HEPATITIS A, FIEBRE TIFOIDEA Y BRUCELOSIS EN PEDIATRIA

Eduardo F. Gutarra GalvánMedico Pediatra

Hepatitis A (HAV)

Hepatitis B (HBV)

Hepatitis C (HCV)

Hepatitis D (HDV)

Hepatitis E (HEV)

Nucleic Acid RNA DNA RNA RNA RNA

Antígens (Ag) HAV AgHBsAg, HBcAg, HBeAg

HCV Ag HDV Ag HEV Ag

Antibodies IgM anti-HAVIgG anti-HAV

Aanti-HBsAgAnti-HBcAgAnti-HBeAg

Anti-HCVIgM anti-HDVIgG anti-HDV

Anti-HEV

Mode of Transmission Fecal-oral Percutaneous,

sexual, verticalPercutáneous, sexual ?, perinatal ?

Perc., sexual Fecal-oral

Risk of Chronicity No yes yes yes No

Vaccine available yes yes No No No IncubationPeriod (days) 15-60 30-160 15-180 21-160 15-60

HEPATITIS A

• Virus RNA sin cápside, icosaedrico de 27 nm de una simple cadena, Familia picornaviridae, genero hepadnavirus.

• 4 genotipos humanos: I, II,III y VII• Es estable a bajas temperaturas y pH bajo, se

inactiva con altas temperaturas, formalina y cloro.

Epidemiologia:• En EEUU declino posterior a la vacunación

desde 1996, 2003 la incidencia fue de 2,6/100000

• El HAV se disemina vía fecal oral. • La diseminación generalmente toma lugar

antes que el caso índice sea reconocido.• Brotes en escuelas, restaurantes o

comunidades se deben al agua o comida contaminada.

Patogénesis:• El grado de injuria durante la infección aguda

depende de la respuesta inmune del huésped.• Proceso difásico: – 1ª fase: No citopático, la replicación viral ocurre

dentro del citoplasma del hepatocito. – 2ª Fase: Citopático, infiltración de la zona portal,

necrosis y erosión del plano limitante. El daño hepatocelular depende de la respuesta inmune.

Clínica:• Periodo de incubación: 15 a 50 días• El RNA del virus puede ser detectado al menos

una semana antes de la evidencia bioquímica e histológica de Hepatitis y al menos 33

• En niños la infección por hepatitis A es típicamente aguda. – Fase prodrómica: Fiebre, malestar general,

anorexia, vómitos, nauseas, dolor abdominal y diarrea. TGO y TGP elevadas.

– Fase ictérica ocurre 01 semana después de establecerse los síntomas además de coluria y leve hepatomegalia.

• El HAV es responsable de 60% de falla hepática aguda en niños de Latinoamérica (zona endémica) y menos del 1% en EEUU.

Acute liver failure in children: the first 348 patients in the pediatric acute liver failure study group., Squires RH y cols, J Pediatr. 2006 May;148(5):652-658

Hepatitis A as an etiologic agent of acute liver failure in Latin America., Ciocca M y cols, Pediatr Infect Dis J. 2007 Aug;26(8):711-5Prognostic factors in paediatric acute liver failure., Ciocca M y cols, Arch Dis Child. 2008 Jan;93(1):48-51. Epub 2007 Sep 14.

• Manifestaciones extra hepáticas mas comunes incluyen rash evanescente (11%) y artralgias (14%). Menos comunes son: Vasculitis artritis, neuritis óptica, mielitis transversa, encefalitis y supresión de la medula ósea.

• La hepatitis A raramente es recurrente. Puede ser el gatillo de hepatitis autoinmune en niños predispuestos genéticamente.

DIAGNOSTICO:• El gold standard para la detección de

enfermedad aguda es la IgM AntiHAV

TRATAMIENTO:• Medidas generales: Medidas de soporte, alimentación

no hay dieta especial.• Pacientes raramente requieren hospitalización excepto

quienes desarrollan falla hepática fulminante. Criterios del Grupo de Estudio de Falla Hepática Aguda Pediátrica:– Ausencia de enfermedad hepática crónica previa– Evidencia de injuria hepática– TP > 15 y/o INR > 1,5 con encefalopatía– TP > 20 y/o INR > 2,0 con o sin encefalopatía

Se deben cumplir todos los criterios dentro de las 8 semanas de establecida la enfermedad, y la coagulopatia no debe de responder a terapia con vitamina K.Estos pacientes requieren una terapia de soporte agresiva, y ser referidos a un centro capaz de realizar transplante hepático.

• Retorno a la escuela o guardería:• El niño no debe de retornar a la escuela o guardería hasta una semana después de

establecida la ictericia.

PREVENCION Y PROFILAXIS:• Medidas generales:

– Mejorar la condiciones sanitarias: lavado de manos, consumir alimentos bien preparados y agua clorada.

