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Rev. sci. tech. Off. int. Epiz., 1991, 10 (2), 297-310 Hepatitis de origen viral de los Lepóridos: introducción e hipótesis etiológicas J.-P. MORISSE, G. LE GALL y E. BOILLETOT * Resumen: En menos de diez años, dos enfermedades hepáticas virales de gran gravedad han atacado los Lepóridos (conejos y liebres) en numerosos países. La enfermedad de los conejos, fue inicialmente inscrita en mayo de 1989 en la Lista B del Código Zoosanitario Internacional de la Oficina Internacional de Epizootias, bajo la denominación de «enfermedad hemorrágica viral del conejo» (en inglés, viral haemorrhagic disease = VHD). Esta nueva enfermedad se parece, del punto de vista clínico, al síndrome de la liebre parda europea; sin embargo, subsisten varias incógnitas en lo que se refiere a la naturaleza exacta de los virus del conejo y de la liebre: en efecto, a pesar de ser aparentados, estos virus presentan ciertas diferencias, y las tentativas de transmisión cruzada dan, hasta hoy en día, resultados contradictorios. Si bien la demostración de su etiología viral es un hecho reciente, las hepatitis de los Lepóridos existen en Europa probablemente desde hace varios años: de manera clínica en la liebre, en Europa del norte desde 1980 aproximadamente, y de manera inaparente o ignorada en el conejo, en Checoslovaquia desde 1975 aproximadamente. Estas enfermedades de los Lepóridos son verdaderas hepatitis virales que presentan con algunas hepatitis virales humanas de tipo fulminante (By no-A no-B), un parentezco sorprendente a nivel clínico, anatomopatológico y a nivel de su modo de transmisión. El predominio de la contaminación por vía fecal-oral en las hepatitis A y E puede incluso explicar la vulnerabilidad propia a los animales criados en granjas familiares, ya que éstas utilizan, para la alimentación de los animales, forrajes potencialmente contaminados. La diversidad de los virus (ARN y ADN) responsables de hepatitis graves en el hombre, sugiere la posibilidad de una etiología igualmente múltiple en el caso de los Lepóridos. A pesar de no haberse observado ninguna transmisión al hombre (aún en las personas expuestas al virus animal), las numerosas similitudes entre las hepatitis de los Lepóridos y las hepatitis virales humanas justifican que se instaure una amplia concertación con los ámbitos médicos especializados. PALABRAS CLAVE: Enfermedad hemorrágica viral del conejo - Epidemiología - Hepatitis E - Hepatitis fulminantes - Hepatitis virales no-A no-B - Patogenia - Síndrome de la liebre parda europea. * Centre National des Etudes Vétérinaires et Alimentaires, B.P. 53, 22440 Ploufragan, Francia.

Hepatitis de origen viral de los Lepóridos: introducción e ... · hepatitis de los Lepóridos y las hepatitis virales humanas justifican que se instaure una amplia concertación

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Rev. sci. tech. Off. int. Epiz., 1991, 10 (2), 297-310

Hepatitis de origen viral de los Lepóridos: introducción e hipótesis etiológicas

J. -P. MORISSE, G. LE GALL y E. BOILLETOT *

Resumen: En menos de diez años, dos enfermedades hepáticas virales de gran gravedad han atacado los Lepóridos (conejos y liebres) en numerosos países. La enfermedad de los conejos, fue inicialmente inscrita en mayo de 1989 en la Lista B del Código Zoosanitario Internacional de la Oficina Internacional de Epizootias, bajo la denominación de «enfermedad hemorrágica viral del conejo» (en inglés, viral haemorrhagic disease = VHD).

Esta nueva enfermedad se parece, del punto de vista clínico, al síndrome de la liebre parda europea; sin embargo, subsisten varias incógnitas en lo que se refiere a la naturaleza exacta de los virus del conejo y de la liebre: en efecto, a pesar de ser aparentados, estos virus presentan ciertas diferencias, y las tentativas de transmisión cruzada dan, hasta hoy en día, resultados contradictorios.

Si bien la demostración de su etiología viral es un hecho reciente, las hepatitis de los Lepóridos existen en Europa probablemente desde hace varios años: de manera clínica en la liebre, en Europa del norte desde 1980 aproximadamente, y de manera inaparente o ignorada en el conejo, en Checoslovaquia desde 1975 aproximadamente. Estas enfermedades de los Lepóridos son verdaderas hepatitis virales que presentan con algunas hepatitis virales humanas de tipo fulminante (By no-A no-B), un parentezco sorprendente a nivel clínico, anatomopatológico y a nivel de su modo de transmisión.

