Hipertensión pulmonar

Medicine. 2014;11(68):4059-75 4059

Hipertensión pulmonar del adultoJ. Gaudó y A. Sueiro

Servicio de Neumología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.

Resumen

La hipertensión pulmonar (HP) es un estado hemodinámico y fisiopatológico que puede asociarse a diversas enfermedades clínicas, las cuales han sido clasificadas en 5 grupos bien caracterizados de acuerdo con la última clasificación propuesta en Niza en el año 2013. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) representa a la enfermedad que comprende a las entidades agrupadas en el grupo clínico I, compartiendo todas ellas un cuadro clínico similar, y unas alteraciones patológicas idénti-cas a las presentes en la microcirculación pulmonar. En la última década, la disponibilidad de nue-vos tratamientos vasodilatadores pulmonares específicos, junto a un abordaje multidisciplinar de la patología en centros de referencia han conseguido mejorar la supervivencia de estos pacientes con HAP entorno a un 20%. Por otra parte, las técnicas quirúrgicas (trasplante pulmonar/cardiopul-monar/septostomía) también se han venido perfeccionando e incluso algunas de ellas, como la tromboendarterectomía, pueden resultar potencialmente curativas en formas seleccionadas de HP tromboembólica (HPTEC).

Abstract Adult pulmonary hypertension

Pulmonary hypertension (PH) is a hemodynamic and pathophysiological condition that can be associated with various clinical diseases, which have been classified into 5 well-characterized clinical groups based on the latest categorization proposed in Nice in 2013. Pulmonary arterial hypertension (PAH) represents a disease that includes the entities in clinical group I, all of which are clinically similar and share a number of pathological abnormalities identical to those present in pulmonary microcirculation. In the past decade, the availability of new specific pulmonary vasodilator treatments, along with a multidisciplinary approach to the disease in reference centers, has managed to improve the survival of patients with HAP by approximately 20%. Moreover, surgical techniques (lung/heart transplantation/septostomy) have also been improving. A number of these techniques, such as thromboendarterectomy, are potentially curative in selected forms of chronic thromboembolic PH (CTEPH).

Palabras Clave:

- Hipertensión arterial pulmonar

- Vasodilatadores pulmonares específicos

- Supervivencia

Keywords:

- Pulmonary arterial hypertension

- Specific pulmonary vasodilators

- Survival

ACTUALIZACIÓN

Introducción

La hipertensión pulmonar (HP) es un estado hemodinámico y fisiopatológico que puede hallarse en diversas enfermeda-des clínicas, las cuales han sido clasificadas en 5 grupos clíni-cos, con características bien definidas, de acuerdo a la última clasificación del V Simposio Internacional de Niza, celebra-

do en 2013, y que han sido desarrolladas extensamente en una reciente publicación del Journal of the American College of Cardiology (JACC).

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) comprende a las entidades agrupadas en el grupo clínico I –compartiendo todas ellas un cuadro clínico similar, y unas alteraciones pa-tológicas idénticas a las presentes en la microcirculación pul-

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EnfErmEdadEs rEspiratorias (Vi)

monar–. Es por tanto en este grupo I, en el que se han cen-trado la mayoría de las investigaciones y publicaciones al respecto, debido a la disponibilidad de nuevos tratamientos vasodilatadores específicos que incrementan la supervivencia de estos pacientes con HAP entorno a un 20%, como señala el último metaanálisis realizado por Galié y colaboradores. Por otra parte, las técnicas quirúrgicas (trasplante pulmonar/cardiopulmonar/septostomía) también se han venido perfec-cionando, e incluso algunas de ellas, como la tromboendar-terectomía, pueden resultar potencialmente curativas en for-mas seleccionadas de HP tromboembólica (HPTEC).

Este impacto descrito en la supervivencia resulta pues de crucial importancia, al enfrentarnos a una enfermedad rara (en nuestro medio se estima una prevalencia de 16 casos por millón de habitantes), de fatal pronóstico y progresión varia-ble, con una mediana de supervivencia inferior a los 5 años en la HAP idiopática (HAPI). Además, se constata que sigue siendo diagnosticada mayoritariamente todavía en estadios avanzados (clases funcionales III y IV de la Organización Mundial de la Salud -OMS-), como demuestran los diversos registros internacionales, incluyendo el español REHAP, y para la que no existían fármacos realmente eficaces en térmi-nos de supervivencia, exceptuando inicialmente epoproste-nol y los bloqueadores de los canales de calcio, en los escasos pacientes respondedores a estos últimos.

Esta actualización sobre la HP pretende concienciar so-bre varios aspectos, entre los que destacan la importancia de realizar un diagnóstico correcto –tanto de la HP como de su etiología–, además de lo más precozmente posible. También resulta clave el enfatizar el abordaje multidisciplinario re-querido para estos complejos pacientes, así como la necesi-dad de derivarlos a Unidades de Referencia especializadas que cuenten con una acreditada experiencia en el diagnósti-co, tratamiento y seguimiento de esta rara enfermedad.

Definición

La HP es una entidad patológica caracterizada por una ele-vación primaria de la presión en el sistema arterial pulmonar solamente (HAP) o bien secundaria a elevaciones de presión en los sistemas capilar y venoso pulmonares (hipertensión venosa pulmonar).

La HP se define por una presión media de la arteria pul-monar (PAPm) igual o superior a 25 mm Hg en reposo1. En sujetos sanos, la presión sistólica arterial pulmonar (PSAP) oscila entre 15 y 30 mm Hg, la presión diastólica entre 4 y 12 mm Hg y la PAPm normal es menor o igual a 20 mm Hg. El término HAP hace referencia a la HP precapilar, en la que la presión en cuña o de enclavamiento en la arteria pulmonar medida al final de la espiración (PCP) es igual o menor de 15 mm Hg, y las resistencias vasculares pulmonares (RVP) son iguales o mayores a 3 U Wood.

Algunos expertos han considerado a la PAPm de 21 a 24 mm Hg como una forma patológica borderline, aunque en la actualidad se aconseja su abandono, dado su incierto signifi-cado clínico.

Si bien la HP puede ser medida ecocardiográficamente, al tratarse de una definición hemodinámica, el gold standard

para su diagnóstico es el cateterismo cardiaco derecho, des-empeñando un papel clave la estandarización de la técnica a la hora de colocar el transductor de presión.

Clasificación

Tradicionalmente se ha clasificado la HP como primaria (sin una causa identificable) o secundaria (con una causa identi-ficable). Posteriormente, la OMS estableció denominar a la HP primaria como HAPI; integrada en el grupo 1 de HAP. La HAPI cuenta con una fisiopatología, una historia natural y una respuesta al tratamiento distinta a la de los otros tipos de HP. Se han identificado numerosas causas adicionales de HP. Por otra parte, se ha reconocido que algunos tipos de HP secundaria se asemejan mucho a la HAPI, de manera que inicialmente en Evian en 1998, y sucesivamente hasta llegar al último Simposio Internacional (Niza, 2013), se ha reclasificado la HP en los 5 grupos enumerados a continua-ción, de acuerdo a la etiología y al mecanismo fisiopatológi-co (tabla 1)2. La HAP hace referencia por tanto al grupo 1 de la HAP. La HP se refiere a cualquiera de los grupos com-prendidos entre el 2 y el 5, y también se utiliza de forma genérica cuando se hace referencia a los cinco grupos de forma colectiva.

Grupo 1: HAP.Grupo 1’’: HAP persistente del recién nacido. Grupo 2: HP debida a cardiopatía izquierda.Grupo 3: HP debida a una enfermedad pulmonar crónica

y/o hipoxemia.Grupo 4: HP tromboembólica crónica (HPTEC).Grupo 5: HP debida a mecanismos multifactoriales poco

aclarados.

Grupo 1: hipertensión arterial pulmonar

La HAP se compone de la HAPI esporádica, la HAP heredi-taria (también conocida como HAP familiar) y la HAP debi-da a enfermedades que se localizan en las pequeñas arteriolas musculares pulmonares, e incluyen a la HAP debida a drogas y toxinas, a enfermedades del tejido conectivo, a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a hiper-tensión portal, a enfermedad cardíaca congénita y a esquisto-somiasis, entre otras.

Hipertensión arterial pulmonar idiopática y hereditaria Los pacientes con HAPI son clínicamente indistinguibles de los pacientes con HAP hereditaria. Existe HAP heredita-ria cuando se identifican defectos genéticos hereditarios co-nocidos que causen HAP. Aproximadamente, del 6 al 10% de los pacientes del grupo 1 tienen HAP hereditaria. La muta-ción genética hereditaria más común es la BMPR2, que se transmite como un rasgo autosómico dominante con pene-trancia incompleta. Se ha estimado que hasta el 80% de la HAP hereditaria se debe a mutaciones en BMPR2. La HAPI hereditaria puede ser infradiagnosticada, como se demostró en un estudio, en el que entre cinco familias, aparentemente no relacionadas, 18 individuos (de un total de 400) presenta-

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HIPERTENSIóN PULMONAR dEL AdULTO

ban mutaciones hereditarias BMPR2, 12 de las cuales fueron clasificadas inicialmente como HAPI esporádica. Además del BMPR2, la cinasa-1 análoga al receptor de activina (ALK1), endoglina (ENG) y antidecapentaplégica 9 (Smad9), existen otros defectos genéticos menos hallados en formas de HAP hereditarias, como la caveolina-1 (CAV1), transient receptor potencial channel 6 (TRPC6) y gen de la superfamilia K del canal de potasio (KCNK3 y 5)3.

Fármacos y toxinas Se consideran factores de riesgo definidos para la HAP algu-nos medicamentos, como los adelgazantes (por ejemplo, aminorex, fenfluramina, dexfenfluramina y diethylpropión), el aceite tóxico de semilla de colza y el benfluorex. Por el contrario, los siguientes fármacos se consideran probables o posibles factores de riesgo para la HAP: anfetaminas, L-trip-

tófano, metaanfetaminas, cocaína, fenilpropanolamina, hier-ba de San Juan, dasatinib e interferón α y β, recomendándo-se la monitorización de la presión pulmonar, siempre que esté indicada su administración. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se han asociado con el desarrollo de HP persistente del recién nacido, cuando se administra a mujeres durante la segunda mitad del embarazo (después de la semana 20), y también se asocian con un mal pronóstico en los pacientes con HAP establecida. Sin embar-go, no está claro que el consumo de estos fármacos incre-mente el riesgo de HAP en pacientes adultos.

