Hipertermia maligna

Hipertermia maligna anestsica

J .-F. Payen de la GaranderieT. DepretN. MonnierY. NivocheJ. LunardiR. Krivosic-Horber

Resumen. Los conocimientos sobre la hipertermia maligna (HM) anestsica hanevolucionado de forma notable durante los 10 ltimos aos, sobre todo en materia degentica molecular. La predisposicin a la HM est determinada por mutaciones genticaslocalizadas principalmente en el gen RYR1 que codifica una protena de canal, conocidacomo receptor de la rianodina. sta interviene en la regulacin de los movimientos del calciomioplsmico. Hoy en da, la mortalidad de la HM es excepcional gracias a un diagnsticoprecoz que se logra con el empleo generalizado de la capnografa en anestesia general, ycon el uso inmediato de dantroleno si el cuadro clnico es sospechoso. No obstante, todavase pueden ver formas incompletas o atpicas que justifican la deteccin sistemtica de lapredisposicin a la HM. Esta deteccin se debe proponer tanto al paciente como a su familia.En la actualidad, se basa en la realizacin de una biopsia muscular para una prueba decontractura con halotano y con cafena y, en determinados casos, en un anlisis genticocon el fin de buscar una mutacin causal. Es posible administrar una anestesia general a unpaciente predispuesto a la HM siempre que se eviten los agentes desencadenantes(anestsicos halogenados, succinilcolina). Se considera que la miopata central core y,quiz, la hipertermia de esfuerzo, pueden tener un riesgo cruzado con la HM. 2004 Elsevier SAS, Pars. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Anestesia; Gentica; Hipertermia maligna; Dantroleno; Prueba decontractura

IntroduccinEn 1960 se describi por primera vez en la literatura [16] uncuadro de hipertermia peroperatoria comn a toda unafamilia. Esta hipertermia, desencadenada por el ter y porel halotano, provoc la muerte de 10 de los 24 miembros dedicha familia. Los autores advirtieron que esta afeccin erade transmisin gentica. Hubo que esperar a la dcada de1970 para poder asociar la hipertermia a un origenmuscular [24, 39], y permitir la aplicacin de una pruebadiagnstica de referencia, la prueba de contractura in vitrocon halotano y cafena.La crisis de hipertermia maligna (HM) corresponde a unestado de hipermetabolismo muscular, de transmisin

autosmica dominante, que se desencadena con el empleode agentes anestsicos voltiles asociados o no a un relajanteo curare despolarizante, la succinilcolina. Como respuesta aestos agentes desencadenantes, se produce una elevacinprogresiva de la concentracin citoslica del calcio de lasfibras musculares estriadas, que provoca una contracturamuscular. Esta ltima origina una liberacin de calor y unaprogresiva destruccin de los msculos que causa unarabdomilisis grave, as como trastornos del ritmo cardacopor hiperpotasemia. Por tanto, la crisis de HM es lamanifestacin clnica de una miopata metablica subclnica,caracterizada por un rasgo de susceptibilidad a la HM(SHM). Este rasgo se manifiesta por una respuesta positivaa la prueba de contractura in vitro y/o por la presencia deuna mutacin gentica causal.

La HM ha dado lugar a numerosos captulos dentro detratados y revistas generales [3, 10, 17, 30, 31, 35, 59, 72, 78]. Por otrolado, desde hace diez aos muchos clnicos e investigadoreseuropeos y norteamericanos estn llevando a cabo unesfuerzo considerable para entender el origen de estaafeccin y definir la forma de detectarla, sobre todomediante la gentica molecular [49, 76]. El objetivo de esteartculo es proporcionar al lector datos claros y recientes delos conocimientos sobre la crisis de HM y sobre los mediosde deteccin de los enfermos afectados por dicha crisis y laanestesia en estos mismos pacientes. Aunque se trata de una

J.-F. Payen de la Garanderie (Professeur des Universits, praticien hospitalier)Adresse e-mail: [email protected] danesthsie-ranimation 1, hpital Michallon, BP 217X, 38043 Grenoble cedex,France.T. Depret (Praticien hospitalier)Dpartement danesthsie-ranimation chirurgicale 1, hpital Salengro, CHRU, 59037 Lille cedex,France.N. Monnier (Attache de recherche scientifique)Laboratoire de biochimie de lADN, hpital Michallon, BP 217X, 38043 Grenoble cedex, France.Y. Nivoche (Professeur des Universits, praticien hospitalier)Dpartement danesthsie-ranimation, hpital Robert Debr, 75019 Paris cedex, France.J. Lunardi (Professeur des Universits, praticien hospitalier)Laboratoire de biochimie de lADN, hpital Michallon, BP 217X, 38043 Grenoble cedex, France.R. Krivosic-Horber (Professeur des Universits, praticien hospitalier)Dpartement danesthsie-ranimation chirurgicale 1, hpital Salengro, CHRU, 59037 Lille cedex,France.

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afeccin rara, cualquier mdico anestesista-reanimador debeconocer su existencia, ya que se trata de una urgencia vital.