El predominio de la contaminación por vía fecal-oral en las hepatitis A y E puede incluso explicar la vulnerabilidad propia a los animales criados en granjas familiares, ya que éstas utilizan, para la alimentación de los animales, forrajes potencialmente contaminados.

La diversidad de los virus (ARN y ADN) responsables de hepatitis graves en el hombre, sugiere la posibilidad de una etiología igualmente múltiple en el caso de los Lepóridos.

A pesar de no haberse observado ninguna transmisión al hombre (aún en las personas expuestas al virus animal), las numerosas similitudes entre las hepatitis de los Lepóridos y las hepatitis virales humanas justifican que se instaure una amplia concertación con los ámbitos médicos especializados.

PALABRAS CLAVE: Enfermedad hemorrágica viral del conejo -Epidemiología - Hepatitis E - Hepatitis fulminantes - Hepatitis virales no-A no-B - Patogenia - Síndrome de la liebre parda europea.

* Centre National des Etudes Vétérinaires et Alimentaires, B.P. 53, 22440 Ploufragan, Francia.

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G E N E R A L I D A D E S

El desarrollo de la cunicultura durante los últimos veinte años ha generado un incremento de la frecuencia y de la gravedad de las afecciones respiratorias y digestivas, debido a la intensificación de las técnicas de cría.

La etiología de estos dos síndromes ha sido el objeto de investigaciones bacteriológicas, tanto más numerosas que el rol exacto desempeñado por las bacterias puestas en evidencia (pasteurellae, colibacillos, clostridios), no se puede disociar de las condiciones del medio ambiente propias a los animales (claustración, hiperproductividad, alimentación).

A pesar de haberse aislado numerosos virus del conejo, sobre todo durante controles efectuados con animales de laboratorio, la virología se centró durante mucho tiempo en el estudio de la única enfermedad económicamente importante y cuya etiología viral es indiscutible: la mixomatosis.

La puesta en evidencia, en la República Popular de China, en el año 1984, de una enfermedad hemorrágica viral (o neumonía hemorrágica viral) de evolución fulminante (16, 27, 34), marcó un viraje en el estudio de la patología del conejo (Oryctolagus cuniculus).

Fue solo en el año 1988 que se estableció un paralelo entre esta enfermedad y una afección de idénticas características clínicas, que había aparecido en el continente europeo: primero en el sur de Italia en 1986, luego sucesivamente en otros países europeos, así como en Africa (Egipto, Túnez) e incluso América (México).

La naturaleza hemorrágica de las lesiones, su alcance hepático masivo, el origen aparentemente alimentario de los trastornos, fueron interpretados de entrada como elementos que permitían orientarse hacia una etiología tóxica. Esta hipótesis, retomada e incrementada por los mass-media, presentó la enfermedad como el resultado de una polución del medio ambiente, lo que no dejaba de ser ilógico, puesto que sólo los conejos resultaban sensibles al o a los tóxicos (3, 5, 21). En ciertos países como Italia, una campaña de prensa que atribuía el origen del problema a las recaídas radioactivas de Chernobil, generó un auténtico desastre económico para los criadores.

Enfin, observaciones epidemiológicas y virológicas, sumadas a estudios ana tomopato lógicos , demost ra ron claramente el origen infeccioso y más particularmente viral de esta hepatitis necròtica primaria, secundariamente responsable de trastornos de la coagulación (14, 15, 19, 21 , 23, 33).

En mayo del año 1989, la Oficina Internacional de Epizootias dio a esta afección la denominación de «enfermedad hemorrágica viral del conejo» (en inglés, viral haemorrhagic disease = VHD), inscribiéndola en la Lista B del Código Zoosanitario Internacional.

Si se puede poner fuertemente en evidencia las partículas virales a nivel de los hepatocitos, su adaptación en medio celular fue durante mucho t iempo un fracaso, tanto que el cultivo logrado por investigadores chinos (C.-Y. Ji en particular), y relatado en el presente volumen por W.-Y. Xu y H. -B. Huang , cabe ser considerado como gran primera mundial. Anteriormente, al no poder obtener este virus por cultivo, se había estudiado sus características a partir de trituraciones de hígado, lo que daba resultados a menudo discordantes según los autores: para algunos, se t ra taba de un

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virus A D N de tipo parvovirus (6, 10, 34), y para otros, de un virus A R N de tipo calicivirus (13, 23, 24).