Enfermedades del tejido conectivo La esclerosis sistémica (también denominada esclerodermia) puede estar causada por un mecanismo desconocido, como el caso de la HAP, con una prevalencia del 10-15%, mediante la obliteración de los capilares alveolares y estenosis de las pequeñas arterias y arteriolas. Se encuentran en mayor riesgo de desarrollarla los pacientes de larga evolución, y los que presentan formas limitadas.

La artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sisté-mico (LES) también pueden conducir a la obliteración fibro-sa del lecho vascular pulmonar. Se ha descrito un predominio del sexo femenino, y una frecuente asociación con el fenó-meno de Raynaud en pacientes con esclerosis sistémica y LES que desarrollan HAP.

Virus de la inmunodeficiencia humanaLa HAP se presenta en aproximadamente uno de cada 200 pacientes infectados por el VIH (0,5%). La causa de la HAP relacionada con el VIH es incierta, pero tanto el virus como factores del huésped probablemente desempeñen un papel importante.

Hipertensión portal La HAP asociada a la hipertensión portal (más a menudo debida a una enfermedad hepática crónica) se denomina hi-pertensión portopulmonar. Se trata de una complicación ocasional de la hipertensión portal de etiología desconocida, y puede mejorar o resolverse tras el trasplante hepático. Su prevalencia oscila entre el 0,7 y el 6%, con tasas más elevadas (hasta 16%) en aquellos casos con enfermedad hepática en fase terminal.

Cardiopatías congénitas Se producen en 8 de cada 1.000 nacidos vivos. Con las nue-vas terapias, se estima que el 10% de las personas con enfer-medad cardíaca congénita que sobreviven hasta la edad adul-ta desarrollará HAP. Aproximadamente el 30% de los niños que no presentan enfermedad cardíaca congénita reparada desarrollará HAP.

La HAP puede acontecer en pacientes con cortocircuitos intracardiacos izquierda-derecha (defectos septales auricula-res y ventriculares), especialmente cuando son grandes y no restrictivos, debido al aumento del volumen sanguíneo pul-monar, o bien a una sobrecarga de presión. El síndrome de Eisenmenger es la forma más grave, y representa la fase ter-minal de la HAP relacionada con el mencionado shunt. Por otra parte, este grupo asociado a cardiopatías congénitas

TABLA 1Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar (HP). V Congreso Mundial de Hipertensión Pulmonar (Niza 2013)

Grupo 1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

1.1. Idiopática (HAPI)

1.2. Hereditaria

1.2.1. BMPR2

1.2.2. Mutaciones en los genes ALK1, endoglin, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3

1.2.3. Desconocida

1.3. Inducida por drogas y toxinas (metaanfetaminas)

1.4. Asociada con (HAPA)

1.4.1. Enfermedades de tejido conectivo

1.4.2. Infección por el VIH

1.4.3. Hipertensión portal

1.4.4. Enfermedades cardíacas congénitas

1.4.5. Esquistosomiasis

1´ Enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) y/o hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP)

1” Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

Grupo 2. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad cardíaca izquierda

2.1. Disfunción sistólica

2.2. Disfunción diastólica

2.3. Enfermedad valvular

2.4. Cardiopatías congénitas o adquiridas afectando a la entrada o salida del ventrículo izquierdo

Grupo 3. Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades pulmonares y/o a hipoxemia

3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

3.2. Enfermedad pulmonar intersticial

3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrón mixto restrictivo y obstructivo

3.4. Síndrome de apneas durante el sueño

3.5. Hipoventilación alveolar

3.6. Exposición crónica a grandes alturas

3.7. Displasias pulmonares

Grupo 4. Hipertensión pulmonar por enfermedad tromboembólica crónica (HPTEC)

Grupo 5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no claros

5.1. Desórdenes hematológicos: anemia hemolítica crónica, trastornos mieloproliferativos, esplenectomía

5.2. Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans: linfangioleiomiomatosis, vasculitis

5.3. Trastornos metabólicos: enfermedades por depósito de glucógeno, enfermedad de Gaucher, desórdenes tiroideos

5.4. Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis, hipertensión pulmonar segmental

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.Tomada de Simonneau G, et al2.

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también incluye a los pacientes que tienen HAP con defectos coincidentes o pequeños, y aquellos con persistencia o em-peoramiento de la HAP, a pesar del cierre del defecto. Las técnicas de imagen no invasivas, especialmente la resonancia magnética (RM), sirven para caracterizar tanto la anatomía como la función cardiaca en los pacientes que presenten de-fectos sometidos o no a una cirugía correctiva.

Hay que reseñar que los pacientes con HAP debida a la obstrucción congénita del tracto de entrada y/o salida, y las miocardiopatías congénitas no se incluyen en este grupo, y sí en el grupo 2. Otras formas de HAP debidas a una cardiopa-tía congénita (por ejemplo, la transposición de grandes vasos corregida con switch auricular, o los pacientes con circulación de Fontan) presentan controversia en su clasificación, por lo que ha de subrayarse la necesidad de realizar una evaluación exhaustiva en centros con experiencia en formas de enferme-dad cardíaca congénita e HAP.

Esquistosomiasis Puede desarrollarse HAP en pacientes infectados con espe-cies de la esquistosomiasis, especialmente en aquellos con afectación hepatoesplénica, y que suponen la causa más pre-valente de HAP en todo el mundo. Los huevos de los esquis-tosomas pueden embolizar el pulmón, e inducir una reacción granulomatosa en las pequeñas arteriolas pulmonares mus-culares.

Enfermedad pulmonar venooclusiva y/o hemangiomatosis capilar pulmonar e hipotensión pulmonar persistente del recién nacidoSe designan como categorías separadas, 1’ y 1’’, respectiva-mente, debido a que estas entidades presentan más diferen-cias que similitudes con la HAP.

La EPVO se caracteriza por la oclusión difusa extensa de las venas pulmonares resultantes de la dilatación tortuosa de los capilares pulmonares, simulando la apariencia de la hemangiomatosis capilar pulmonar. La hipotensión pulmo-nar persistente del recién nacido (HPPRN) se produce en prematuros tardíos o a término, y se caracteriza por el desa-rrollo anormal de la vasculatura pulmonar. Se desconoce la proporción de lactantes y niños con HPPRN que llegan a la edad adulta con enfermedad vascular pulmonar.

Grupo 2 hipotensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda

La verdadera prevalencia de la HP asociada a cardiopatía iz-quierda se desconoce, ante la heterogeneidad de las pobla-ciones y metodologías de estudio, de tal manera que existen tasas publicadas entre el 25-90%4.

La HP debida a una cardiopatía izquierda se caracteriza por una presión auricular izquierda elevada (por ejemplo, la presión media mayor de 14 mm Hg) e hipertensión venosa pulmonar. Se incluyen en este grupo la HP debida a disfun-ción ventricular izquierda sistólica o diastólica, la enferme-dad valvular cardíaca, la obstrucción del tracto de entrada o salida y las miocardiopatías congénitas. La HP se desarrolla

inicialmente en aquellos casos que presentan hipertensión de la aurícula izquierda, debido a un aumento proporcional de la PSAP que se requiere para mantener un flujo sanguíneo adecuado a través de la vasculatura pulmonar. En última ins-tancia, la magnitud de la HP varía, debido a las diferencias individuales en la respuesta vasoconstrictora y del proceso de remodelado vascular.

Las causas comunes de hipertensión auricular izquierda incluyen disfunción sistólica o diastólica del ventrículo iz-quierdo y enfermedad de la válvula aórtica y mitral. Causas menos comunes incluyen la miocardiopatía restrictiva, peri-carditis constrictiva, mixoma auricular izquierdo, obstruc-ción congénita o adquirida del tracto de entrada o salida del ventrículo izquierdo y miocardiopatías congénitas.

Los pacientes con disfunción sistólica ventricular iz-quierda pueden desarrollar HP5. La incidencia varía en fun-ción de la población estudiada. A modo de ejemplo, en un estudio de 108 pacientes con miocardiopatía dilatada, el 26% de ellos presentaba una PSAP estimada superior a 40 mm Hg en el estudio ecocardiográfico realizado. Este hallazgo se asoció con una mayor tasa de mortalidad y de hospitalizacio-nes (89% frente a 32%). Múltiples factores contribuyen a la HP asociada a cardiomiopatía, como la congestión pulmonar venosa crónica, hipoxemia transitoria recurrente y trastornos respiratorios del sueño6.

Por otra parte, también la disfunción diastólica del ven-trículo izquierdo se asocia con HP. Un estudio observacional de 244 pacientes con insuficiencia cardíaca y disfunción dias-tólica observó que el 83% tenían una PSAP mayor de 35 mm Hg mediante ecocardiografía doppler. Una PSAP estimada elevada predijo la mortalidad (odds ratio [OR] ajustada de 1,3 por cada 10 mm Hg de incremento de la PSAP).

La importancia de la regurgitación mitral como causa de HP se demostró en un estudio de 41 pacientes con regurgita-ción mitral severa. Se identificó HP en el 76% de los pacien-tes, de los cuales el 17% tenía una PSAP mayor de 70 mm Hg en el cateterismo cardiaco derecho.

Según las diferentes series publicadas, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (disfunción diastólica) es una de las causas más comunes de la HP en el grupo 2, y su incidencia va en aumento en la población en general. Estos pacientes se caracterizan por presentar una elevación crónica de las presiones en la aurícula izquierda y en el territorio venoso pulmonar (hipertensión venosa pul-monar). Los aumentos de la presión de la arteria pulmonar (PAP) se producen en proporción a la elevación de la presión venosa pulmonar (elevación pasiva). La elevación progresiva de la presión conduce a las pequeñas arterias y arteriolas pul-monares a un proceso de remodelación, con el resultado de una vasculopatía oclusiva similar a la observada en pacientes del grupo 1 de la clasificación de la OMS de la HAP.