Epidemiologa

En principio, se emple el trmino maligna para destacarel carcter irreversible y fatal de la hipertermia. Durante losaos 60, la tasa de mortalidad de las crisis de HM estabaentre un 80 y un 90%. Gracias a un mejor conocimiento dela afeccin, al empleo generalizado de la capnografaperoperatoria como medio de deteccin precoz y, sobretodo, al uso del dantroleno a partir de 1979 [41], se ha logradoreducir de manera considerable la incidencia de los casosmortales de HM [23]. En la actualidad, la tasa de mortalidadde los casos descritos es inferior al 5%.Sin embargo, resulta difcil cifrar la incidencia de las crisisde HM porque depende de numerosos factores:identificacin del diagnstico, empleo de un agentedesencadenante durante un tiempo de exposicin suficientey factores ambientales. Las formas clnicas de la crisis deHM son variadas y, en ocasiones, engaosas. Adems, salvoen los cuadros tpicos fulminantes, el diagnstico de certezaa veces slo puede establecerse mediante la prueba decontractura in vitro. Por otra parte, debido a razonesprobablemente fisicoqumicas, la velocidad de aparicin dela crisis de HM es diferente segn el agente halogenado [80].Por ltimo, aunque se cumplan todas las condiciones, senecesitan otros elementos para desencadenar una crisis,como la nocin de urgencia y de estrs. Un paciente conantecedentes de susceptibilidad HM probada, puede habersido sometido a varias anestesias generales previas conagentes desencadenantes, sin haber sufrido crisis de HM [25].Estos diversos elementos hacen que la HM presente unaexpresividad clnica del 35 al 50% [8].Se calcula que la incidencia de la crisis de HM fulminantees de 1/250.000 anestesias, 1/62.000 anestesias con laasociacin de agente halogenado-succinilcolina, y 1/85.000sin succinilcolina [6, 62]. Si se toman como referencia estascifras y se tiene en cuenta la frecuencia con que se usan losagentes desencadenantes y la expresividad clnica de la HM,la proporcin de pacientes portadores del rasgo SHM seradel orden de 1/10.000 [22], o incluso superior segn losestudios genticos. En resumen, un mdico anestesista quetrate a 1.000 pacientes al ao durante 35 aos de carrera,podr encontrarse a cuatro enfermos SHM, y tendr unaprobabilidad sobre seis de enfrentarse a una autntica crisisde HM. Para dar una idea aproximada de los datosestadsticos relacionados con la incidencia de HM en losdistintos pases, podemos decir que en Francia, por ejemplo,se realizan unos 8 millones de actos anestsicos al ao, delos cuales un 80% son anestesias generales. En el 77% de loscasos se utiliza un agente halogenado [14]. En estascondiciones, el nmero de casos nuevos en Francia debeoscilar entre 20 y 40 al ao.

Fisiopatologa y genticamolecular de la hipertermiamaligna

FISIOPATOLOGA DE LA CRISISDE HIPERTERMIA MALIGNA

La HM se asocia a un trastorno de la homeostasia del calcioen el interior de la clula muscular (Fig. 1). Se piensa que

los canales encargados de los movimientos de calcio entreretculo sarcoplsmico y mioplasma se abren de formaprecoz y/o prolongada en presencia de un agentehalogenado. Los canales clcicos implicados en estemecanismo son el receptor de la rianodina (RYR1) y, quizen menor grado, el receptor de las dihidropiridinas. Laelevacin de la concentracin de Ca++ libre mioplsmico esel elemento inicial que provocar una reaccin bioqumicaen cascada de destruccin de la clula muscular: estado decontraccin permanente (contractura), liberacin de calor yaceleracin de la actividad mitocondrial que conduce a unaumento del consumo de oxgeno y de produccin de CO2(acidosis respiratoria precoz). Si no se trata con dantroleno,el fenmeno se agrava: agotamiento del metabolismoaerobio, aumento del metabolismo anaerobio (acidosismixta), interrupcin del funcionamiento de las bombas demembrana consumidoras de energa (Ca++- adenosinatrifosfatasa (ATPasa), Na+/K+- ATPasa, etc.), rabdomilisisaguda con hiperpotasemia inicial y trastornos del ritmocardaco. La elevacin de la creatinfosfocinasa (CPK) y de lamioglobina es ms tarda (de 2 a 12 horas despus del iniciode la crisis).La HM es, ante todo, una enfermedad del msculo estriadoesqueltico. No obstante, se ha sealado la posibilidad deuna alteracin de la homeostasia del calcio intracelular enotros tejidos (miocardio, cerebro, hgado) [78].

GENTICA MOLECULARDE LA HIPERTERMIA MALIGNA

Modelo porcino de hipertermia maligna

La caracterizacin gentica de la HM en el hombre se habeneficiado con la existencia de un modelo patolgico en elcerdo: el porcine stress syndrome (PSS). Ciertas razas porcinas(Pietrain, Land Race) desarrollan un sndrome de estrscuyos sntomas son muy similares a los de la HM humana.Los cerdos susceptibles presentan durante las crisis unaumento considerable del Ca++ libre mioplsmico. Laexposicin a anestsicos halogenados o un estrs intensopueden inducir la crisis de HM. Otras dos diferencias con laafeccin humana residen en su forma de transmisin, queen el animal es autosmica recesiva, y en que parece que elorigen gentico de la enfermedad porcina es nico.Una vez que los datos bioqumicos demostraron que eldficit funcional resida al nivel de un canal clcico RYR1del retculo sarcoplsmico [55], la comparacin de lassecuencias del gen RYR1 en cerdos susceptibles a la HM yen cerdos normales revel una nica mutacin: lasustitucin de un residuo arginil en posicin 615 de RYR1por un residuo cisteinil o mutacin R615C [27].