Esta ambigüedad se mantiene, a menos de que estemos en presencia de dos virus distintos, con expresión clínica poco o no diferenciada, hipótesis desarrollada ulteriormente.

A partir de 1985, (fecha de la comprobación del fenómeno, el cual seguramente es más antiguo), otra especie animal, que pertenece al mismo orden de los Lepóridos, a saber la liebre (Lepus europaeus y Lepus timidus), sufre igualmente pérdidas importantes en varios países de Europa del norte y del oeste (8, 11, 17, 18).

Esta afección, denominada «síndrome de la liebre parda europea» (en inglés, European brown hare syndrome = EBHS), presenta las mismas características lesionales que la VHD; al igual que para el conejo, se examinó en primer lugar distintas etiologías tóxicas: intoxicación por ingestión de mercaptodimethur (tratamiento contra babosas ampliamente utilizado en los cultivos de remolachas), o por consumo excesivo de colza (variedad O.O).

Se sospechó también un origen bacteriológico, consecuentemente al aislamiento bastante frecuente de Clostridium sordellii en los cadáveres (17).

A partir de 1988, la puesta en evidencia relativamente fácil a nivel hepático, de partículas virales idénticas en términos morfológicos a las de la V H D del conejo, así como la similitud de las lesiones anatomopatológicas, incitaron algunos investigadores a proponer , para ambos síndromes, la denominación común de «hepatitis necròtica infecciosa de los Lepóridos» (19).

A continuación del presente informe, y teniendo en cuenta las pendientes investigaciones, utilizaremos las denominaciones V H D y EBHS, respectivamente para el conejo y la liebre.

E X T E N S I Ó N G E O G R Á F I C A

Señalada por primera vez en el año 1984 en la República Popular de China y en la República de Corea, la V H D del conejo se observa en el continente europeo y en otras regiones del mundo (Cuadro I).

En el caso particular de Francia, los primeros casos de EBHS fueron detectados en 1985 (17, 18), y los primeros casos de V H D en julio del año 1988 (21). A partir de esa fecha, la difusión de ambas enfermedades fue sometida a vigilancia gracias a una red de vigilancia epidemiológica que utilizó las informaciones dadas por los laboratorios departamentales de diagnósticos repartidos en todo el territorio francés. Los diagnósticos, en su mayoría de índole necroscópica, son sometidos parcialmente a un c o n t r o l v i ro lóg ico (p ruebas de h e m o a g l u t i n a c i ó n H A ; i n m u n o -electromicroscopia; inmunofluorescencia), realizado por el Centro Nacional de Estudios Veterinarios y Alimentarios de Ploufragan, Francia (15).

Estas informaciones permiten conocer la extensión de la V H D , pero sigue siendo imposible la evaluación del predominio de infecciones, debido al porcentaje limitado de casos para los cuales se pide efectivamente un diagnóstico. La Figura 1 muestra

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CUADRO I

Lista de los países que han señalado la presencia de hepatitis de origen viral de los Lepóridos

la superposición, en los mismos sectores geográficos, de la VHD del conejo doméstico y salvaje, y del EBHS de la liebre.

O R I G E N Y M O D O D E T R A N S M I S I Ó N D E L A V H D Y D E L E B H S

Origen

A pesar de haber sido observada por primera vez en la República Popular de China y en la República de Corea en el año 1984, no es evidente que el virus de esta enfermedad sea de origen asiático.

En efecto, controles realizados en Checoslovaquia, sobre sueros conservados desde 1975, muestran la presencia de anticuerpos anti VHDV en un porcentaje elevado de

Países VHD EBHS

Asia República Popular de China 1984 República de Corea 1984

Europa Alemania 1989 1987 Austria 1989 1986 Bélgica 1989 1985? Checoslovaquia 1987 Dinamarca 1990 1982-1983 España 1988 Francia 1988 1985-1986 Gran Bretaña 1991 Grecia 1990 1988 Hungría 1987 Italia 1986 1985-1986 Malta 1990 1989 Polonia 1989 Portugal 1988 Rumania 1989 Suecia 1980-1984 Suiza 1988 Unión Soviética 1986-1987? Yugoslavia 1989

Africa y Océano Indio Egipto 1988 Isla de la Reunión 1989 Líbano 1989 Túnez 1989

América México 1988

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FIG. 1

Repartición de la VHD y del EBHS en el territorio francés en 1990

Número de focos repertoriados en 1990:

A conejos domésticos 570 VHD A conejos silvestres 216 VHD O liebres 406 EBHS

Fuente: Red de Vigilancia V H D - E B H S , C N E V A , Ploufragan, Francia.