• Vacunación:– En niños mayores de un año, entre los 12 a 23 meses– El argumento para promover la vacunación es la observación que la

enfermedad es mas severa cuando se adquiere en edades mayores. – El humano es el único reservorio conocido de HAV por lo tanto la

inmunización podría erradicar la infección.• VACUNAS INACTIVADA:

– HAVRIX (Smith Kline Beechman), fue la primer vacuna licenciada en USA.

– Inmunogenecidad:• La tasa de seroconversión es casi 100% (Definido como

una concentración de Anticuerpo > 20 mUI/mL medido por ELISA)• La seropositividad es del 73% después de 2 semanas

de la vacunación, 100% a la 5ª semana, 100% a la semana 24.• La duración de la protección estimada es de 20 a 30

años• Efectos adversos: Fiebre, reacciones locales en la zona

de inyección, rash y cefalea. Serios efectos adversos: Sd Guillain Barre, Biqca hepática elevada y PTI, han sido reportado, pero su relación con la vacuna no es clara.

– Esquema: 12 meses hasta los 18 años, una dosis (0,5 mL,25 U) inicial y otra de refuerzo en 6 a 18 meses después de la primera. Para adultos > 19 años, una dosis de 1,0 ml – 50U y otra de refuerzo después de 6 a 18 meses.

• Profilaxis postexposicion: – El riesgo de infección por HAV y la severidad de la infección

varia en diferentes escenarios:• La tasa de ataque en familiares cercanos, sin profilaxis,

es del 15 a 30% con mayor incidencia en aquellos que tiene contacto con niños infectados.• La tasa de ataque en manipuladores de alimentos es

generalmente baja.• Las personas mayores y con hepatopatía crónica son

mas probables de desarrollar enfermedad severa.– Indicaciones:

• Personas expuestas a HVA que no han recibido previamente la vacuna para HVA, deben recibir IG (0,02mL/kg) o vacuna para HVA, para persona saludables entre 12 meses a 40 años la vacuna para HAV es preferida.

• Para niños menores de 12 meses, inmunocomprometidos, personas con enf. hepática previa o en quienes este contraindicada se recomienda la IG.

FIEBRE TIFOIDEA• Salmonella, bacilo gram negativo que causa un

espectro de síndromes clínicos: Gastroenteritis, fiebre entérica, bacteremias, infecciones endovasculares e infecciones locales como osteomielitis o abscesos.

• La fiebre tifoidea es una enfermedad febril sistémica que es comúnmente causada por Salmonella typhi

• Menos frecuentemente por S. paratyphi A, S. paratyphi B (S. schottmuelleri), S. paratyphi C (Salmonella hirschfeldii)

Epidemiologia:• Es más común en niños y adultos jóvenes• Es más prevalente en áreas pobres con poco

acceso a servicios sanitarios.• Latinoamérica tiene incidencia media 10 a

100/100000 por año.• Único reservorio de Salmonella typhi es el ser

humano.

• Portador crónico: – Se define por la excreción del microorganismo en

heces u orina mas de 12 meses después de la infección aguda.

– La probabilidad de portador crónico después de un infección aguda es de 1 a 6%.

– Ocurre mas frecuentemente en mujeres y en pacientes con colelitiasis u otras anomalías del tracto biliar.

– Portador crónico en orina esta casi siempre asociado con defectos en el tracto urinario: Urolitiasis o infección concurrente con Schistosoma.

– Los portadores crónicos representan un riesgo de infección a otras personas, particularmente en lugares donde se prepara comida.

Patogénesis:• La Salmonella sobrevive al acido gástrico

accede al intestino delgado donde penetra su epitelio ingresa al tejido linfoide y se disemina por vía linfática o hematógena.

• Dosis infecciosa:– A mayor dosis, mayor tasa de ataque y periodo de

incubación mas corto. – La ingestión de 1000 S. typhi desarrolla

enfermedad en 10 a 20% de individuos saludables.

Clínica:• Periodo de incubación: 5 a 21 días• Presentación clásica:– Primera semana: se establece la fiebre,

escalofríos, se puede observar bradicardia relativa o disociación pulso temperatura.

– Segunda semana: Dolor abdominal y roséola tífica (tronco y abdomen)

– Tercera semana: Hepatoesplenomegalia, enterorragia y perforación por hiperplasia linfoide ileocecal con peritonitis y shock séptico.

– Manifestaciones gastrointestinales:• Reportes en la era preantibiotica sugieren que

la constipación ocurre mas frecuente que la diarrea.• Sin embargo la diarrea puede ser más común

en niños.• La perforación intestinal ocurre generalmente

mas en adultos que en niños.– Manifestaciones neurológicas:• Cefalea es reportado en 44 a 94%, otras

manifestaciones neurológicas son transtornos del sueño, psicosis aguda, mielitis y rigidez.