Los pacientes con obesidad también pueden asociarse a formas de disfunción diastólica referidas como “obesidad asociada a miocardiopatía restrictiva”, caracterizada por la infiltración grasa de los miocitos cardiacos, fisiología restric-tiva y marcada elevación de las presiones de llenado del co-razón izquierdo y derecho. Estos pacientes también pueden presentar una HP severa secundaria a una vasculopatía oclu-siva de las arterias pequeñas y arteriolas pulmonares.

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Resulta pues fundamental medir con precisión la PCP y/o telediastólica ventrícular izquierda, en la evaluación he-modinámica de los pacientes con HP (fig. 1)7.

Grupo 3: hipertensión pulmonar asociada a enfermedad pulmonar

La HP debida a enfermedades pulmonares y/o hipoxemia incluye la HP debida a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPId), combinación de fibrosis pulmonar y enfisema (CFPE), trastornos respiratorios del sueño, trastornos de hi-poventilación alveolar y otras enfermedades asociadas a hi-poxemia. Los pacientes con CFPE son particularmente pro-pensos a desarrollar HP8. La enfermedad pulmonar subyacente en este grupo es generalmente grave; en la mayo-ría de los casos, la HP no debe atribuirse a una enfermedad pulmonar, si las pruebas de función pulmonar, incluyendo el estudio de difusión pulmonar dLCO (capacidad de difusión pulmonar del dióxido de carbono/(KCO) coeficiente de transferencia del dióxido de carbono), se encuentran le-vemente alteradas.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónicaLa HP es una complicación común de la EPOC, suele ser leve o moderada y tiene un impacto negativo en su evolu-ción. Se observó en un estudio de pa-cientes con EPOC que los que presen-taban una PAPm mayor de 45 mm Hg tenían una peor supervivencia a los 5 años (menor de 10% frente a más del 90%) que aquellos con una PAPm me-nor de 25 mm Hg. La prevalencia de la HP en la EPOC depende de la grave-dad de la enfermedad. Varios estudios sugieren que el 90% de los pacientes con EPOC grave tienen HP leves, y entre el 3 y el 5% tienen HP severa (PAPm igual o mayor de 35 mm Hg).

El reciente registro ASPIRE (As-sessing the Spectrum of Pulmonary Hy-pertension Identified at a Referral Centre) aportó datos de una serie más amplia de 101 pacientes con HP y EPOC, sin antecedentes de tratamiento de su HP. La edad promedio de la población era de 68,5 años, y el 63% eran varones. Se usaron los valores de PAPm medida hemodinámicamente para clasificar la HP como grave (igual o mayor de 40 mm Hg), leve-moderada (igual o ma-yor de 24 y menor de 40 mm Hg). Se diagnosticó HP grave en 59 pacientes y en 42 HP leve a moderada.

La HP grave se caracterizó por una dLCO significativa-mente menor, aunque con una obstrucción al flujo aéreo me-nos grave en comparación a los individuos con HP leve-mo-derada. La saturación de O2 (SaO2) fue significativamente inferior, corregible, pero con flujos elevados de oxigenotera-pia. Las puntuaciones topográficas asignadas de enfisema fueron comparables, y se detectaron signos de fibrosis en 53 pacientes. También se registraron evidencias hemodinámicas de deterioro de la función cardiaca.

durante el seguimiento promedio de 2,3 años (± 1,9) fa-llecieron 62 pacientes (61%). Los registros del primer y ter-cer año revelaron tasas de supervivencia de los pacientes con HP grave del 70 y 33%, respectivamente, y en los grupos de HP leve-moderada las tasas de supervivencia resultaron más altas 83 y 55% en el primer y tercer año, respectivamente9.

El umbral óptimo de PAPm para determinar superviven-cia se definió en 40 mm Hg. También los autores identifica-ron los parámetros independientes con valor predictivo de supervivencia y sus umbrales: saturación venosa mixta de oxigeno (SVO2) (65%), dLCO (27%) y edad (73 años). No se incluyó entre estos factores la gravedad de la obstrucción

GPVPD ≥ 7 mmHgEnfermedad vascular

pulmonar superpuesta a aumento de la presión en las

cavidades cardiacasizquierdas

GPVPD < 7 mmHgpor enfermedad

cardiaca izquierda debida a transmisión

hidrostática pasiva de la presión de llenado

ventricular

Gradiente de presión vascular pulmonar diastólica (GPVPD)

GPT ≤ 12 mmHg“HAP pasiva”

GTP > 12 mmHg “HAP fuera de proporción” o HAP ”reactiva”

Gradiente transpulmonar(GTP)

mPCWP ≤ 15 mmHgHAP precapilar

mPCWP ≤ 15 mmHgHAP “hipercinética”

mPCWP>15 mmHgHAP poscapilar

mPCWP: presión capilar arterial pulmonar (mPCWP)

mPAP

Hipertensión pulmonar(mPAP ≥ 25 mmHg)

Enfermedad vascular pulmonar

Fig. 1. Algoritmo de diagnóstico hemodinámico de la enfermedad vascular pulmonar asociada a aumento de la presión en las cavidades cardiacas izquierdas. mPAP: presión media de la arteria pulmonar.

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del flujo aéreo. Finalmente los autores notificaron que se pautaron tratamientos compasivos con terapias vasodilatado-ras específicas a 43 pacientes con HP grave (inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 [IPdE-5]; antagonistas de recepto-res de endotelina [ARE], treprostinil, iloprost) durante 3 me-ses o hasta el fallecimiento. No se observó un beneficio sig-nificativo en términos de supervivencia, en comparación a los 16 que no se trataron. En una minoría (n = 4) mejoró la clase funcional y disminuyó la RVP más del 20%, lo cual se asoció a una mayor supervivencia.

Enfermedad pulmonar intersticial difusaRespecto a la HP asociada a la EPId, si bien puede ya apa-recer en formas leves, se presenta más comúnmente en esta-dios con hipoxemia y disfunción pulmonar grave. En un es-tudio de cohortes prospectivo de 212 pacientes con EPId, se detectó HP en el 14% de los pacientes. La verdadera preva-lencia de la HP asociada a EPId es desconocida, pero se estima que oscila entre el 8-32%.

Combinación de fibrosis pulmonar y enfisemaSe trata de un trastorno novedoso, en el que existen caracte-rísticas clínicas, radiológicas y patológicas tanto de fibrosis como de enfisema en el mismo paciente10. La HP en la CFPE es una complicación común, más frecuente y grave en com-paración con la EPOC y la EPId por separado. En una co-horte observacional de 110 pacientes con CFPE, en compa-ración con los que sólo tenían FPI, la PSAP fue mayor en los 31 pacientes que tenían CFPE (82 frente a 57 mm Hg). Otro estudio de 40 pacientes con CFPE e HP mostró una PAPm en rango grave (40 mm Hg). Estos pacientes a menudo se caracterizaban por una intensa reducción de su capacidad de difusión (dLCO). Por tanto, ante un paciente con disnea gra-ve, desproporcionada en relación con la gravedad de la limi-tación al flujo aéreo, es necesario investigar la presencia de HP. Estos pacientes requieren un manejo individualizado, ya que en casos graves la oxigenoterapia no logra estabilizar la PAP; no obstante advierten que, en la actualidad, existen re-comendaciones para evitar el uso de fármacos específicos para la HP en pacientes con EPOC. Si bien el trasplante podría ser una opción, es característico de este fenotipo su avanzada edad y la presencia de comorbilidades, que frecuentemente hacen excluir esta posibilidad quirúrgica.

Síndrome de apnea obstructiva del sueñoRespecto a los trastornos respiratorios relacionados con el sueño, el síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) es la entidad que más se asocia con HP, habitualmente como formas leves. Sin embargo, puede estar asociada con HP sig-nificativa cuando se combina con síndrome de hipoventila-ción-obesidad u otra causa adicional de hipoxemia. Estos pacientes tienen, por tanto, un riesgo significativo de morta-lidad debido a una HP progresiva, cor pulmonale o arritmias, aunque la magnitud exacta de este riesgo es incierto. La pre-valencia estimada de HP es del 15-20% entre los pacientes con SAOS11.

La última Clasificación de Niza evalúa a los pacientes con HP asociada a EPOC, EPId y CFPE utilizando criterios he-modinámicos. Aquellos con PAPm igual o inferior a 25 mm Hg

se definen como sin HP, igual o mayor de 25 mm Hg como con HP, e igual o mayor de 35 mm Hg o igual o superior a 25 mm Hg más índice cardiaco menor de 2 l/min/m2 como HP severa. Este último grupo de pacientes con formas más graves de HP representa una pequeña proporción, en el que se sospe-cha que el protagonismo vascular es mayor y patogénicamente diferente al de otros grupos de pacientes con HP asociada a la EPOC, y presenta además una pobre supervivencia, recomen-dándose su derivación a centros especializados que puedan va-lorar un tratamiento individualizado con terapias de investiga-ción.

Grupo 4: hipertensión pulmonar por enfermedad tromboembólica

La HP tromboembólica crónica (HPTEC) se debe a la oclu-sión tromboembólica crónica proximal o distal de la vascula-tura pulmonar por un material trombótico organizado no resuelto.

Se postulan varias teorías, además de la tradicional mecá-nica, que conducen a un remodelado vascular progresivo, con participación de las células endoteliales, en presencia o no de un tromboembolismo pulmonar agudo (TEP) conoci-do previo, entre el 23 y el 63% de los pacientes puede no identificarse tal episodio. La incidencia de la HPTEC es de alrededor del 3-4% a los 2 años de seguimiento de un TEP agudo, pudiendo afectar a más de 4.000 pacientes por año en el continente europeo. Existen algunos factores de riesgo para que episodios de TEP desarrollen HPTEC, y que han de ser sospechados en la práctica clínica habitual (tabla 2).