Ca2+-ATPasaRetculosarcoplsmico

RyR1Glucgeno

Glucosa 1-P

Lactato ATP

Ca2+

Mitocondria Rigidez

CalorO2

CO2

Figura 1 Fisiopatologa de la crisis de hipertermia maligna. ATP: ade-nosintrifosfato.

E 36-412-E-10 Hipertermia maligna anestsica Anestesia

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Gen RYR1 asociado a la hipertermia maligna

La identificacin en el cromosoma 19q13.2 del locus SHMasociado a ese trastorno en el seno de una gran familiairlandesa, y la asignacin del gen RYR1 a esta misma regincomo causante de HM en varias familias canadienses,permiti atribuir la responsabilidad del cuadro a este gen [52,53]]. Una mutacin equivalente a la mutacin porcina, laR614C, tambin se identific enseguida en una familiaSHM [28]. Aunque el carcter patgeno de la mutacin R614Cse estableci con rapidez, sta slo se ha observado en unreducido nmero de pacientes SHM, mientras que ya se handescrito ms de 30 mutaciones del gen RYR1 hasta el da dehoy (Cuadro I).El gen RYR1 es un gen complejo cuya extensin se estimaalrededor de 750 kpb, y se localiza al nivel del brazo largodel cromosoma 19 (19q13.2). Consta de 106 exonestranscritos a un cido ribonucleico mensajero (ARNm) de15.364 nucletidos que codifican una protena de 5.038aminocidos. El gen RYR1 se expresa, sobre todo, en elmsculo esqueltico, aunque en los ltimos tiempos se hademostrado que existe una expresin de RYR1 en loslinfocitos [70]. Las mutaciones SHM identificadas del genRYR1 se suelen concentrar en el extremo N-terminal de laprotena, entre los aminocidos 35 y 614, y en una regincentral entre los aminocidos 3.163 y 2.458 [54]. Lalocalizacin preferente de las mutaciones en estas dosregiones ha suscitado numerosas especulaciones sobre supapel especfico. Para determinar un fenotipo SHM, unamutacin debe aumentar la probabilidad de abertura delcanal clcico en respuesta a agonistas como el halotano o lacafena. Adems, los protmeros RYR1 mutados deben estar

siempre juntos para formar tetrmeros funcionales, yaquelos movimientos del calcio no se modifican de manerasignificativa sin un agonista. Por tanto, es probable que lasmutaciones SHM afecten a dominios de la protena queintervendrn, ante todo, en la regulacin de la actividad deabertura del canal.

Gen RYR1 asociado a la central core disease

La observacin de estructuras sarcomricas desorganizadas,los cores, en el msculo de ciertos pacientes SHM que sonportadores de mutaciones en el extremo N-terminal deRYR1, ha hecho que algunos autores consideren a dichasmutaciones responsables de un fenotipo SHM-CCD [66].Sin embargo, los pacientes descritos en estos estudios nopresentaban los signos clnicos caractersticos de la centralcore disease (CCD) y habra sido ms exacto hablar depacientes SHM que presentaban imgenes de cores en susfibras musculares. La CCD es una miopata congnita detransmisin autosmica dominante que se caracteriza poruna afeccin de los msculos proximales asociada a lapresencia de cores localizados en el centro de las fibrasmusculares. La gravedad vara segn las distintas familiasy va desde formas moderadas (dificultad para subir lasescaleras o para correr) a formas precoces graves (hipotonamarcada y debilidad muscular progresiva grave). Noobstante, estas observaciones hacen que la HM y la CCD sedefinan como dos enfermedades allicas del gen RYR1 [15].La bsqueda de mutaciones en pacientes CCD quepresentaban sntomas miopticos ha permitido caracterizarnumerosas mutaciones del gen RYR1 en el extremoC-terminal de la protena RYR1 [51, 58]. Esta observacin

Cuadro I. Localizacin cromosmica de los loci hipertermia maligna sensibles y mutaciones asociadas a la predisposicin ala hipertermia maligna en las familias francesas.

Locus SHM Gen Mutacin Exn Validacin Fenotipoa Familiab Recurrenciac

SHM, 19q13.1 RyR1 C35R 2 S SHM 1 OuiR163C/L 6 S SHM CCD 3 OuiD166N 6 SHM 1G248R 9 S SHM 1 OuiG341R 11 S SHM 8 OuiM402T 12 SHM 1I403M 12 S SHM CCDY522S 14 S SHM cores 1 OuiR552W 15 S SHMR614C 17 S SHM 16 OuiD2129E/N 39 SHM / HSSR2163C/P 39 S SHM SR2163H 39 S SHM coresV2168M 39 SHMT2206M/R 40 S SHMV2214I SHME2347del 44 SHM + contracturaA2367T 44 SHMA2428T 45 S SHM 1D2431N 45 SHMG2434R 45 S SHM 3 SR2435H/L 45 SHM CCD 1 SR2452W 46 SHMR2454C/H 46 SHM 4 SR2458H/C 46 S SHM 3 ST4826I 100 SHM

SHM2 17q11 SCN4A G1306A PMCACNLG ? SHMCACNL2A SHM

SHM3 7q21 ? SHMSHM4 3q13 CACNA1S R1086H SHM 1 SSHM5 1q32 ? ? SHMSHM6 5p SHM

aSHM: predisposicin a la hipertermia maligna; CCD: central core disease: confirmada por la presencia de cores; PM: parlisis miotnica; HSS: heat shock stress; bnmero de familias en las que se ha identificadola mutacin en un panel de 104 familias SHM francesas exploradas por gentica molecular; c: mutaciones recurrentes sobre la base de mutaciones que han sido publicadas.