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animales (véase el artículo de Rodák, en el presente volumen), lo que revela la necesaria existencia de la infección por lo menos a partir de esa misma época, o bien de manera inaparente, o bien de manera subaguda que pudo no ser percibida anteriormente. Cabe relacionar la presencia muy precoz del virus en el continente europeo, con un hecho señalado por ciertos autores chinos, a saber que la V H D apareció en su país poco después de la introducción en la República Popular de China, de conejos reproductores Angora provenientes de Alemania (34).

Por otra parte , se considera más que probable la presencia a partir de 1988, en el norte de Europa , de un virus hepatotrópico muy patógeno para la población de liebres (L. europaeus y L. timidus) (8, 11).

Hipótesis de una transmisión interespecies

La similitud de las lesiones macroscópicas y microscópicas, así como de numerosas características comunes: morfología del virus, resistencia de los animales jóvenes, transmisión por vía oral, etc., justifican la hipótesis de una transmisión de una especie a otra .

Distintos autores en la República Popular de China (16), Francia (22), e Italia (5), informan haber logrado pruebas de transmisión de la liebre al conejo e incluso del conejo a la liebre.

Pero más numerosos son los autores que insisten en el fracaso rotundo y constante de tales pruebas de transmisión cruzada, así como en las diferencias que existen entre los dos calicivirus, a pesar de su indudable parentezco (13).

Nuestros conocimientos de las características de los distintos brotes virales son todavía demasiado fragmentarios para poder explicar esta paradoja .

Si bien algunos epidemiologistas subrayan el hecho que, en ciertos países, una sola de las dos especies animales coexistentes padece de la enfermedad, no es éste el caso más frecuente, pues son muchos los territorios en los que ambas especies sufren simultáneamente pérdidas importantes (Italia, Francia, Alemania, etc.). Enfin, cabe señalar la puesta en evidencia, a través de la técnica ELISA, de anticuerpos anti VHDV en liebres clínicamente sanas de Checoslovaquia (L. Valícek, comunicación personal).

Transmisión directa dentro de una misma especie

A pesar de ser pocos los estudios realizados sobre los animales silvestres, parece que las modalidades de circulación del virus en las poblaciones son idénticas para los conejos domésticos y silvestres, así como en la liebre. En ambos casos, el desarrollo del virus en los hepatocitos y su transferencia a través de la bilis hasta el nivel del intestino, explican el predominio de la transmisión por vía fecal-oral.

En ambos casos también, los animales jóvenes son insensibles al virus. Una experimentación reciente, realizada en Francia con grupos de 10 gazapos de 4 a 10 semanas, y que provenían de reproductores libres de anticuerpos, muestra que la sensibilidad de estos animales es nula a las 4 semanas de edad, y que va aumentando luego rápidamente en función de la edad (resultados personales no publicados) (Fig. 2).

Paralelamente a esto, unos dosajes plasmáticos, realizados a partir de gazapos de prueba, revelaron un aumento considerable de la tasa de las transaminasas hepáticas después del destete (5 a semana). La tasa de las ASAT (Aspartate Amino Transferase)

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y de las A L A T (Alanine Amino Transferase) se multiplica por tres a las 6 semanas, lo que demuestra una actividad hepática altamente modificada. Cabe preguntarse si este fenómeno es el signo de una hipersensibilidad de los hepatocitos propia a esa edad, o si demuestra la adquisición de una función hepática susceptible de revelar el poder patógeno del virus.

En ambos casos: V H D y EBHS, la enfermedad presenta una evolución idéntica en las poblaciones silvestres: después de un episodio clínico que se manifiesta con la aparición de numerosos focos en una zona determinada, se produce una reconstitución de las poblaciones a partir de los sobrevivientes adultos y sobre todo de los sujetos jóvenes, que son por naturaleza resistentes a la enfermedad. Esta población inmunizada, crece rápidamente; al cabo de 15 o 18 meses, se produce frecuentemente una nueva ola de mortal idad que resulta del decaimiento de la inmunidad, agravada por la misma expansión demográfica.