La evaluación diagnóstica de la HPTEC (incluyendo gammagrafía de perfusión pulmonar, angio tomografía axial computadorizada [angio-TAC] pulmonar, angiografía pul-monar y estudio hemodinámico) resulta imprescindible, ya que esta forma de HP cuenta con un potencial curativo o, al menos, una mejoría significativa a través de la tromboendar-terectomía pulmonar con circulación extracorpórea y perío-dos de paro circulatorio bajo hipotermia. La técnica ha me-jorado en los últimos años, hasta tal punto que en la actualidad pueden ser intervenidos pacientes antes conside-rados inoperables, según series, entre un 30 y un 50% de los casos, con unas tasas de mortalidad que rondan el 2,2%.

Según los datos del Registro ASPIRE, la supervivencia de los pacientes operados a los 3 años era del 83%, cifra su-perior y con diferencia significativa (p < 0,05) con respecto a pacientes no quirúrgicos, descartados por comorbilidades o lesiones inaccesibles.

No obstante, la HPTEC persiste o recurre en aproxi-madamente el 31% de los casos a pesar de una cirugía exi-tosa. En los pacientes no operables, o bien en formas de HP residual posquirúrgica, se han aplicado fármacos vasodilata-dores pulmonares, dadas las similitudes histológicas de la vasculopatía de pequeño vaso de la HPTEC con otras for-mas de HP.

Se han utilizado de forma anecdótica no controlada IPdE5 (sildenafilo), con aparentes resultados favorables. El primer estudio doble ciego, aleatorizado y controlado

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(BENEFIT [Bosentan Effects in Inoperable Forms of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension]) utilizó un ARE, bo-sentán, en pacientes operados e inoperables, observándose una mejoría de la capacidad funcional, una disminución sig-nificativa de la RVP y de los valores de NT-proBNP en pa-cientes tratados con el fármaco, y una ausencia de diferencia significativa en la distancia recorrida en el test de la marcha de 6 minutos (T6M).

Posteriormente, se ha publicado recientemente el estu-dio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, CHEST-1 y 2 (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hyperten-sion Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial 1 and 2), utili-zando riociguat, un estimulador de la guanilato ciclasa so-luble (GCs) frente a placebo, en 261 pacientes con HPTEC no candidatos para cirugía o con HP persistente tras endar-terectomía. El objetivo primario era el cambio en la distan-cia caminada en el T6M entre la situación basal y a las 16 semanas. El T6M aumentó significativamente en el grupo de riociguat frente a placebo (en 46 m, sobre un basal de 347 m; intervalo de confianza [IC] 95% 25-67, p < 0,001). Riociguat también disminuyó la RVP (-246 dyn.seg.cm -5; IC 95% -303 a -190; p < 0,001) y el NTpBNP, y mejoró la clase funcional. Como limitación se describe la ausencia de evaluación de la función del ventrículo derecho, se comen-ta que pese los resultados positivos del mismo, y haber sido ser el primer fármaco aprobado por la FdA/EMEA para

tratar la HPTEC, no debiera sustituir previamente a la en-darterectomía pulmonar (en especial en aquellos centros en los que esta intervención no está disponible), puesto que los beneficios quirúrgicos han demostrado ser superiores a rio-ciguat (una mejoría en el T6M de 100 m, frente a 46 m con riociguat).

A largo plazo, el 75% de los pacientes sometidos a en-darterectomía pulmonar presentan resultados funcionales favorables, y aproximadamente la mitad recuperan una to-lerancia al ejercicio adecuada. El trasplante pulmonar es una alternativa para los pacientes sin opción de endarterec-tomía pulmonar, bien por inaccesibilidad por obstrucción distal a las arterias segmentarias, discrepancia RVP/obs-trucción vascular (arteriopatía de pequeños vasos), RVP my alta (superior a 1.200 dyns -1 cm- 5); antecedentes de esple-nectomía o shunt ventriculoauricular y grandes comorbili-dades, aunque con peores resultados y tasa de mortalidad superior. La incipiente angioplastia pulmonar con balón, procedimiento aplicado a algo más de dos centenares de pacientes en el mundo con HPTEC, ha demostrado me-diante imágenes de RM una reversión del remodelado del ventrículo derecho con mejoría de la contractilidad, mejo-ría de los parámetros hemodinámicos y normalización de los niveles plasmáticos del péptido natriurético cerebral (BNP). No obstante, no existen todavía estudios sobre su seguridad y eficacia a largo plazo, restringiendo su limitado uso a centros seleccionados.

Grupo 5: hipertensión pulmonar multifactorial

La HP de este grupo está originada por mecanismos no suficientemente aclarados de origen indeterminado y de causas multifactoriales, e incluyen a los pacientes con HP causada por anemia hemolítica crónica (por ejemplo, ane-mia de células falciformes [ACF], betatalasemia o esferoci-tosis), trastornos mieloproliferativos, enfermedades sisté-micas (por ejemplo, histiocitosis, linfangioleiomiomatosis, sarcoidosis), trastornos metabólicos (por ejemplo, enferme-dad de depósito de glucógeno), enfermedad renal crónica, o por otras causas diversas. La HP es, en general, una ma-nifestación rara de estos trastornos. de todos ellos, la ACF es la mejor estudiada. La causa más frecuente de la HP en la ACF, con una prevalencia del 6-10%, se debe a la enfer-medad cardiaca izquierda, pero se observa además en algu-nos pacientes una enfermedad que imita al grupo 1 HAP y al grupo 4 HP, destacando la naturaleza multifactorial de la HP en este grupo.

En el caso de las anemias hemolíticas, especialmente la ACF, que se habían incluido inicialmente en el grupo 4 en el Simposio Mundial de Evian (1998) y posteriormente en el grupo 1 en el de Venecia (2003) y dana Point (2008) se han trasladado, en la última clasificación de Niza, al Grupo 5, en base a diferentes estudios que parecen demostrar que tanto su fisiopatología, como su hemodinámica y su respuesta te-rapéutica son diferentes al resto de las patologías incluidas en el grupo 1.

Por último, se han incluido también en este grupo algu-nas patologías nuevas como son la anemia hemolítica crónica

TABLA 2Factores predisponentes para hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)

Factores genéticos

Polimorfismos del fibrinógeno

Polimorfismos de HLA7

Marcadores biológicos

Factor VIII

Factor de von Willebrand

Anticuerpos antifosfolípido/anticoagulante lúpico

Grupo sanguíneo distinto al 0

Lipoproteína A

Alteraciones estructurales de la fibrina

Dimetilarginina asimétrica

BNP

Factores clínicos

Edad > 70 años

Edad joven

Sexo mujer

PAP > 50 mm Hg

Tromboembolismo pulmonar masivo

Tromboembolismo pulmonar submasivo

Tromboembolismo pulmonar recurrente

Tromboembolismo pulmonar idiopático

Defectos de perfusión grandes

Defectos de perfusión persistentes

Esplenectomía

Derivaciones del ventrículo peritoneales

Enfermedades inflamatorias crónicas

Tratamiento tiroideo sustitutivo

Neoplasia

BNP: péptido natriurético cerebral; PAP: presión de la arteria pulmonar.

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y la HP segmentaria presente en pacientes con atresia pul-monar, en la que los pulmones están perfundidos mediante colaterales aortopulmonares.

En lo referente a la histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, la HP se relaciona con una enfermedad intrín-seca de los vasos pulmonares, con compromiso de la circula-ción pulmonar independiente de la pequeña vía aérea y la lesión del parénquima pulmonar. En la HP asociada a linfan-gioleiomiomatosis estarían involucrados factores distintos de la hipoxemia. Ensayos clínicos sugieren que la terapia espe-cífica para HAP sería beneficiosa en la HP asociada a histio-citosis pulmonar de células de Langerhans o linfangioleio-miomatosis. La patogénesis de la HP en la sarcoidosis se debe a fibrosis y destrucción del lecho capilar con hipoxemia crónica, compresión de las arterias pulmonares por adenopa-tías mediastinales o fibrosis, vasculitis granulomatosa especí-fica o vasoconstricción pulmonar.

Epidemiología

La verdadera prevalencia de la HP en la población general se desconoce, probablemente debido a la extensa clasificación y múltiples etiologías. Aunque la HP se considera que tradicio-nalmente afectaba a las mujeres en edad fértil, se admite en la actualidad que afecta a todos los grupos de edad y grupos raciales, así como a ambos géneros. La prevalencia de la HP en la población general ha sido recogida en un estudio que incluía las tasas de mortalidad de los registros nacionales de vigilancia, y que evaluaba todos los tipos de HP. En 2002, se registraron las tasas de mortalidad en los afroamericanos (7,3 por 100.000 habitantes), en caucásicos (5,3 por 100.000 ha-bitantes), en las mujeres (5,5 por 100.000 habitantes) y en los hombres (5,4 por 100.000 habitantes). Se precisan nuevos estudios epidemiológicos que permitan determinar con exac-titud la prevalencia de cada forma de HP y su distribución según el género y la raza.

La epidemiología de la HP varía entre los cinco grupos. El grupo 1 es el mejor estudiado, el grupo de HAP. La HAPI y HAP hereditaria son raras en la población general, y se estima una prevalencia de 5 a 16 casos por millón de adultos. En comparación con otros grupos de HP, la HAPI afecta a los adultos jóvenes, y las mujeres tienen más probabilidades de estar sintomáticas12-15.

En nuestro medio, según datos del Registro Español de Hipertensión Pulmonar (REHAP) se establece una preva-lencia de 16 casos por cada millón de habitantes, y una in-cidencia anual de 3,7 casos por cada millón de habitantes, y la media de edad en el momento del diagnóstico es aproxi-madamente de 45 ± 17 años, con un número creciente de pacientes mayores de 70 años; el 34% de los pacientes pre-sentaba HAPI y el 3% tenía antecedentes familiares de HAP16-18.

Patogenia

La patogenia de la HP es compleja y multifactorial. La HAP del grupo 1 es una vasculopatía proliferativa de arte-

rias de pequeño tamaño y arteriolas pulmonares. Se carac-teriza histológicamente por una hipertrofia de la media, una hiperplasia de la íntima y por la presencia de lesiones plexiformes. La fisiopatología de los grupos 2, 3, 4 o 5 es menos conocida que la del grupo 1. Sin embargo, parece evidente que existe en todos ellos un solapamiento que in-cluye el remodelado vascular y el aumento de la RVP, co-munes a todos los grupos.