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sugiere que el extremo C-terminal de RYR1, que forma elcanal transmembrana, jugara un papel importante en losmovimientos de calcio al nivel de la unin entre retculosarcoplsmico y tbulo transverso.Las mutaciones que afectan sobre todo al extremoN-terminal de la protena de canal RYR1 (receptor de larianodina) originan la HM, mientras que las mutaciones enel extremo C-terminal de esta protena estaran asociadas ala miopata central core (CCD).

Anlisis funcionales de las mutaciones del genRYR1

Un grave problema que se plantea a la hora de identificaruna mutacin, es el de definir el carcter patgeno de lamodificacin. Se utilizan para ello varios criterios indirectos:

conservacin del aminocido modificado en las distintasespecies;

naturaleza del aminocido modificado;

ausencia de la mutacin en un panel de 100 cromosomasindependientes de la poblacin general;

asociacin de la mutacin con el fenotipo patolgico en elseno de una familia.Sin embargo, el criterio de eleccin todava es el de lavalidacin funcional de la mutacin. Para poder evaluar sucarcter patgeno, se han expresado 15 mutaciones SHM delgen RYR1 en clulas HEK-293 y se han medido las cinticasde liberacin del Ca2+ intracelular en respuesta a la cafenao al halotano [74]. Los resultados obtenidos han demostradoque, salvo la mutacin C35R, todas las protenas RYR1mutantes evaluadas eran ms sensibles a la cafena y alhalotano que la protena salvaje o las que presentan unamutacin no asociada a la HM.

Frecuencia de las mutaciones del gen RYR1

As como determinadas mutaciones se han identificado deforma recurrente, gran parte de las mutaciones correspondea mutaciones privadas que se limitan a una nica familia(Cuadro I). Un estudio reciente realizado en el seno delGrupo europeo de la hipertermia maligna muestra que lasdos mutaciones principales halladas en la poblacin europeason las mutaciones G2434R y R614C. Parece que lafrecuencia observada de las mutaciones recurrentesdepende, en parte, del origen geogrfico de los pacientes.En un estudio comparativo realizado entre las poblacionesfrancesa, alemana e inglesa se ha comprobado que lamutacin R614C era identificada con mayor frecuencia enFrancia (alrededor del 15% de los pacientes SHM exploradospor gentica molecular), y en cambio, casi no exista en elReino Unido.Si se tiene en cuenta el nmero de crisis de HM en Europa yNorteamrica, y la estimacin del nmero medio deanestesias por individuo, se ha calculado que la frecuenciadel gen en la poblacin es de 1/10.000. No obstante, estacifra subestima la predisposicin gentica real de lapoblacin a la HM, ya que parte de los pacientessusceptibles a la HM slo desarrolla una crisis durante lasegunda o incluso la tercera exposicin a los agentesdesencadenantes. Gracias a la realizacin de la prueba decontractura a los padres de nios bajo sospecha y a lageneralizacin de los estudios genticos, se ha podidoidentificar un nmero considerable de pacienteshomocigotos para el rasgo SHM. Del mismo modo, elnmero de familias afectadas sugiere que la frecuencia delas mutaciones que afectan al gen RYR1 en la poblacingeneral est con seguridad infravalorado.

HETEROGENEIDAD GENTICADE LA HIPERTERMIA MALIGNA

Los estudios genticos realizados en las familias SHM hanrevelado con rapidez el carcter heterogneo de lahipertermia maligna [20]. Sobre la base de estudios deligamiento gentico realizados con marcadores polimrficos,se han descrito otros cinco loci asociados al rasgo SHM(SHM2 a SHM6) (Cuadro I). Sin embargo, resulta difcilevaluar la importancia de esta heterogeneidad gentica porel limitado tamao de numerosas familias SHM. An as,gracias a los conocimientos actuales, se puede afirmar queal menos un 50% de las familias SHM estn relacionadascon el gen RYR1.Hasta el da de hoy, tan slo se ha identificado otro genasociado al rasgo SHM. En una gran familia francesa, se hadescrito una mutacin responsable de la enfermedad en elgen CACNA1S que codifica la subunidad a1 del canalclcico de tipo L del msculo esqueltico [57]. Esta mutacintambin se ha encontrado hace poco tiempo en una familiaSHM norteamericana. Este canal dependiente del voltaje,tambin conocido como receptor de las dihidropiridinas(DHPR), ya se haba relacionado con la parlisis peridicahipopotasmica. La mutacin asociada al rasgo SHM haceque se sustituya una arginina en posicin 1086 de laprotena por una histidina, y se localiza en el dominioextramembrana que une los dominios III y IV de lasubunidad a1 de la DHPR. Una interaccin directa de estaregin con el canal RYR1 confirma el carcter patgeno dela mutacin R1086H [48].

