HETEROGENEIDAD TUMORAL E IMAGEN

Alvaro Ruibal Morell

Catedrático de Radiología y Medicina Física

Jefe del Servicio de Medicina Nuclear

Hospital Clínico Universitario

Santiago de Compostela

Académico Numerario de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Galicia

FEMA

Fundación Tejerina

Importante para el médico

- ¿QUE ESTA CAMBIANDO EN EL ENFOQUE DE UN PACIENTE?:

- La individualización (medicina personalizada)

- Muchas enfermedades son heterogéneas

- Fallamos en muchos casos

- No podemos tratar a todos de un modo similar

La imagen molecular lo ha convertido en algo dinámico, personalizado

FENOMENO NUEVO E IMPORTANTE

HeterogeneidadGardaneh M; Multidiscplinary Cancer Investigation 2017; 1(2):3

⚫ La creciente incidencia del cáncer y su alta mortalidad en

determinados tumores indica que los parámetros que utilizamos

no son muy adecuados

⚫ Importancia de la heterogeneidad al inicio y a lo largo de la

evolución. La quimio-resistencia y la subsiguiente recidiva

derivan de la heterogeneidad molecular-celular

⚫ Papel fundamental del tumor y el microambiente

⚫ Es necesario profundizar a nivel molecular para conocer los

mecanismos responsables de ello

⚫ La heterogeneidad no puede ser definida por la histología, sino

que necesita nuevas plataformas que incluyan el tumor y su

microambiente: Genómica, Proteómica, Transcriptomas,

Proteasoma

A large problem to be overcome in improving cancer

treatment is tumor heterogeneity.

Cancer biology is demonstrably more complex than an

numeration of its constituent DNA base pairs

Inactividad tumoral

TUMOR DORMANCYMolecular Oncology 2017, 11: 62-78

Inactividad o latencia tumoral

• Estado prolongado de inactividad en el que las células tumorales están presentes, pero la progresión de la enfermedad no es clínicamente evidente

• Rupert Willis lo denominó: CELULAS TUMORALES INACTIVAS

• Estas células tienen la capacidad de sobrevivir después de un tratamiento aparentemente exitoso, persistiendo durante años y ser, finalmente, las causantes de las recidivas.

• CELULAS RELACIONADAS CON LA LATENCIA:

– Células tumorales circulantes (CTC)

– Células tumorales diseminadas (CTD)

– Células stem o madre tumorales (CMT)

CTC: células tumorales circulantes

• Se desprenden del tumor primitivo

• Muchas son apoptóticas, pues han perdido el contacto vital con el estroma

• Pueden ser detectadas en sangre en un 10-80% de los cánceres de mama

• Sólo el 0,1% serán capaces de sobrevivir y metastatizar (ineficacia metastática)

• Su presencia NO indica metástasis, lo que sugiere que muchas células diseminadas se encuentran en estado latente

• Cuando salen de la circulación y se alojan en un lugar distante, se denominan CELULAS TUMORALES DISEMINADAS (CTD). En el cáncer de mama se observan en MO en el 40% de los casos en el momento del diagnóstico

Nature Reviews Cancer (2019

Theranostics 2018; 8(14):3722-3736.

Theranostics 2018; 8(14):3722-3736.

• Specifically, prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2), which

encodes protein cyclooxygenase-2 (COX-2), was identified as a highly

up-regulated gene in suspension state compared with adherent cultured

BCCs.

• Inhibition of the catalytic activity of COX-2 by celecoxib markedly

suppressed suspension-increased migration and invasion of BCCs.

Células madre tumorales (CMT)

• Presentan dos características principales:

– Alta plasticidad…. Mayor capacidad de diseminación

– Capacidad de inactivarse temporalmente en condiciones adversas: hipoxia, déficit de nutrientes, estresspostquimioterapia)

• Pueden identificarse (CD44, CD133, ALDH, EpCAM), pero - estos marcadores los expresan también las CTD y CTC, lo que sugiere que están íntimamente relacionadas

• Se asocian a mayor agresividad y peor pronóstico

LATENCIA UNICELULAR

⚫ Se caracteriza por mínima proliferación, mínima mortalidad y ser reversible

⚫ Se observa en muchos seres vivos y es una estrategia frente a un microambiente deteriorado

⚫ Las células tumorales aisladas desprendidas del primitivo llegan al órgano metastático y entran en un estado prolongado de paro mitótico