En su desarrollo intervienen factores celulares y mole-culares a través de cuatro mecanismos fundamentales: la vasoconstricción, la proliferación celular, la trombosis y los factores inmunitarios. El origen es desconocido, si bien se postula la existencia de una predisposición genética sobre la que actuarían factores predisponentes y desencadenantes que darían lugar al inicio de la enfermedad, tras liberarse diferentes mediadores moleculares favorecedores de un ba-lance final de vasoconstricción, proliferación celular y trombosis vascular frente a los que ejercen un mecanismo opuesto, y que serán abordados en las nuevas líneas de tra-tamientos de la HP.

En la HP existen mecanismos de acción sinérgica entre factores genéticos (mutaciones del gen codificador del re-ceptor tipo II de la proteína morfogenética ósea BMPR2), epigenéticos (microARN) y otras condiciones determinan-tes del daño de las células del endotelio de las arteriolas del árbol vascular pulmonar. Existe un desequilibrio, con un aumento de dimetolarginina asimétrica (AdMA) inhibido-ra de la óxido nítrico (NO) sintetasa, producida por el en-dotelio, aumento de la endotelina-1 y la adrenomedulina. En cambio, disminuyen los niveles circulantes de PGI-1 y NO y de apelina producida por las células endoteliales, in-ductora de apoptosis y supresora de la proliferación de las células del músculo liso en las arterias pulmonares. La acti-vación endotelial tiene una participación importante en la remodelación vascular, según muestra el aumento de varias moléculas de adhesión, metaloproteinasas y factores angio-génicos.

Parece ser la apoptosis de las células del endotelio arte-riolar pulmonar el evento responsable de una cadena de eventos que conllevan una lesión vascular compleja. Por una parte, se ponen en marcha mecanismos compensatorios de proliferación de células endoteliales fenotípicamente anor-males. También se liberan precursores y células madre de la médula ósea que, al activarse, desencadenan una respuesta inmune local en la pared vascular. Esta lesión plexiforme, compuesta por células endoteliales, células del músculo liso, células apoptóticas y células endoteliales atípicas resistentes a la apoptosis favorece la obliteración de la luz arteriolar par-ticularmente en las bifurcaciones. Se suma a esta situación una respuesta inflamatoria, con la creación de un entorno angioproliferativo.

Se han implicado pues básicamente a 3 vías en la patoge-nia de la HP.

Vía de las prostaglandinas

La prostaciclina está producida fundamentalmente por las cé-lulas endoteliales y es un potente inductor de la vasodilatación

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de todos los lechos vasculares estudiados. Este componente es el inhibidor endógeno más potente de la agregación plaqueta-ria y, además, realiza una actividad citoprotectora y antiproli-ferativa. En pacientes con HP se ha mostrado una alteración de las rutas metabólicas de la prostaciclina valorada por una reducción en la expresión de la prostaciclina sintetasa en las arterias pulmonares y de metabolitos urinarios de la prostaci-clina.

La vasoconstricción, la proliferación celular y la trombo-sis provocan la aparición y progresión de la HP. Los produc-tos de las células endoteliales vasculares pulmonares involu-crados en la regulación de estos procesos comprenden epoprostenol, ON, endotelina, serotonina y tromboxano. Epoprostenol, fármaco de elección en las formas graves de HAP, demostró ser un agente vasodilatador, citoprotector y antitrombótico potente, inhibiendo la agregación plaqueta-ria y la formación de trombos y también promoviendo la dispersión de los agregados plaquetarios preexistentes. La terapia crónica con epoprostenol en la HP normaliza el fac-tor VIII, el antígeno de von Willebrand y el cofactor ristoce-tina que son marcadores de lesión celular endotelial, y tam-bién aumenta los niveles de trombomodulina y selectina-P. Además, se demostró que epoprostenol inhibe la producción de endotelina-1 por parte de las células endoteliales in vitro y mejora el aclaramiento pulmonar de la endotelina-1. Por último, tiene un efecto inotrópico positivo potente. En la HP se observó una menor producción de epoprostenol y de la expresión de su receptor. diversas pruebas indican que la síntesis de epoprostenol por parte de las células endotelia-les se encuentra disminuida en la HP. La excreción urinaria de los metabolitos del tromboxano A2 está aumentada en esta enfermedad, lo cual sugiere un desequilibrio en el meta-bolismo del ácido araquidónico que favorece la producción de tromboxano sobre la de epoprostenol y podría ser la cau-sa o consecuencia de la HP.

Vía del óxido nítrico

La HAP se asocia a una disfunción del endotelio vascular pulmonar y a una deficiencia de la síntesis de NO. En la HAP se observa una disminución de la biodisponibilidad del NO. Esta alteración se relaciona con un aumento de la dime-tilarginina asimétrica inhibidora de NO sintetasa endógena, y una disminución progresiva de la expresión endotelial de esta enzima. Ante esta deficiencia de NO se produce una es-timulación insuficiente de la guanilato ciclasa soluble (sGC). La sGC es un componente clave de la vía de señalización del NO. La unión del NO a la sGC cataliza la síntesis del segun-do mensajero guanosin monofosfato cíclico (cGMP). El cGMP produce relajación vascular, inhibe la proliferación del músculo liso vascular, el reclutamiento de leucocitos y la agregación plaquetaria. Los estimuladores de sGC, como riociguat, sensibilizan a la enzima aun con bajos niveles de NO, manteniéndola en su configuración activa, y también pueden aumentar la actividad de la sGC de forma directa, a diferencia de los IPdE-5 (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) que evitan la degradación del cGMP y, por tanto, su acción está supeditada a la existencia del segundo mensajero.

Vía de la endotelina

Junto con el NO y las prostaciclinas (PGI2) mencionadas, la vía de la endotelina es un factor clave en la fisiopatogenia de la HAP. La endotelina (ET-1), sintetizada en el endotelio vascular, es uno de los más potentes vasoconstrictores, me-diador de las alteraciones conducentes al remodelado del árbol vascular pulmonar.

La ET-1 actúa a través de receptores ubicados en las cé-lulas del músculo liso vascular (ETA y ETB) causando vaso-constricción, proliferación celular, inflamación y cambios estructurales con fibrosis, y otros localizados en las células endoteliales (ETB) causando proliferación celular, vasocons-tricción (vía tromboxano A2) y vasodilatación (vía NO y PGI2). Existen evidencias de que la ET-1 no actúa como una hormona circulante, sino como un factor tisular paracrino/autocrino con una acción profunda en el tejido, una acción polarizada localmente en los vasos cuyo endotelio la genera, llegando una mínima cantidad (20%) a la circulación gene-ral. Se describe un aumento de la densidad de receptores para la ET-1 y su ocupación constante en las pequeñas arte-rias pulmonares de los pacientes con HAPI o asociada a car-diopatía congénita. La acción de bloqueo de los receptores ETA y ETB inhibirían la vasoconstricción inducida por la ET-1, la síntesis de colágeno y la proliferación de las células del músculo liso vascular y la inflamación, acciones realizadas por los antagonistas de los receptores de la ET-1 (ARE): bo-sentán, ambrisentán y macitentán.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas de presentación de la HP son inespecíficos, lo que con frecuencia conlleva un retraso diagnóstico. Ha de considerarse el posible diagnóstico de HP ante pacientes con disnea de esfuerzo, dolor torácico atípico y síncope de etiología desconocida. Los síntomas iniciales de la HP son el resultado de la incapacidad de incrementar adecuada-mente el gasto cardiaco durante el ejercicio. Estos incluyen disnea de esfuerzo y fatiga. Otra sintomatología que puede aparecer con la progresión de la HP, como consecuencia del fallo ventricular derecho, es la siguiente: dolor torácico, síncope, palpitaciones y edema periférico. El examen físico puede revelar inicialmente un refuerzo del segundo tono cardiaco y una presión yugular elevada y, ya en estadios fi-nales, signos manifiestos de cor pulmonale: hepatomegalia, ascitis y anasarca. Los signos y síntomas de enfermedades coexistentes también pueden estar presentes o ser ya cono-cidos (por ejemplo, VIH, EPOC, enfermedad del hígado, esclerosis sistémica).

Diagnóstico

Un bajo umbral de sospecha es fundamental para el diagnós-tico de la HP, para el que se aplicará un algoritmo exhaustivo en un centro con experiencia, comenzando por un ecocar-diograma transtorácico (ETT), hasta finalizar en la realiza-ción de un cateterismo cardiaco derecho, dirigido todo ello a

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confirmar la presencia de HP, la medición de su gravedad y la identificación de su causa. Asimismo, se recomienda la rea-lización de un ETT con carácter anual en las siguientes en-tidades: esclerosis sistémica, pacientes sintomáticos; porta-dores de mutación BMPR2, familiares de primer grado; dos o más casos de HAP en la familia y ACF.

Por consenso, la PAPm normal en reposo se define como aquella igual o menor de 20 mm Hg, mientras que la HP se define como PAPm igual o mayor a 25 mm Hg en reposo. Para los pacientes con HAPI, se requiere la presencia de varios criterios clínicos, genéticos y hemodinámicos que permitan descartar otras causas adicionales en el origen de la HP. Para aquellos pacientes con sospecha de HP debida a cardiopatía izquierda se han propuesto unos criterios hemodinámicos de-terminados. En estos pacientes, la HAP es consecuencia de la transmisión hidrostática pasiva del aumento de la presión en la aurícula izquierda a la vasculatura pulmonar, caracterizada por un gradiente transpulmonar menor de 12 mm Hg19.

Esta llamada HAP pasiva se caracteriza por un aumento de PAPm y el gradiente transpulmonar. Sin embargo, la ele-vación crónica y sostenida de la presión en los capilares pul-monares induce la puesta en marcha de mecanismos activos que afectan a los vasos precapilares como la vasoconstricción del árbol arterial pulmonar o el remodelado vascular, o am-bos, que tienen como resultado un incremento del gradiente transpulmonar superior a 12 mm Hg. La HAP “reactiva” o “fuera de proporción” se define por una PAPm igual o mayor de 25 mm Hg, PCAP mayor de 15 mm Hg, gradiente trans-pulmonar mayor de 12 mm Hg o RVP mayor de 3 unidades Wood.