Por lo t an to , se puede suponer la existencia de una yuxtaposición de poblaciones que presentan un estado de inmunidad muy variado, tanto a nivel de las poblaciones de conejos silvestres como entre las liebres en libertad; estas fluctuaciones del nivel inmunitario pueden explicar la aparición cíclica del EBHS de la liebre así como la persistencia de la infección en las poblaciones, tal como lo deja suponer la antigüedad de la enfermedad en ciertos países de Europa del norte (8, 11).

Transmisión indirecta y posibilidad de una contaminación a través de las carnes congeladas

La gran facilidad de la transmisión de la enfermedad por todas las vías utilizadas experimentalmente explica la rapidez y la frecuencia de las contaminaciones naturales a las cuales están expuestos los Lepóridos domésticos y silvestres. En efecto, todo objeto o alimento contaminado por las secreciones y las deyecciones de un sujeto enfermo, así como cualquier contacto con un cadáver, son potencialmente contaminadores. Esto explica que sean las granjas familiares las que sufren mayores pérdidas, pues este tipo de explotación utiliza como base de la alimentación, hortalizas y forrajes.

No se excluye tampoco la posibilidad de que ciertos insectos sean vectores activos o pasivos en la transmisión de estas enfermedades, aunque no se disponga de ninguna información al respecto.

En lo que se refiere al rol eventual de las carnes de conejo congeladas, cabe recordar la gran resistencia del virus al medio exterior. El virus conserva su poder infectante en cadáveres más o menos putrefactos, y se observa su destacable estabilidad durante los ciclos de congelación y descongelación. A pesar de no haberse detectado el virus hasta el día de hoy en carnes congeladas (o por lo menos no se dispone de ninguna información al respecto), parece legítimo considerar la posibilidad de esta vía de contaminación. De este punto de vista, cabe referirse a dos casos, particularmente sospechosos:

- En México, la aparición de la V H D en diciembre del año 1988 presenta una sorprendente relación cronológica y topológica con un almacenamiento de carnes congeladas importadas de la República Popular de China (9, 33). Sin embargo, los epidemiologistas de la Dirección General de Salud Animal de México se ven limitados a formular meras hipótesis (agua de lavado, roedores) sobre las posibilidades de contactos entre las carnes congeladas, correctamente almacenadas, y los primeros criaderos afectados, situados a menos de 200 metros del lugar de almacenamiento (9).

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- En la Isla de la Reunión, se importa cada año 380 a 400 toneladas de carne congelada en proveniencia de la República Popular de China. En 1989 se declaran los primeros casos de V H D , en circunstancias muy particulares relatadas por los responsables de la Cooperativa de Productores de Conejos (V. Demergers, comunicación personal). Estos últimos estimaron que los focos aparecieron después del abandono a campo abierto, de un lote previamente almacenado de carnes congeladas, abandono debido a la deterioración de las cámaras de congelación después del ciclona particularmente violento de enero de 1989, y a la ausencia de un servicio adecuado de depósito de basuras en la isla. Se supone que el contacto entre las carnes abandonadas y las numerosas granjas criaderas se realizó a través de los perros, particularmente abundantes en la Isla de la Reunión.

La realidad de la V H D es en ambos casos incontestable. Sin embargo, su origen, a pesar de ser más que probable, no puede ser confirmado formalmente, en la medida que no se investigó directa o indirectamente, ni en México ni en la Reunión, la presencia del virus en las carnes congeladas provenientes de la República Popular de China.

C O M P A R A C I Ó N E N T R E L A E N F E R M E D A D H E M O R R Á G I C A V I R A L D E L O S L E P Ó R I D O S Y

L A S H E P A T I T I S V I R A L E S H U M A N A S

Antes que nada, es preciso recordar que no se señaló ninguna transmisión de la VHD o del EBHS al hombre, aún entre las poblaciones expuestas al virus como pueden serlo los criadores, cazadores, empleados de mataderos o investigadores.

Sin embargo, e independientemente de su etiología viral, la hepatitis necrótica infecciosa de los Lepóridos presenta un cierto parentezco con las hepatitis humanas .

Clasificación de las hepatitis virales humanas

En este terreno de rápida evolución, se ha establecido la clasificación siguiente de las hepatitis virales y de sus agentes etiológicos (7, 12, 25):

- hepatitis A: virus A R N de tipo Picornavirus; - hepatitis B: virus A D N de tipo hépadnavirus; - hepatitis Delta: la partícula delta es un virus defectivo A R N que necesita, para

su reproducción, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) (30).