⚫ Las células están detenidas en fase G0-G1 y muestran tinción negativa para proliferación (Ki67 y PCNA)

LATENCIA MICROMETASTATICA

⚫Causada por un equilibrio entre proliferación y apoptosis

⚫ CAUSAS:

− Angiogénesis deficiente: >>supresores angiogénicos (trombospondina 1), HSP27

− Vigilancia inmunológica: aumento células innunitarias (en melanoma CD8+T; su descenso.. metástasis)

NICHO PRE-METASTATICO

⚫ El tumor primitivo determina a que órganos irán las células:

− VEGFA y f. crecimiento placentario

− Fibronectina

− La ocupación de un nicho u otro depende de los rasgos que adquirieron las células durante la cascada metastática, interacción de las células y entorno de acogida

− En el pulmón: leucotrienios derivados de los neutrófilos

PAPEL DEL METABOLISMO

⚫ GLUCIDICO

⚫ UTILIZACION DEL ACETATO para la síntesis de ácidos grasos

− Las células iniciadoras de metástasis expresan en su superficie receptores para a. grasos y son muy sensible a la grasa circulante periférica (obesidad)

⚫ GLUTAMINA

OTROS HECHOS DE INTERES

CÉLULA EN CÉLULA (CIC)

•1.- Término usado por los patólogos para describir un fenómeno en el que una célula completa se localiza en el interior de otra

•2.- La célula externa suelen aparecer alargada con un núcleo en forma de media luna y con múltiples nucleolos

•3.- Se pueden formar a través de diferentes procesos y pueden ser dos o más células de un mismo (dos células tumorales; homotípicas) o diferente origen (una inmune dentro de una tumoral; heterotípica)

•4.- Potencial uso como marcadores de estadio en los tumores malignos

•5.- Son consecuencia de señales extra e intracelulares que estimulan o inhiben su formación

− Canibalismo:

⚫ La célula externa extiende protusiones alrededor de la otra

⚫ Menos energética que la entosis

⚫ Recuerda la fagocitosis

⚫ Homo y heterotópica

⚫ lleva a la inactividad tumoral y a la resistencia a los tratamientos

− Emperipolesis:

⚫ Una célula es engullida por otra y muere

⚫ Es un mecanismo de escape del sistema inmune y requiere cambios en el citoesqueleto

− Entosis:

⚫ la célula es internalizada activamente y suele morir

⚫ Representa un mecanismo para quitar células afectadas en un tejido

⚫ La activan: ROS, EGF, IL8

⚫ Requisito: cambios en el eje caderina-catenina-actina (adaptación de una célula a otra)

⚫ Es un proceso eficiente energeticamente

Duración de la latencia y CM

. Tumores RE-:

− Picos de recaída alrededor de los 2 años

− Niveles bajos pasados 5 años

. Tumores RE+:Poco riesgo en los primeros 5 añosMayor riesgo despuésRecidivas pasados los 20 añosMayor heterogeneidad durante el proceso metastático

Enfermedades más agresivas: latencia micrometatastáticaEnfermedades más indolentes: latencia unicelular

Cáncer de mama

Poblaciones celulares tras letrozol:

Mayor número de SCS y + para el marcador mesenquimal vimentina

Fallo al paclitaxel y doxorrubicina: ++ snail 1, 2 y twist

Abolición efecto citotóxico de los taxanos: Altas concentraciones de CSF-1: reclutamiento de macrófagos que suprimen el efecto tumor-inhibidor de los linfocitos T e inhiben el de los taxanos

Heterogeneidad tumoralMartelotto LG et al Breast Cancer Research 2014; 16:R48

• Heterogeneidad espacial

• Heterogeneidad temporal

Heterogeneidad espacial

• Refleja la coexistencia de subpoblaciones de células tumorales que difieren en sus características genéticas, fenotípicas y de comportamiento

• Las distintas áreas morfológicas de un tumor coinciden con diferentes paneles de aberraciones genéticas

• Competición células intratumorales

Heterogeneidad temporal

• Es la experimentada a lo largo de la progresión de un tumor

• Las metástasis sincrónicas suelen ser muy similares en las alteraciones genéticas a los tumores primitivos

• El 31% de los tumores primitivos y sus metástasis metacrónicas son diferentes genéticamente

– Las metástasis pueden venir de un clon o varios clones celulares del primitivo

– o pueden surgir de clones no presentes en el primitivo

• Un aspecto muy importante: transición in situ a invasivo

Whole-genome sequencing of four individual tumor cells from an

ER+ breast cancer patient showing extensive genetic heterogeneity at

the single-cell level.