La HAP fuera de proporción es considerada un factor de mal pronóstico. No obstante, en la práctica clínica diaria resul-ta frecuente observar que en un paciente con cardiopatía iz-quierda y gradiente transpulmonar mayor de 12 mm Hg, la hemodinamia pulmonar puede normalizarse tras un tratamien-to médico o tras un trasplante. En un afán de reflejar más es-pecíficamente el impacto del remodelado vascular en el pro-nóstico de pacientes con cardiopatía izquierda, en comparación con el gradiente transpulmonar, algunos autores han postulado que el valor del gradiente de presión vascular pulmonar diastó-lico (GPVPd) podría definir mejor la enfermedad pulmonar vascular en pacientes con aumento de la presión de llenado del ventrículo izquierdo, concluyendo que un GPVPd igual o ma-yor a 7 mm Hg podría ser un parámetro útil para identificar pacientes con “HAP fuera de proporción” asociada a un com-promiso significativo de la vasculatura pulmonar, aumento de la presión poscapilar y mayor riesgo de mortalidad (fig. 1).

Se ha establecido también recientemente un algoritmo diagnóstico específico para la esclerodermia (dETECT [Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis]) que incluye la realización de un cateterismo derecho ante los siguientes hallazgos: velocidad de regurgi-tación tricuspídea 2,5-2,8 m.s-1, FVC/dLCO mayor de 1,6 y/o dLCOO menor de 60% predicho, disnea, fatiga, sínco-pe, dolor torácico, palpitaciones, mareos, disminución de ruidos pulmonares, edema periférico).

Numerosas publicaciones se centran en el papel diagnós-tico y de seguimiento de la RM en la HP, para cuantificar la función, el volumen y la masa del ventrículo derecho y la

velocidad del flujo sanguíneo en la arteria pulmonar. Cuando aumenta la presión del Vd puede verse, además, un aplana-miento o movimiento paradójico del septo interventricular durante la diástole o el inicio de la sístole. También es recien-te el papel de la tomografía por emisión de positrones (FdG-PET) en la HAP. Se ha postulado la existencia de un meta-bolismo glucolítico en los miocitos de corazones de pacientes con HAP, y su relación cuantitativa con la disfunción cardia-ca identificada en el ecocardiograma a través del tiempo. Esos hallazgos sugieren que la FdG-PET es un indicador de disfunción cardiaca metabólica y estructural, y podría ser un método útil para monitorizar la respuesta terapéutica de pa-cientes con HAP.

Historia natural y pronóstico

La HP es habitualmente progresiva y, si no es tratada, mayo-ritariamente fatal. Algunas series antiguas mostraban un in-cremento en las tasas de mortalidad de 5,2 a 5,4 por 100.000 habitantes en un período de 12 años (1980 a 2002), especial-mente en los afroamericanos y en las mujeres. El pronóstico de la HP es altamente variable, y depende del tipo y la gra-vedad de la HP.

Tipo de hipertensión pulmonar

En general, en ausencia de terapia, los pacientes con HP del grupo 1 tienen una peor supervivencia que los de los grupos 2 a 5. Los pacientes sintomáticos con HAPI que no reciben tratamiento tienen una supervivencia media de aproximada-mente 3 años. Entre las etiologías de grupo 1, en compara-ción con HAPI, los pacientes sintomáticos con HAP asocia-da con otra enfermedad (por ejemplo, enfermedad hepática, esclerosis sistémica), por lo general tienen un pronóstico peor, a excepción de los pacientes con HAP debida al síndro-me de Eisenmenger, que tienen un mejor pronóstico frente a los pacientes con HAPI.

La era de la terapia vasodilatadora ha mejorado significa-tivamente el pronóstico general del grupo 1 HAP, con res-puestas variables al tratamiento dentro de ese grupo. Por ejemplo, los pacientes con HAPI tienden a tener una mejor respuesta a la terapia que aquellos con esclerosis sistémica. La excepción favorable son los pacientes con HPTEC sus-ceptibles de tromboendarterectomía pulmonar y potencial curación20.

Gravedad de la hipertensión pulmonar

Los pacientes con HAP severa o insuficiencia cardíaca derecha fallecen antes sin tratamiento (por lo general en un año) fren-te a los pacientes con HAP leve o ausencia de insuficiencia cardíaca derecha. A modo de ejemplo, los pacientes con HAPI y la presión media de la aurícula derecha (PAdm) igual o ma-yor a 20 mm Hg tienen una supervivencia media de aproxima-damente 1 mes21. La tasa de progresión de la HP en la EPOC

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es generalmente lenta, como describió un clásico estudio, con un aumento de menos de 1 mm Hg por año. Sin embargo, una pequeña proporción de pacientes con EPOC (3-5%) tiene una HP severa que augura un mal pronóstico.

Los datos pronósticos provienen en su mayoría de grandes estudios prospectivos o retrospectivos de pacientes con HP. En el Grupo 1 HAP, la HP es dependiente de diversas varia-bles clínicas, incluida la clase funcional y las comorbilidades. Respecto a estas ultimas, se ha evaluado el efecto de distintas condiciones comórbidas en pacientes con HAP. Se incluyeron las entidades más frecuentes (hipertensión arterial, depresión clínica, diabetes tipo 2, obesidad, EPOC, apnea del sueño y enfermedad de la glándula tiroides). La información se extrajo del Registro REVEAL (Registry to Evaluate Early and Long-term PAH Disease Management), una base de datos multicéntri-ca, observacional, de diagnóstico, evolución y manejo a largo plazo de la HAP del grupo 1. Se analizaron datos de 2.959 pacientes, 78,9% mujeres, edad promedio 52,7 años, 45,9% HAPI, el 51,1% clase funcional I/II de la OMS y el 7,0% clase funcional III/IV de OMS. Hubo una proporción ligera-mente más elevada de pacientes con diabetes o EPOC en el grupo CF IV de la OMS (13,9% y 13,8%) frente a otras co-morbilidades. El T6M resultó inferior en los pacientes con EPOC y diabetes (304,5 y 304,6 m, respectivamente), aunque se observaron disminuciones significativas también en hiper-tensos y obesos (p < 0,001 frente a pacientes sin comorbilidad). La obesidad y la EPOC se asociaron a una probabilidad signi-ficativamente superior de CF III/IV de la OMS frente a las clases I/II (p < 0,001). El riesgo de mortalidad fue más elevado en pacientes con diabetes y EPOC respecto de los participan-tes sin comorbilidad. En contraste, la mortalidad disminuyó en aquellos con obesidad. Los autores concluyeron que en pacientes con HAP la presencia de determinadas entidades comórbidas empeora el pronóstico, en comparación con aque-llos sin comorbilidad

Por otra parte, datos provenientes del estudio REVEAL mostraron que desde el momento del diagnóstico hemodiná-mico del corazón derecho, los pacientes con HAP tenían tasas de supervivencia del 85, 68, 57 y 49% a los 1, 3, 5 y 7 años, respectivamente.

La supervivencia al año de los pacientes con un diagnós-tico reciente de grupo 1 puede predecirse utilizando una puntuación de riesgo validado derivado de los datos del re-gistro REVEAL. La puntuación de riesgo total es la suma de los puntos derivados de los datos clínicos, demográficos y comorbilidades, clase funcional, signos vitales, T6M, BNP, ecocardiograma, pruebas de función pulmonar y cateterismo cardiaco derecho (fig. 2). Los datos se recogieron de forma prospectiva a partir de 504 pacientes, con un T6M medio de 308 m, y un 62% de los cuales fueron clasificados clase fun-cional III de la OMS. La supervivencia al año se correlacio-naba con el índice de riesgo: 1 a 7 puntos (95%), 8 (92%), 9 (89%), 10 a 11 (72%) y 12 o más puntos (66%). Esta puntua-ción de riesgo sólo calcula la supervivencia y no debe ser usada para tomar decisiones para el tratamiento.

El aumento de la edad y el sexo masculino pueden estar asociados con una peor supervivencia22. Se desconoce la razón de este hallazgo, pero se cree que puede ser debido a diferen-cias de edad y de género en la hemodinámica cardiopulmonar.

Además, el peor pronóstico en los pacientes de mayor edad puede reflejar la presencia de una enfermedad multifactorial o la existencia de comorbilidades que afectan a la supervivencia. Un registro en el Reino Unido e Irlanda de los pacientes con HAP diagnosticados entre 2001 y 2009 encontró que los indi-viduos mayores de 50 años tenían tasas de supervivencia del 90, 76, 57 y 44%, al primer, tercer, quinto y séptimo año, res-pectivamente, mientras que los pacientes más jóvenes tenían tasas de supervivencia del 95, 91, 87 y 75%, respectivamente. Los datos del registro REVEAL mostraron que entre los in-dividuos con HAP que eran mayores de 60 años, los hombres tuvieron una menor supervivencia de dos años que las mujeres (64 frente al 78%, RR 1,67, IC del 95%: 1,3 a 2,2). En con-traste, no hubo diferencia en la supervivencia entre los hom-bres y las mujeres con HAP con edad igual o menor de 60 años (84% frente a 86%).

Efecto del tratamiento

El tratamiento del grupo 1 de la HAP mejora las mediciones hemodinámicas, clase funcional de la OMS, y la distancia ca-minada en T6M. También parece mejorar la supervivencia23.

Subgrupo deHAP

DemografíaComorbilidad

Clasefuncional

Signosvitales

PM6M

BNP

Ecocardio-grama

Funciónpulmonar

Cateterismocardiacoderecho

Conectivopatía

Insu�ciencia renal Varón > 50 años

≥ 440 m ≤ 165 m

< 50 pg

Derrame pericárdico

PADm > 20 mmHg RVP > 32 UW

+1

> 180 pg

DLco ≥ 80% DLco ≤ 32%

PAS > 110 mm Hg Frecuencia cardiaca > 92 s/m

+1 +1

–1 +1

+1 +2

SUMA

Puntuación de riesgo =

+ 6

–1 +1

–2 +1

+1 +2

Portopulmonar Familiar

+1 +1 +2

I III IV

–2 +1 +2

Fig. 2. Calculadora de riesgo de hipertensión arterial pulmonar (HAP) REVEAL. La supervivencia desciende bruscamente con una puntuación de 10. Necesidad de tratamiento intensivo (prostaciclina o trasplante) al acercarse a 8. BNP: péptido natriurético cerebral; HAP: hipertensión arterial pulmonar; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; RVP: resis-tencias vasculares pulmonares.Tomada de Benza RL, et al17.