Diagnstico de la crisisde hipertermia maligna

El episodio clsico de HM consiste en un sndromehipermetablico y en un sndrome muscular que puedenprovocar un fallo multiorgnico. Adems de la forma tpica,existen mltiples formas atpicas que hay que saberdistinguir de otras situaciones no relacionadas con la HM.

FORMA TPICA

La forma tpica puede ser fulminante, es decir, se desarrollaen unos minutos; moderada, con todos los signos de la crisisde HM pero de desarrollo ms lento; o incompleta, alinterrumpir la administracin de agentes halogenados. Laforma fulminante no es comn (el 6% de las crisis de HM),pero casi todos los casos mortales pertenecen a esta formaclnica [23].

Signos de hipermetabolismo

Los signos de hipermetabolismo son muy precoces. Laaceleracin metablica celular provoca un aumento delconsumo de oxgeno y una sobreproduccin endgena deCO2. Por tanto, los primeros signos clnicos estnrelacionados con esta hipercapnia aguda: la frecuenciacardaca aumenta, el paciente presenta taquipnea o luchacon el ventilador, y los tegumentos estn calientes,enrojecidos y cubiertos de sudor. El aumento progresivo delCO2 espirado (PetCO2) en el capngrafo es constante y laPetCO2 puede sobrepasar los 80 mmHg; ste es el signo msevocador de la crisis de HM [35]. En esta fase, la medida delos gases en sangre arterial revela una acidosis respiratoria.En un paciente con ventilacin mecnica no hay descensode la saturacin arterial de oxgeno (SaO2) porque losintercambios gaseosos no se alteran con la crisis de HM y, al


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principio, no hay trastornos en la liberacin tisular deloxgeno. En cambio, el cirujano puede sealar de formaprecoz la presencia de sangre venosa ciantica en el campooperatorio, hecho que refleja la intensa cada de lasaturacin venosa de oxgeno (SvO2). La temperatura rectalse eleva poco a poco. A veces, sube un grado cada 5 minutosen las formas fulminantes y alcanza 43-44 C. Sin embargo,hoy en da se considera que la hipertermia es un signotardo de la crisis de HM.

Signos musculares

Estos signos de hipermetabolismo se acompaan de unsndrome muscular que se caracteriza por una rigidez delos msculos y rabdomilisis. La rigidez muscular puedeser precoz y localizarse en los msculos maseteros o en losmiembros inferiores; tambin puede ser ms tarda ygeneralizada, y dificulta la ventilacin mecnica. El espasmode los maseteros (trismus) corresponde a una relajacinincompleta de los msculos de la mandbula despus de laadministracin de succinilcolina. En principio, en EstadosUnidos se estim que la incidencia en los nios que recibanhalotano y succinilcolina era del 1% y, segn una prueba novalidada, se les consideraba a todos SHM. Estos resultadossobrepasaban con mucho la incidencia de la HM en lapoblacin. Ms adelante, gracias a una definicin clnicaprecisa y al empleo de la prueba de contractura in vitro, sepudo calcular la incidencia del espasmo de maseteros: enlos nios es de 1/100.000, y el 50% de ellos son SHM [13, 61].Por otra parte, se ha demostrado que la succinilcolina amenudo provoca un aumento del tono de los msculos dela mandbula y una reduccin de la abertura de la bocaantes de que aparezcan las fasciculaciones musculares [47, 77].El espasmo de los maseteros es, por tanto, una contracturapermanente de los msculos de la mandbula, que dificultao hace imposible la intubacin traqueal [68]. Se trata de unsigno indicador de crisis de HM, ya que alrededor de un50% de los pacientes que presentan un trismus son SHM.

Signos biolgicos

El cuadro clnico de la crisis de HM se completa con unarabdomilisis definida por alteraciones en la analtica:elevacin de las CPK ms de 100 veces por encima de suvalor normal, mioglobinemia y mioglobinuria,hiperpotasemia y citlisis heptica. Estos signos, asociadosa una acidosis respiratoria que despus es mixta, provocantrastornos del ritmo cardaco, una insuficiencia renaloligoanrica, trastornos de la hemostasia y determinan lagravedad de la crisis de HM.

OTRAS FORMAS DE CRISISDE HIPERTERMIA MALIGNA

Un mejor control peroperatorio y el empleo menos frecuentede la succinilcolina han favorecido la aparicin de formasincompletas. As , se puede observar un sndrome