A parte de estas hepatitis que se conocen relativamente bien, se distingue el conjunto de las hepatitis de grupo no-A no-B (26, 28, 29), y en particular:

- hepatitis C: atribuida a un flavivirus (virus ARN); - hepatitis E: atribuida a un calicivirus (virus ARN).

Ninguno de estos últimos virus ha sido cultivado hasta hoy en día, y sólo la hepatitis B consta de una protección por vacunación (se está investigando actualmente una vacuna contra la hepatitis A) .

Aspectos virológicos

La diversidad de los virus (ARN-ADN) implicados en las hepatitis virales humanas entre las cuales algunas se expresan clínicamente de manera poco diferenciada, no

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deja de evocar la ambigüedad que existe a nivel de la identidad del virus de la V H D de los Lepóridos, a saber, virus A D N de tipo parvovirus, o virus ARN de tipo calicivirus.

Si se considera que investigaciones de idéntico valor han conducido a conclusiones diametralmente opuestas, la hipótesis de que existan no uno, sino dos o más virus, es más que probable, con la característica que estos virus se expresarían clínicamente ocasionando hepatitis necróticas poco o nada diferenciadas.

Virus ADN

A pesar de que las partículas virales puestas en evidencia en la V H D no puedan confundirse con el virus de la hepatitis B (en efecto, el hépadnavirus presenta un polimorfismo característico: pequeñas partículas de 22 nm, grandes partículas de Dane de 42 nm, y filamentos de 100 nm), es de notable interés recordar que, dentro del grupo de los hépadnavirus, figuran ciertos virus que provocan hepatitis, no sólo en el anadino (DHV: Duck Hepatitis Virus), sino también en especies filogenéticamente cercanas a los Lepóridos, por ejemplo la marmota americana (WBV: Wood Chuck Hepadnavirus) y la ardilla (GSHV y TSHV: Ground and Tree Squirrel Hepadnavirus) (1, 4, 20).

En lo que se refiere al hombre , se sabe que muchísimos jóvenes son infectados de manera inaparente por el virus de la hepatitis B, y que, independientemente del riesgo mayor de un cancer primitivo del hígado, la ulterior activación de este virus B por una partícula delta (virus A R N defectivo), puede traducirse por una hepatitis clinica aguda o sobreaguda.

Sin embargo, las primeras búsquedas de anticuerpos anti-B y anti-Delta emprendidas en sueros de conejos convalescientes dieron resultados negativos (M. Menault y J. Pillot, comunicaciones personales).

Virus ARN

Entre los virus A R N responsables de hepatitis en el hombre, el virus de la hepatitis A presenta algunas características comunes con las del agente de la V H D de los Lepóridos:

- familia viral idéntica o aparentada: ciertos autores chinos identifican el VHDV como un Picornavirus (16);

- resistencia excepcional al medio exterior y al calor (30 mn a 60°C ó 10 mn a 80°C). Estas características permiten catalogar el virus de la hepatitis A como uno de los más resistentes (31).

Contrariamente al VHDV, el virus de la hepatitis A provoca una hepatitis relativamente benigna.

Dentro del grupo de los virus A R N responsables de hepatitis graves en el hombre, el virus de la hepatitis E fue identificado recientemente como un calicivirus (como el VHDV y el EBHSV), capaz de causar hepatitis sobreagudas e incluso mortales en sujetos pertenecientes a ciertas categorías de poblaciones a alto riesgo. Sin embargo, y contrariamente al VHDV, la conservación del virus E necesita máximas precauciones ( - 80°C), y su fragilidad en laboratorio plantea un problema a los epidemiologistas, ya que lógicamente, esa misma fragilidad supone la imposibilidad, o por lo menos la dificultad, de la difusión del virus en el medio exterior.

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Aspectos clínicos e histológicos

El síndrome hemorrágico que se observa en los animales, y que traduce un defecto en la síntesis de ciertos factores de coagulación de origen hepático, es característico de ciertas formas de hepatitis humanas denominadas «hepatitis fulminantes» (hepatitis B y E) . Estas hepatitis, en su forma sobreaguda, pueden causar una mortalidad importante en la mujer embarazada de ciertos países del sureste asiático, en particular en el caso de la hepatitis E (12, 25, 26, 28, 29).