CANCER DE MAMA COMO EJEMPLO DE

HETEROGENEIDAD

Whole genome analysis of multiple biopsies from a 45-year-old woman diagnosed with triple-negative breast cancer demonstrates extensive spatial

and temporal heterogeneity during treatment and reveals the evolution of molecular signatures that may lead to treatment failure. Seminars in Cell

& Developmental Biology 64 (2017) 65–72

Heterogeneidad

1.- Intratumoral

2.- Intermetastática (diferentes metástasis)

3.- Intrametastática

4.- Interpaciente

Lartigue J . JCSO 2018; 16; 167-74

⚫Una pequeña proporción de células resistentes pueden existir antes del tratamiento

⚫ El desarrollo de la resistencia es energéticamente costoso y por ello las células sensibles a las terapias predominan en un tumor no tratado

⚫ La terapia actual buscando la mayor agresividad destructora es un error, porque potencia el rápido crecimiento de células resistentes

⚫ Se piensa en una TERAPIA ADAPTATIVA (CONTAINMENT STRATEGY), con menores dosis, intermitentes, etc.

Heterogeneidad

⚫ Mayor problema para poder aplicar el concepto de la

medicina personalizada

⚫ Implica que las diferentes células tumorales presentan

distintos patrones de:

− Morfología celular

− Expresión de genes

− Metabolismo

− Motilidad celular

− Proliferación

− Potencial metastático

Nuevas vías bioquímicas

⚫ Seminars in Cancer Biology

Volume 50, June 2018, Pages 77-89

GTSONCOGEN

EN RESUMEN:

IMAGEN: CAMBIO DE ACTITUD

LA IMAGEN

PAPEL DE LA IMAGEN

DIFERENCIAS ENTRE UN CM TN y HER-2+

(Fluorescencia)

GLIOBLASTOMA ENUN JOVEN DE 36a

CP metastático: GO, 18F-FDGPET y FDHT-PET

TUMORES NEUROENDOCRINOS CON

EXPRESION DE RECEPTORES DE

SOMATOSTATINA

68Ga DOTATOC 18 F FDG

SAME DAY

TNE BIEN DIFERENCIADOS: (Neuroendocrinology 2018; 106:

274-82)

18F-FDG PET:

- correlación con peor

pronóstico

- correlación con Ki67 y la

inactivación de la vía VHL

RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Crippa F Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015

18F-FES – FLUORO THYMIDINEEARLY RESPONSE biomarker in breast cancer

uptake after 1st cycle identifies responders ( p 0.001 ) - ( n= 15 )

Mujer 52 años con CM RE- HER2+; A: múltiples metástasis;

B: tras tratamiento nuevas metástasis

J Nucl Med February 1, 2016 vol. 57 no. Supplement 1 53S-59S

18F-Fluoroestradiol Tumor Uptake Is Heterogeneous and Influenced by Site of Metastasis in Breast

Cancer Patients. Hilde H. Nienhuis et al. J Nucl Med 2018;59:1212-1218

¿Qué hemos aprendido de todo lo anterior?

REFLEXIONES

• El cáncer no es una sola enfermedad, sino un grupo de enfermedades con unas características biológicas conocidas (Hanahan and Weinberg)

• Un tumor en un paciente es más que una enfermedad en ese paciente: es una multitud de enfermedades

• La evolución darwiniana de las mutaciones genéticas y cambios epigenéticos explican la supervivencia de ciertas clonas resistentes a los tratamientos

• El cáncer puede iniciarse de un modo monoclonal, pero en su evolución se hace multiclonal:– El 69% de las metástasis muestran una alta correlación clonal con el primitivo

– El 31% de las metástasis son completamente diferentes del primitivo

• La HETEROGENEIDAD es la principal razón por la que somos incapaces de eliminar todas las células malignas de un tumor. Ella es un PROCESO DINAMICO

Futuro

1.- trabajo en equipo

2.- conocer la biologia de la enfermedad

3.- aplicar la técnica más adecuada

4.- caracterización biológica del tumor a través de una imagen

5.- sentar las bases para un tratamiento eficaz