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Varios ensayos no controlados y un ensayo controlado de tratamiento con epoprostenol han demostrado mejorar la supervivencia en comparación con los controles históricos. Como ejemplo, un ensayo demostró que la supervivencia en-tre los pacientes que recibían epoprostenol era mejor que los controles históricos en un año (85% frente a 58%), tres años (63% frente a 33%) y cinco años (55% frente a 28%).

Un metaanálisis de 21 ensayos aleatorios (3.140 pacien-tes) encontró que la terapia con prostanoides, un ARE, o un IPdE-5 mejora la mortalidad en comparación con los con-troles (1,5% frente a 3,8%, RR 0,57, IC 95% 0,35- 0,92). La duración media de los ensayos fue de 14 semanas.

Los mismos beneficios de supervivencia no se aplican a todos los subgrupos de pacientes en el grupo 1. La supervi-vencia de la HAP asociada a la esclerosis sistémica ha mejo-rado en la era de la terapia vasodilatadora, pero sigue siendo inferior a la de la HAPI, y la mortalidad es todavía alta, sobre todo cuando se asocia con enfermedad pulmonar intersticial coexistente.

Factores pronósticos

A pesar de los avances logrados en los últimos años, aún es necesario identificar marcadores más específicos, estandari-zar los métodos de estudio y validar los resultados en estu-dios prospectivos. Se recomienda aplicar combinaciones de marcadores y, en particular, identificar marcadores de res-puesta terapéutica. Los datos provenientes de los ensayos prospectivos sugieren que los siguientes factores auguran un mal pronóstico en pacientes con HAP (tabla 3)24.

Causa de la muerte

La principal causa de muerte en los pacientes con HAP se debe a la insuficiencia cardíaca derecha con colapso circula-torio e insuficiencia respiratoria añadida. Los pacientes con HAP que sufren una parada cardiaca raramente sobreviven. En un estudio retrospectivo de más de 3.000 pacientes con HAP que requirieron resucitación cardiopulmonar (RCP), sólo el 6% sobrevivió durante 90 días. Existen numerosos estudios publicados que muestran una prevalencia elevada de muerte por colapso circulatorio.

En comparación con las series más antiguas, las tasas de mortalidad debidas directamente al fallo cardiaco derecho, tras la introducción de las terapias vasodilatadores específicas para la HAP, son considerablemente inferiores (44-50% con-tra 73-89%).

Tratamiento

Los expertos en HP sugieren la necesidad de identificación de fenotipos en la HAP que contribuiría a homogeneizar los estudios de cohorte y que, una vez validados, podrían aplicar-se para predecir la evolución y orientar las mejores estrate-gias terapéuticas.

El tratamiento precoz de la HP es aconsejable debido a que la enfermedad avanzada puede ser menos sensible a la terapia. Las opciones de tratamiento incluyen oxígeno, la anticoagula-ción (en pacientes con HAPI, hereditaria o secundaria a ano-rexígenos), los diuréticos, oxigenoterapia en pacientes con hi-poxemia, el tratamiento de la causa subyacente, asistencia psicológica, vacunación, contracepción, tratamiento rehabilita-dor y, para algunos casos, el tratamiento vaso-dilatador. En pa-cientes con HAP grupo I, la práctica de ejercicio dinámico en bajas dosis, supervisado y con entrenamiento respiratorio, du-rante 10-15 semanas, parece que se asocia a una mejoría de la distancia caminada en T6M, la función cardiorrespiratoria y la percepción del paciente sobre su calidad de vida, por lo que la actividad física aeróbica en cinta ergométrica parece efectiva, segura y tiene la ventaja de poder ser incluida en programas de rehabilitación de pacientes ambulatorios, representando un tratamiento adyuvante de la HAP.

El remodelado de las arterias pulmonares con aumento de la resistencia vascular pulmonar es una característica funda-mental de la HAP, una condición cuya evolución natural con-lleva insuficiencia del ventrículo derecho y muerte. Su patogé-nesis se explica parcialmente por un desequilibrio a nivel pulmonar de las vías de la prostaciclina, endotelina (ET-1) y oxido nítrico (NO). Restablecer este balance disregulado del tono vascular, entre sustancias vasoconstrictoras y vasodilata-dores, es el objetivo terapéutico, así como tratar de revertir el remodelado vascular y procurar la regeneración vascular, res-tableciendo la integridad funcional y estructural de los vasos.

Uno de los pilares en los que se basan los tratamientos actuales es la regulación del tono vascular. A partir del des-

TABLA 3Variables de respuesta al tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar: factores de mal pronóstico

Parámetros clínicos y de laboratorio

Clase funcional de la OMS III/IV

Clínica de insuficiencia cardíaca derecha

Deterioro clínico rápido

Presencia de síncopes y/o hemoptisis

BNP/NTpro-BNP, endotelina 1, noradrenalina y troponina elevados

EqCO2 > 45 l/min/l/min

Capacidad de ejercicio

Desaturación de O2 > 10% durante el test de la marcha de 6 minutos (T6M)

Distancia recorrida en el test de la marcha de 6 minutos < 325 m

Consumo máximo de O2 < 10,4 ml/kg/min

Presión arterial sistólica < 120 mm Hg

Parámetros ecocardiográficos

Hallazgo de derrame pericárdico

Índice de excentricidad del VD

TAPSE < 1,5 cm

Índice Tei de VD > 0,83

Parámetros hemodinámicos

Presión de AD >12-15 mm Hg

PAPm > 65 mmHg

Saturación arteria pulmonar < 63%

Índice cardiaco < 2 l/min/m2

Factores demográficos

Edad superior a los 45 años; género masculino

AD: aurícula derecha; BNP: péptido natriurético cerebral; OMS: Organización Mundial de la Salud; PAP: presión arterial pulmonar. TAPSE: excursión anular del anillo tricuspídeo.

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cubrimiento del disbalance entre sustancias vasoconstricto-ras y vasodilatadoras, las investigaciones han prosperado has-ta llegar a la aprobación de los prostanoides, los IPdE-5 y los ARE con diversos niveles de evidencia (tabla 4). Recien-temente se han incorporado otros tres fármacos: selexipag, macitentán y riociguat.

Prostanoides

A nivel de las prostaciclinas actúan los prostanoides (epo-prostenol y treprostinil, beraprost e iloprost) con acción va-sodilatadora, antiproliferativa e inmunomoduladora. Estos fármacos constituyen un tratamiento específico para la HAP (fig. 3).Recientemente se han conocido resultados alentado-res de un estudio fase II con selexipag, un agonista del recep-tor IP de prostaciclina, no prostanoide, de administración oral, con una potente acción vasodilatadora. Altamente selec-tivo, no causa efectos adversos relacionados con la activación de receptores prostanoides no-IP. En la actualidad, su efica-cia y seguridad se están analizando en el ensayo clínico fase III Receptor Agonist in Pulmonary Arterial Hypertension (GRI-PHON).

Antagonistas de la endotelina-1

También se han obtenido buenos resultados con los antago-nistas de la ET-1 (bosentán y ambrisentán) (fig. 3). Se han comunicado aún mayores beneficios con macitentán, fárma-co que posee una unión sostenida a los receptores ETA y ETB, alta penetración tisular y escasa interacción medica-mentosa, con baja toxicidad. El estudio SERAPHIN, fase III, comparativo frente placebo, da cuenta de una reducción de un riesgo de morbimortalidad del 45% en un periodo de 3,5 años en los pacientes tratados con 10 mg/día de macitentán y 30% en los que recibieron 5 mg/día25, además de un incre-

mento en el T6M. El ensayo clínico SYMPHONY (A Study of macitentán in Pulmonary Arterial Hypertension to Validate the PAH-SYMPACT) multicéntrico, abierto, fase IIIb intentará validar la PAH-SYMPACT para el efecto de macitentán en los síntomas de HAP y su impacto.

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5

Los ensayos clínicos con IPdE-5 (sildenafilo y tadalafilo) cuya acción consiste, fundamentalmente, en aumentar la producción de NO mostraron mejorías en la hemodinámica y en la capacidad de ejercicio (fig. 3).

Riociguat

A fines de 2012, el análisis preliminar del estudio PATENT-1 mostró los beneficios de riociguat, un activador de la enzima guanilato ciclasa (restaura la vía NO-guanilato ciclasa soluble-GMPc mediante un mecanismo de acción dual: sinergia con el NO endógeno y estimulación directa de la enzima indepen-diente del NO), aumentando cGMP, riociguat inhibe la vaso-constricción y la inflamación y previene la trombosis, teniendo efectos positivos sobre la hemodinamia pulmonar, la hipertro-fia del ventrículo derecho y el remodelamiento de los vasos pulmonares en modelos animales, asociado a un aumento sig-nificativo de la distancia caminada en T6M26. Por estos moti-vos, ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FdA) para tratar a adultos con HAP o HPTEC persistente, recurrente o inoperable.

Bloqueadores del calcio

La respuesta vasodilatadora a los bloqueadores del calcio (BCC) se asocia a una mejoría de la clase funcional, hemodi-namia y supervivencia, en comparación con los no responde-dores, siendo los indicados con más frecuencia los preparados de acción prolongada como nifedipino, diltiazem o amlodipi-no en altas dosis. Esta medicación se utiliza únicamente en los pacientes que en el cateterismo cardíaco derecho tienen una respuesta positiva en la prueba de vasorreactividad pulmonar, habitualmente menor del 10%. Para el tratamiento específico y seguimiento se siguen las recomendaciones propuestas en el último Consenso de Niza (fig. 3 y tabla 5).