hipermetablico sin signos de afectacin muscular yviceversa. Se han descrito crisis de HM detectadas por unahipercapnia aislada, a veces oculta por el aumentoprogresivo de la ventilacin mecnica por parte delanestesista [ 4 0 ] . Tambin son posibles los casos derabdomilisis posquirrgica injustificada, espasmo demaseteros aislado y formas recurrentes con elevacionesrepetidas de las concentraciones de CPK [71]. En cambio,existen dos cuadros clnicos que ya no se consideranevocadores de HM: el paro cardaco peroperatorio y la fiebrepostoperatoria aislada. Las causas de paro cardacoperoperatorio despus del empleo de succinilcolina estnrelacionadas con la presencia de una miopata distrficasubyacente [68] y no tienen relacin directa con la HM. Lafiebre postoperatoria puede tener mltiples orgenes; si nola preceden signos peroperatorios que puedan sugerir laHM, no est relacionada con sta [32].En resumen, las formas ms evidentes de la crisis de HMson la forma fulminante, la forma completa moderada y elespasmo de los maseteros con rabdomilisis y/ohipercapnia.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Existen otras causas de hipercapnia, hipertermia orabdomilisis peroperatoria? La respuesta es afirmativa,pero la bsqueda de otra explicacin debe ser muy rpida,ya que cualquier retraso en el diagnstico puede poner enpeligro el pronstico vital del paciente. Cuando existe unasospecha clnica de HM, es necesario medir enseguida losgases de la sangre arterial y la potasemia. En caso de duda,habr que tratar al paciente con dantroleno.Si se examinan el ventilador y su circuito, el nivel deventilacin del paciente o la posicin de la sonda deintubacin, se pueden detectar con facilidad otras causas dehipercapnia. sta tambin se puede deber a una reabsorcinmasiva de CO2 (laparoscopia) o a un despertarperoperatorio. La hipercapnia tpica de la HM es progresivay no tiene el carcter brusco de un trastorno agudo de laventilacin.La hipertermia puede ser secundaria a un calentamientoexcesivo, como ocurre, por ejemplo, cuando se envuelve allactante para operaciones largas; en este caso no haysndrome muscular.En determinadas situaciones, las tasas de CPK aumentan yalcanzan valores comparables a los observados en una crisisde HM: ciruga mayor (por ejemplo, ciruga de la columnavertebral, ciruga artica), empleo de succinilcolina en unpaciente no susceptible a la HM (NHM) [5]. Aqu, tanto elcontexto como la ausencia de signos de hipermetabolismopueden contribuir al diagnstico.En cambio, existe una situacin que puede presentarse comouna crisis de HM: el estado sptico peroperatorio, porejemplo, en una sepsis apendicular [73]; en este caso, hay queconsiderar que el paciente presenta una crisis de HM y esnecesario tratarlo como tal hasta que se demuestre locontrario.Con el fin de ayudar al clnico, se ha establecido una escalade probabilidad diagnstica basada en el criterio de onceexpertos internacionales a los que se les pregunt sobre losdiferentes cuadros clnicos [45]. Los signos clnicos ybiolgicos, cuidadosamente seleccionados, son lossiguientes:

rigidez muscular generalizada durante una anestesia conagente halogenado;

espasmo de los maseteros;

Signos clnicos y de laboratorio precocesde la crisis de hipertermia maligna Espasmo de los maseteros (trismus) Taquicardia Rigidez muscular localizada Acidosis respiratoria (PetCO2 >55 mmHg enventilacin mecnica) Hiperpotasemia Cada de la SvO2


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hipercapnia: PetCO2 >55 mmHg y/o PaCO2 >60 mmHg apesar de una ventilacin mecnica adecuada;

CPK >10.000 unidades internacionales (UI) sinsuccinilcolina , y >20.000 UI despus de succinilcolina;

hipertermia de aparicin rpida y no justificada.An as, como la HM tiene unas manifestaciones clnicasmuy variables [34] y el tratamiento no se puede demorar, estaescala no se utiliza demasiado en la prctica.

AGENTES DESENCADENANTES

Todos los agentes halogenados son agentes desencadenantes[35]: halotano, enflurano, isoflurano, y los agentes msrecientes como el desflurano [26] y el sevoflurano [21]. Lavelocidad de aparicin de la crisis es ms lenta con eldesflurano y el sevoflurano; con halotano, la velocidadmedia es de 35 minutos, de 140 minutos con isoflurano y de260 minutos con desflurano, sin asociacin desuccinilcolina [4]. As pues, fueron necesarias 7 horas deintervencin bajo desflurano para que aumentara la PetCO2de un paciente operado por un traumatismo maxilofacial [43].La succinilcolina es un agente desencadenante de la HMpero, hasta el da de hoy, se considera que posee dichoefecto cuando se asocia con agentes halogenados. No se hadescrito ningn caso de crisis de HM con el uso aislado desuccinilcolina en un paciente clasificado como SHM [17].Por el contrario, numerosos productos anestsicos carecende cualquier efecto desencadenante (morfnicos, hipnticosintravenosos, curares o relajantes no despolarizantes,protxido de nitrgeno) [35]. A esta lista habra que aadir elxenn [7], la ketamina [19] y los anestsicos locales [18].

Tratamiento de la crisisde hipertermia maligna

En 1982, el pronstico de las crisis de HM dio un vuelcoespectacular al descubrirse la sorprendente eficacia deldantroleno en el hombre [41]. Este compuesto, derivadohidantonico, era conocido y utilizado por los neurlogospara tratar fenmenos de espasticidad muscular. Hoy enda, el dantroleno sdico slo tiene una indicacin por vaintravenosa: el tratamiento de la crisis de HM. Acta deforma selectiva sobre la clula muscular al inhibir laliberacin de calcio del retculo sarcoplsmico [9, 33]. Enconcreto, el dantroleno tendra al menos dos puntos deunin en el receptor de la rianodina [60]. Por esta razn esmiorrelajante, aunque no tiene ningn tipo de accin sobrela unin neuromuscular. El dantroleno se metaboliza por vaheptica y despus se elimina por va renal; posee unasemivida de eliminacin de 12 horas. Despus de lainyeccin de un bolo intravenoso, cantidades residualessanguneas con sensacin de fatiga muscular puedenmantenerse durante 24 horas [33]. La biodisponibilidad deldantroleno por va oral es media (70%) y el pico plasmticose observa 6 horas ms tarde, lo que limita la utilidad deesta va de administracin. Hay que evitar una nicainteraccin, la asociacin verapamilo-dantroleno, queprovoca trastornos del ritmo ventricular.As, por ejemplo, la Sociedad Francesa de Anestesia yReanimacin (SFAR) recuerda que cualquier centroasistencial debe tener una reserva de dantroleno que estsiempre disponible y bajo la responsabilidad de un mdicoencargado de la unidad o del conjunto de unidades deanestesia. El suministro es responsabilidad del director y delfarmacutico del centro asistencial. El dantroleno sdico se