– Efecto de la terapia antimicrobiana:• En la era preantibiotica: tasa de mortalidad ≥ 15% , los sobrevivientes

experimentan una prolongada enfermedad de semanas, tasa de recaida 10%, 4% son portadores crónicos.

• En la era postantibiotica: tasa de mortalidad menos de 1%.

Laboratorio:• Anemia con leucopenia o leucocitosis, leucopenia con

desviación izquierda es típicamente observada en adultos mientras que leucocitosis es mas común en niños.

• Alteración en los tests de función hepática (hepatitis tífica) son frecuentemente observados, con valores de TGP mas bajos que en hepatitis viral (pico de TGP en 396 vs 3234).

Diagnostico: • Cultivo:– Hemocultivo es positivo en 40 a 80% de pacientes– También se puede hacer cultivo en heces, orina,

de las lesiones en piel o contenido duodenal.– Mielocultivo puede ser positivo hasta en 50%

después de 5 días de tto ATB.

• La reacción de Widal test (AGLUTINACIONES):– Basado en el principio de aglutinación antígeno-

anticuerpo, fue desarrollada por Georges Fernand Isadore Widal, prestigioso médico francés, en Junio de 1896, para el diagnóstico serológico de la fiebre tifoidea.

• El antígeno somático O, nombrado así del alemán ohne hauch, que significa sin movimiento, está conformado por una cadena repetida de polisacáridos.

• Los anticuerpos contra el antígeno O aparecen luego de 6 a 8 días de iniciada la enfermedad y desaparecen posteriormente entre 3 y 6 meses.

• Los anticuerpos contra el antígeno H (Flagelar) aparecen a los 8 a 12 días, alcanzando títulos más elevados con respecto a los anti-O y pueden persistir por más de 1 año.

• Las “tasas” de prevalencia de serología positiva para el antígeno O y H son similares que las reportadas por otros autores; así para el antígeno O para títulos > 1:20 y >1:40 son alrededor de 46.3% y 2.6% respectivamente; y para el antígeno H, para títulos > 1:40 y > 1:80 son del orden de 28.5% y 10.6% respectivamente. Títulos de serología positiva > 1:160 sugieren fiebre tifoidea activa en una área endémica

Estudio seroepidemiológico de fiebre tifoidea en población escolar en el área norte de Lima Metropolitana; CLENDENES Martin, CARRILLO Carlos, GOTUZZO Eduardo y BENAVENTE Luis, Instituto de Medicina Tropical”Alexander von Humboldt”. Universidad Peruana Cayetano Heredia. Centro de Investigación “Dr. H. Lumbreras Cruz”

Tratamiento:• Prevención: Vacuna de tifoidea 2 tipos:–Vacuna oral: (Vivotif Berna), S. typhi Ty21a

atenuada–Vacuna parenteral: (Typhim Vi, Aventis

Pasteur) Polisacárido capsular, 0,5 ml IM, protección 50 a 80%, uso en mayores de 2 años, segura en inmunocomprometidos, dosis de refuerzo cada 2 años.

Ninguna vacuna protege para S. paratyphi, solo para S. typhi.

• Antibiótico:• En países endémicos se recomienda: Si la cepa es sensible a

ac. nalidixico: – Ciprofloxacino 15 mg/kg/dia, máx.. dosis EV 800 mg y

1000 mg VO, por 10 a 14 días.– Cefixima 20 mg/kg/dia por 7 dias– Ofloxacino 15 mg/kg/día máx.. 800 mg, por 10 a 14 días.– CAF 100 mg/kg/día qid, máx. 3 g/dia por 14 a 21 días.– Ampicilina 100 mg/kg/dia tid, max 4g/dia por 10 a 14dias.– CMX. TMP 8 mg/kg/dia por 10 a 14 dias.

Si la cepa es resistencia al ac. Nalidixico:– Ceftriaxona 60 mg/kg/dia qd, max 2 g/dia por 14 dias– Cefotaxima 80 mg/kg/dia max 12g/dia 14 dias– Fluoroquinolona altas dosis: Ciprofloxacino 20 mg/kg/dia– Azitromicina 10 mg/kg/dia por 7 día

• Recaídas: 2 a 3 ss después de la cura clínica. CAF bacteriostatico tasa de recaida 10 a 25%.

• Portador crónico:• Las flouroquinolonas parecen ser mas efectivas para

erradicar el estado de portador crónico. Tto con ciprofloxacino por 14 a 28 días elimino en 90 a 93% de casos.