Riesgo quirúrgico

Los pacientes con HP, en particular los que tienen HAP, pre-sentan un alto riesgo de complicaciones y muerte cuando se someten a la anestesia y a la cirugía mayor27. Además, las complicaciones relacionadas con los medicamentos pueden aumentar el riesgo quirúrgico de la hemorragia (por ejem-plo, anticoagulantes y prostanoides). Los siguientes factores de riesgo predicen complicaciones mayores28:

1. La cirugía de urgencia (OR 2,4; IC 95% 1,4 a 3,6).

TABLA 4Niveles de evidencia científica/grados de las recomendaciones

Niveles de evidencia científica

Ia. La evidencia científica procede de metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados

Ib. La evidencia científica procede al menos de un ensayo clínico aleatorizado

IIa. La evidencia científica procede al menos de un estudio prospectivo controlado bien diseñado sin aleatorizar

IIb. La evidencia científica procede al menos de un estudio casi experimental bien diseñado

III. La evidencia científica procede de estudios observacionales bien diseñados como estudios comparativos, estudios de correlación o estudios de casos y controles

IV. La evidencia científica procede de documentos u opiniones de comités de expertos y/o experiencias clínicas de autoridades de prestigio

Grados de las recomendaciones

A (niveles de EC Ia, Ib). Requiere al menos un ensayo clínico aleatorizado como parte de un conjunto de evidencia científica globalmente de buena calidad y consistencia con relación a la recomendación específica

B (niveles de EC IIa, IIb, III). Requiere disponer de estudios clínicos metodológicamente correctos que no sean ensayos clínicos aleatorizados sobre el tema de la recomendación. Incluye estudios que no cumplan los criterios ni de A ni de C

C (nivel de EC IV). Requiere disponer de documentos u opiniones de comités de expertos y/o experiencias clínicas de autoridades reconocidas. Indica la ausencia de estudios clínicos directamente aplicables y de alta calidad

EC: evidencia científica.

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2. Presión en Ad elevada (mayor de 7 mm Hg) (OR 1,1; IC 95% 1,0-1,3).

3. T6M (menor o igual a 399 metros) (OR 2,2; IC 95% 1,1 a 3,7).

4. El uso perioperatorio de vasopresores (OR 1,5; 95% CI 1,2 a 2,7).

No existe un enfoque estándar para el manejo de estos pacientes en el período perioperatorio, en el que deberá con-tinuarse sin interrupción con los medicamentos preoperato-rios para la HAP en general, y se procurará una vigilancia estrecha de posibles complicaciones.

Líneas futuras de tratamiento

desafortunadamente, las investigaciones con inhibidores de la tirosincinasa (imatinib y nilotinib) se han asociado a efec-

tos colaterales graves que obligaron a suspender los estudios. Por otra parte, los ensayos clínicos con el bloqueador de re-ceptores serotoninérgicos (terguride), el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y las estatinas no mostraron eficacia. En cambio, fasudil, un potente inhibidor de las Rho-kinasas ROCK mostró efectos hemodinámicos agudos positivos, y lo mismo sucedió con el péptido vasodilatador adrenomeduli-na. No obstante, estos resultados deben corroborarse en en-sayos clínicos de fase III29-31.

En la actualidad, las investigaciones sobre la HAP se cen-tran en un modelo angioproliferativo. Sobre esta base se ha asimilado la HAP a un cáncer, ya que en ambas entidades se hallaron células resistentes a la apoptosis, modificaciones de la expresión de proteínas relacionadas con este proceso (sur-vivina) y aumento del metabolismo glicolítico.

La teoría del modelo angioproliferativo está sustentada por la sobreexpresión de factores de crecimiento en pa-

Continuar Calcioantagonistas

Sí

Respuesta mantenida(I-II OMS )

Clase I-IV OMSCalcioantagonistas orales

(I-C)

Clase IV OMSEpoprostenol IV* (I A)Iloprost IV (IIa C)Treprostinil IV (IIa C)Iloprost inhalado (IIa C)Treprostinil subc (IIa C)Treprostinil inhalado (IIa C)Ambrisentán (IIa C)Bosentán (IIa C)Macitentán* (IIa C)Riociguat (IIa C)Sildena�lo (IIa C)Tadala�lo (IIa C)Tratamiento inicial combinado (IIb C)

Clase III OMSAmbrisentán (I A)Bosentán (I A)Macitentán* (I A)Riociguat (I A)Sildena�lo (I A)Epoprostenol IV* (I A)Iloprost inh (I A)Tadala�lo (I B)Treprostinil subc , Inh (I B)Treprostinil IV, iloprost IV (IIa-C) Beraprost (IIb-B)Tratamiento inicial combinado (IIb C)

Clase II OMSAmbrisentán (I A)Bosentán (I A)Macitentán* (I A)Riociguat (I A)Sildena�lo (I A)Tadala�lo (I B)

Vasorreactivo No- vasorreactivo

Test agudo de vasorreactividad (I-C para HAPI) ;(IIb-C para otras HAP)

Septostomía (IIa-C) y/o trasplante pulmonar (I-C)

No

Evitar ejercicio físico excesivo (I-C)Control natalidad (I-C)Soporte psicosocial (I-C)Prevención infecciones gripe/neumococo (I-C)

Anticoagulantes orales HAPI, hereditaria y anorexígenos (Iia-C) Otras HAP (IIb-C)Diuréticos (I-C)Oxígeno (I-C)Digoxina (IIb-C)Rehabilitación supervisada (I-A)

Respuesta clínica inadecuada / Máximo tratamiento

Tratamiento de soporte y medidas generales

Hipertensión arterial pulmonar

Referir a un centro experto (I-C)

Tratamiento combinado secuencial (I A)

i PDE-5o SGCS

ARE

Prostanoides

Fig. 3. Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) basado en la evidencia, Niza 2013. ARE: antagonista del receptor de la endotelina; HAP: hipertensión arterial pulmonar; HAPI: hipertensión arterial pulmonar idiopática; OMS: Organización Mundial de la Salud; SGCS: estimulador de la guanilato ciclasa soluble.*Objetivo principal del estudio: morbimortalidad o reducción de todas las causas de mortalidad.

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cientes con HAPI. Fundamentalmente, se describe un au-mento del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PdGF); aunque la inhibición de sus receptores con el mesilato de imatinib (inhibidor de las tirosincinasas) ha determinado una disminución de la RVP y un aumento moderado del gasto cardiaco sin cambios en las presiones pulmonares32-35.

Por tanto, algunos autores mantienen que la HAP debe ser considerada una enfermedad cardiopulmonar, cuyo mo-delo fisiopatogénico basado en alteraciones del flujo pulmo-nar está compuesto por eventos hemodinámicos y celulares (apoptosis, proliferación de células resistentes a la apoptosis, angiogénesis pulmonar, apoptosis y pérdida de capilares en el corazón). Estos mecanismos determinan el remodelamiento de la vasculatura pulmonar y más alteraciones del flujo san-guíneo, constituyendo un círculo vicioso de muerte y proli-feración celular. Las líneas de investigación futuras se cen-tran en actuaciones sobre: fase vasorreactiva temprana, el tratamiento antiinflamatorio, la existencia de grupos con características fisiopatogénicas propias y el efecto de la pre-vención de la insuficiencia ventricular derecha en la supervi-vencia, comprendiendo los factores que analizamos a conti-nuación (tabla 6)36-40.

Canales iónicos

Se está analizando el potencial de otros blancos terapéuticos como la ge-neración de especies reactivas del oxí-geno y las cascadas de señales que re-gulan los canales iónicos K+ y Ca2+ involucrados en la regulación del tono vasomotor.

Factores de transcripción

Estas moléculas son efectoras de las vías centrales de señalización y su in-hibición impide la acción de varias

vías a la vez incrementando su eficacia.

Inflamación y autoinmunidad

Estudios en animales relacionan a los linfocitos T y B con la respuesta endotelial a la agresión. Sobre esta base se propone que agentes con acción antagonista de los linfocitos B o in-hibidores de la señalización Th2 podrían constituirse en op-ciones terapéuticas para la HAP asociada a trastornos inmu-nológicos.

Modulación epigenética

Las características fenotípicas de hiperproliferación, resisten-cia a la apoptosis, proinflamación y profibrosis son persisten-tes. Se postula que esta “imprimación” se debe a un mecanis-mo epigenético de mala adaptación. Está analizándose el papel fisiopatogénico y su potencial como blancos terapéuticos de los procesos de metilación y acetilación de histonas, y cambios en la metilación del AdN y en los perfiles de micro ARN.

Modulación BMPR2

La disminución de la expresión del gen BMPR2 se identifica en la mayoría de los casos de HAP familiar y muchos de HAPI. Recientemente se ha señalado a tacrolimus como un activador de este gen.

Regeneración vascular

Se está explorando el potencial proangiogénico de las células madre mesenquimales y endoteliales obtenidas por técnicas de ingeniería genética para compensar la pérdida de capilares involucrada en la patogénesis de la HAP40-50.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

TABLA 6Estrategias futuras de tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

Vía patogénica/dianas Terapias

Vasodilatación Óxido nítrico, nitratos

Sistema nervioso simpático Betabloqueantes selectivos

Sistema renina Antagonistas de aldosterona, antagonistas -angiotensina-aldosterona del receptor de vasopresina, ablación guiada mediante catéter

Remodelado vascular/ Dicloroacetato, ranolazina alteraciones metabólicas

Antiinflamatorios Inhibidores Rho-kinasa, rituximab, VIP (péptido intestinal vasoactivo)

Inhibidores selectivos Inhibidores tirosincinasa y multiquinasa

Stem cells

Terapia génica

Terapia celular Células endoteliales, células mesenquimales

Dispositivos Resincronización cardíaca, ECMO

ECMO: oxigenación por membrana extracorpórea.

TABLA 5Estrategia para el seguimiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar

Basal (previo a

tratamiento)

Cada 3 meses*

Cada 6-12 meses*

Empeoramiento clínico*

3 meses después de cambios en

tratamiento

Evaluación clínica/ clase funcional

X X X X

T6M (6’ marcha) X X X X

Prueba de esfuerzo cardiopulmonar

X X X X

NT-proBNP X X X X

Pulsioximetría X X X X X

Ecocardiograma X X X X

Cateterismo derecho X X** X** X**

*Los intervalos se ajustarán a las necesidades del paciente. **Decisión individual.

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Hipertensión pulmonar