Cabe señalar igualmente, en el animal como en el hombre que padecen de hepatitis E, la frecuencia de fenómenos de coagulación intravascular diseminada (CID), que se atribuye a la intervención segundaria de endotoxinas bacterianas después de la penetración viral de los hepatocitos (19, 28).

Varios autores insisten en la similitud que existe entre las lesiones observadas a nivel de los hepatocitos en la V H D de los Lepóridos, y las de las hepatitis no-A no-B en el hombre (19, 28). En ambos casos, se t rata de una necrosis con acumulación de los pigmentos biliares y de la hemosiderina en los hepatocitos y en las células de Kupffer. Se observa una hipertrofia de los hepatocitos, presentando su núcleo finas granulaciones así como una marginalización de la cromatina.

Aspectos epidemiológicos

En las hepatitis virales B, Delta y C, domina la transmisión por vía parenteral, principalmente post-transfusión, mientras que en las hepatitis A y E domina la vía digestiva (7, 12).

En estas dos últimas hepatitis, así como en la V H D y el EBHS, la contaminación se efectúa por ingestión de agua o de alimentos contaminados. El virus se desarrolla a nivel de los hepatocitos, se translada por vía biliar a nivel del intestino, y es excretado en gran cantidad en las heces.

En el caso de las hepatitis virales transmitidas por vía fecal-oral, el nivel de vida y sobre todo de higiene determinan la frecuencia de la infección. En la mayoría de ios países en vía de desarrollo, los sujetos contraen la hepatitis A antes de cumplir los 10 años de edad, mientras que en gran parte del continente europeo, 80 a 90% de la población de 40 a 50 años de edad está inmunizada (32).

Recordemos que en las hepatitis de origen viral de los Lepóridos, por lo menos en el caso de los conejos domésticos, el modo de alimentación desempeña un papel decisivo sobre la frecuencia de las infecciones: las hortalizas y forrajes frescos que se utilizan exclusivamente en las pequeñas granjas de cría constituyen en éstas el principal vehículo de transmisión (21; J . P . Filleul, comunicación personal).

A pesar de ser nuestros conocimientos todavía fragmentarios en lo que se refiere a las hepatitis humanas no-A no-B, la importante duración de la excreción viral, así como la frecuencia de la existencia de portadores asintomáticos, son hechos establecidos, por lo menos en lo que concierne el virus B. El mencionado porte asintomático, muy verosímil en los animales, explicaría la persistencia de la infección en el conejo en ciertos países de Europa central desde 1975 y en la liebre en Suecia desde 1980.

Hasta el día de hoy, el agente de la hepatitis E no ha podido ser cultivado; se obtuvo la multiplicación del virus por inoculación de material virulento a distintas especies de primates (Rhesus o Cynomolgus).

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Muy recientemente, se logró una tentativa de reproducción experimental sobre lechones, con obtención de una hepatitis clínica, aumento de las A L A T y observación de partículas virales en las heces de los sujetos inoculados, lo que plantea el problema eminentemente importante del papel enventual desempeñado por el animal y particularmente por el cerdo en la diseminación del virus (2).

C O N C L U S I O N E S

Las hepatitis de origen viral de los Lepóridos y ciertas hepatitis humanas presentan convergencias indudables en los planos anatomopatológico, clínico y epidemiológico.

Estas similitudes permiten la formulación de un cierto número de hipótesis relativas a las hepatitis de los Lepóridos, hipótesis que plantean en particular, las posibilidades:

— de la existencia de una pluralidad de virus responsables; - del porte crónico o asintomático; — de la activación del porte asintomático por un virus defectivo; - del papel desempeñado por las endotoxinas en la patogenia, etc.

Antes de poder validar o rechazar estas hipótesis, se ha de realizar numerosas investigaciones suplementarias.

Si bien el problema de la sobrevivencia de las poblaciones a nivel de los criaderos cunícolas se encuentra actualmente solucionado, gracias a una primera generación de vacuna de virus inactivado, queda por resolver el control de la enfermedad a nivel de las poblaciones silvestres; a este envite ecológico y económico, se suma el interés que presenta el estudio de nuevas enfermedades animales aparentadas a ciertas afecciones humanas . A pesar de no constituir un modelo experimental ejemplar, los Lepóridos reproducen unas hepatitis que presentan suficientes puntos comunes con ciertas hepatitis virales humanas , como para que se justifique el desarrollo de una concertación con los círculos médicos especializados.

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