presenta en forma de polvo naranja, en una dosis de 20 mgpor vial. Cada vial debe ser diluido en 60 ml de aguadestilada inyectable. Como la dosis inicial necesaria paratratar a un paciente puede ser de 10 mg kg-1, se haestablecido que la reserva de dantroleno disponible sea de36 viales por establecimiento hospitalario.El tratamiento de la crisis de HM constituye una urgenciateraputica. La eficacia de las tres medidas teraputicasprincipales que son, suspender la administracin de losagentes halogenados, hiperventilar con oxgeno puro yadministrar dantroleno por va intravenosa, depende muchode la rapidez con que se apliquen. Para que el dantrolenoacte, necesita una perfusin muscular conservada y stapuede estar muy comprometida por la rigidez generalizada.Adems, hay que pedir ayuda enseguida porque, debido ala multiplicidad de las tareas, no es posible que una o dospersonas traten una crisis de HM. As, el tratamiento de lacrisis de HM consta de los siguientes pasos:

suspender de inmediato la administracin del agentehalogenado y, o bien despertar al paciente, o bien continuarla intervencin con perfusin continua de propofol,morfnicos y relajantes no despolarizantes, si fueranecesario;

hiperventilar al paciente (al menos 10 l min-1) con oxgenopuro. Es intil perder el tiempo cambiando el ventilador oel circuito de ventilacin;

administrar el dantroleno a dosis de 2,5 mg kg-1 enintravenoso directo y renovar la dosis con bolos de 1 mgkg-1 para lograr que los signos clnicos remitan (taquicardia,hipercapnia, hipertermia, rigidez). A veces, es necesarioutilizar una dosis superior a 10 mg kg-1;

enfriar al paciente (se coloca hielo en los cuatro miembros)hasta alcanzar una temperatura de 37 C;

sacar sangre arterial para analizar los gases, ionograma,dosificacin de creatinina, lactato, mioglobina, factores de lahemostasia, enzimas musculares y hepticas;

realizar una expansin del volumen vascular(macromolculas) y una diuresis alcalina forzada paramantener una diuresis superior a 1 ml kg-1 h-1 (sondaurinaria, va venosa central). ste es el tratamiento decualquier rabdomilisis grave. Por otra parte, lahipovolemia puede agravarse por la presencia de manitolen los viales de dantroleno (3 g de manitol por 20 mg dedantroleno);

corregir una hiperpotasemia peligrosa con el tratamientosintomtico (gluconato de calcio, bicarbonato de sodioisotnico, glucosa-insulina);

trasladar al paciente a reanimacin para controlar susconstantes vitales, mantener la ventilacin (efectomiorrelajante del dantroleno) y prolongar el tratamientodurante 48 horas por la frecuencia de las formas recurrentes(30%). Segn sean los sntomas, el dantroleno seadministrar por va i.v. continua (1 mg kg-1 h-1) odiscontinua (1 mg kg-1 cada 4 horas).Adems, habr que proporcionar al paciente y a su familiaun documento escrito en el que se les informe deldiagnstico, y entrar en contacto con un centro especializadoen el que se confirme el mismo y se realice el estudiofamiliar.A pesar de estas recomendaciones, que cualquier mdicoanestesista debera conocer, las crisis de HM no siempre setratan de manera ptima. Se sabe con certeza que las causasde fallecimiento durante una crisis de HM son la formafulminante, el retraso en el diagnstico, el retraso o la falta


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de tratamiento con dantroleno y la falta de hiperventilacin.Recientemente, se ha propuesto a 32 equipos daneses(mdico + enfermera) hacer una simulacin de crisis [37]. Lossignos de HM aparecan 5 minutos despus de la inducciny evolucionaban a una crisis fulminante si no existatratamiento adecuado. Los autores comprobaron que todoslos equipos haban establecido de forma correcta eldiagnstico y el tratamiento con dantroleno. Sin embargo,slo 14 equipos realizaron la hiperventilacin, mientras quelos otros optaron por una ventilacin manual, de eficaciadiscutible y que requiere ms medios humanos. Tambin seemplearon otras medidas (bicarbonato, glucosa-insulina,diurticos). En resumen, a pesar de los buenosconocimientos tericos, la escasa frecuencia de una crisis deHM es una dificultad adicional que implica que el mdicoanestesista est totalmente preparado cuando aparezca.

Diagnstico de la predisposicina la hipertermia maligna

El diagnstico de predisposicin a la HM est basado en laprueba de contractura con halotano y cafena que se realizaen centros especializados. Desde hace algunos aos, elanlisis gentico completa, e incluso sustituye en algunoscasos, a la prueba de contractura. Son las nicas pruebasvalidadas para el diagnstico de la predisposicin a laHM [67].