BRUCELOSIS• Infección zoonotica con variadas manifestaciones

clinicas.• B. melitensis, B. abortus, B. suis, B. canis• Cocobacilo intracelular facultativo gramanegativo• El Dr. bruce (microbiólogo) aisló por 1ra vez B.

melitensis en 1887, de los soldados británicos que murieron de fiebre de Malta durante la guerra de Crimea en Malta

• Transmisión:– Consumo de leche de animales infectados.– No pasteurizados.– Contacto directo con partes de animales

infectados.– Inhalación de partículas aerosolizadas infectadas.– Periodo de incubación 2- 4 semanas.

CLASIFICACION

LISAS RUGOSAS

• B. Abortus• B. Melitensis• B.suis • B. neotomae

• B. ovis• B. canis

El aspecto que adquieren las colonias se debe a la expresión del lipopolisacárido LPS en la superficie bacteriana:LPS-S en las lisas y LPS-R en las rugosas.La presencia de lipopolisacáridos rugosos o lisos se correlaciona con la virulencia de la enfermedad en los seres humanos.

VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE BRUCELOSIS • BRUCELOSIS Los casos notificados de brucelosis desde el año 2006 al 2010 hasta la

SE 6 muestra la tendencia de casos que se encuentra en mayor porcentaje en la Provincia del Callao

• Clínica:– Fiebre, diaforesis, malestar general, anorexia, fatiga,

perdida de peso, anorexia, fatiga y depresión. Establecimiento de síntomas en días a semanas.

– Hallazgos al examen clínico: Linfadenopatia y hepatoesplenomegalia.Puede focalizarse: Osteoarticular, sacroileitis (20 a 30%), GU, epididimorquitis (2 a 40%), Neurobrucelosis, meningitis (1 a 2%), otras papiledema, neuropatía optica, radiculopatia, DCV y hemorragia intracerebral.Endocarditis, 1%; Abceso hepatico 1%

• Diagnostico:– Explorar exposición a tejidos animales o leche o

queso no pasteurizado.– Además transmisor madre hijo por lecha materna

es posible sobretodo en areas endémicas.– Hemograma: normal, a veces pancitopenia.– TGO, TGP levemente elevados –Cultivos: Hemocultivo, Mielocultivo• Usualmente no son positivos.• La brucella es de lento crecimiento, usualmente se

utiliza el medio bifásico de Ruiz Castañeda , donde puede ser positivo a los 7 a 21 días, • Si los cultivos se toman en BACTEC que se leen en 5 a 7

días casi todos serán negativos.

• Pruebas serológicas:– Pruebas de tamiz: Son pruebas cualitativas,

detectan de forma rapida y simultanea las diferentes clases de Ig• Aglutinación en placa• Prueba de Rosa de Bengala: Utiliza como antígeno en

un suspensión bacteriana a la que se añadido colorante rosa de bengala enfrentándola al suero sin diluir del pacienteReacción positivo: grumos grandes o pequeñosSensibilidad 94% y Especificad 100%

– Pruebas complementarias:• Prueba de Aglutinación en Tubo: Corroboran la

prueba tamiz Demuestra anticuerpos anti Brucella por aglutinación utilizando bacterias inactivadas que permiten identificar inmunoglobulinas específicas de las clases IgM ,IgG e IgA .Es útil en casos agudos, tiene baja especificidad y no es recomendable en caso crónicos.El informe corresponde al título obtenido y este es considerado positivo con dilución igual o mayor a 1:160, Puede ser negativo en casos de infx por B. canis.

– Prueba del 2 mercaptoetanol:• 2 mercaptoetanol es un agente reductor para disociar

la macroglobulina IgM(PENTAMERO) con lo que inactiva su actividad de anticuerpo.• Al inactivar el anticuerpo IgM, la IgM puede persistir

por meses a años después de la infección por brucella, en cambio la IgG cae en el transcurso de una buena evolución con ATBs durante un año. Por la tanto la evidencia de persistencia de IgG ya sea con 2 mercaptoetanol o ELISA reflejan un inadecuado tto.• El informe corresponde al título obtenido y este es

considerado positivo con dilución igual o mayor a 1:20

Tratamiento:– Ningún esquema es 100% efectivo que evite recaídas. Las

recaídas ocurren dentro después de 3 meses de parar el tto y casi todos después de 6 meses.

– TMP-SMX (10 a 12 mg/kg/dia de TMP bid) + Rifampicina (15 a 20 mg/kg/dia bid max 600 mg) por seis semanas, con tasa de recaida de 3,5%.

Treatment of childhood brucellosis: results of a prospective trial on 113 children.,Khuri-Bulos NA;Daoud AH; Azab SM, Pediatr , Infect Dis J 1993 May;12(5):377-81

– TMP-SMX + RFP + GTM (por 14 días) en casos de brucela complicada (meningitis o endocarditis)

– Doxiciclina en mayores de 8 años