PRUEBA DE CONTRACTURA

Prueba de contractura con halotano-cafena

Diez aos despus de la descripcin de la HM realizada porDenborough, unos trabajos in vitro han demostrado unareactividad anormal de los haces musculares de pacientessusceptibles a la HM, tras la exposicin a la cafena [39] y alhalotano [24]. Las primeras pruebas de contractura conhalotano-cafena o, in vitro contracture test (IVCT) segnla terminologa inglesa, se presentaron en el primersimposio internacional sobre HM, celebrado en Toronto en1971. Ms tarde, se ha hecho un gran esfuerzo paraconseguir la normalizacin de esta prueba en Europa y enNorteamrica [1, 44]; las normas son las siguientes:

la prueba se realiza de forma inmediata despus de labiopsia muscular;

la biopsia se efecta al nivel del msculo vasto externo ointerno del muslo, en general con anestesia locorregional,sin infiltracin directa del msculo;

la muestra se transporta en una solucin de Krebs-Ringer,oxigenada y tamponada con carbgeno;

los fragmentos musculares, de una longitud de 15 a20 mm y de 3 a 4 mm de dimetro, se montan en una cubetaespecial y se someten a una estimulacin elctrica repetida(2 mseg, 0,2 Hz) para comprobar la viabilidad de la muestra.Una vez estirado a la longitud ptima, se expone elfragmento muscular a concentraciones crecientes dehalotano (0,5, 1, 2 y 3%) o de cafena (0,5 a 32 mM). Cadaprueba (halotano, cafena) se repite una vez, por lo que hayque recoger al menos cuatro fragmentos musculares.

Prueba de contractura con halotano

En el msculo sano, el halotano potencia la tensin desacudida sin desencadenar la contractura (Fig. 2A). En unpaciente sensible, el halotano provoca una contracturamuscular (Fig. 2B). De acuerdo con el protocolo europeo, unenfermo se considera positivo cuando la lnea de base seeleva al menos 0,2 g (2 mN) con una concentracin dehalotano inferior o igual al 2%.

Prueba de contractura con cafenaEn el msculo sano, la cafena potencia, en un primermomento, la tensin de sacudida, y despus, conconcentraciones ms fuertes, induce una contracturamuscular dependiente de la dosis. Los msculos depacientes predispuestos slo se diferencian de los msculosnormales por un umbral ms bajo de contractura con lacafena. Se considera que el paciente es positivo cuando lalnea de base se eleva por encima de 0,2 g (2 mN) al menoscon una concentracin de cafena inferior o igual a 2 mmol(mM).

Las cuatro medidas teraputicas que deben tomarse deinmediato son: suspender los halogenados; hiperventilar con oxgeno puro; inyectar dantroleno sdico: 2,5 mg kg-1 en IVD; solicitar ayuda.

Administracin de dantroleno sdicoPedir que traigan enseguida al quirfano 10 viales dedantroleno (es decir, 200 mg en total).Diluir el polvo naranja de cada vial (20 mg) en 60 ml deagua destilada estril y apirgena.Inyectar por va intravenosa directa (IVD) 2,5 mg kg-1 dela solucin de dantroleno.Reinyectar el dantroleno en bolos de 1 mg kg-1 cada10 minutos, hasta que los signos clnicos remitan(taquicardia, hipercapnia, hipertermia, rigidez).Preparar otros viales de dantroleno, porque a veces esnecesario utilizar una dosis superior a 10 mg kg-1.

Figura 2 Prueba decontractura con halotano.

A. En un sujeto nopredispuesto a la hi-pertermia maligna.B. En un sujeto pre-dispuesto a la hiper-termia maligna.


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A pesar de un principio general comn, existen diferenciasentre la prueba europea y la norteamericana, que, en un 13%de los casos, pueden dar resultados divergentes [38]. As, laprueba con halotano del protocolo norteamericano consisteen exponer el fragmento muscular a halotano al 3%; elumbral de positividad (0,2 a 0,7 g) se calcula en cadalaboratorio con respecto a una poblacin control. Segn elprotocolo del grupo europeo, la prueba de contractura tieneuna sensibilidad cercana al 100% y una especificidad dealrededor del 94% [63]. No obstante, es necesario tener encuenta la variabilidad que existe entre los distintos centros,ya que tan slo en el 56% de los casos el resultado de laprueba es idntico entre dos centros [64]; las principalesdiscrepancias surgen de los resultados cercanos a los valoresumbral. A pesar de estas dificultades, la prueba decontractura todava es el examen de referencia, que ademspermite clasificar a los enfermos en tres grupos:

susceptible (SHM): se clasifica al enfermo SHM cuando almenos una prueba con halotano y una con cafena sonpositivas;

no susceptible (NHM): se clasifica al enfermo NHMcuando ninguno de los fragmentos musculares expuestospresenta criterios de positividad;

ambiguo (AHM): se clasifica al paciente ambiguo frenteal halotano o AHMh cuando slo es positiva la prueba condicha sustancia. Se clasifica ambiguo frente a la cafena oAHMc cuando slo es positiva la prueba con esta ltima.Estos pacientes deben considerarse SHM.

Otras pruebas de contractura

Otros dos agentes, la rianodina y el 4-clorocresol, puedenutilizarse en la prueba de contractura. Tendran una mayorespecificidad que la prueba realizada con halotano ycafena [29, 36]. Sin embargo, debido a la difcil elaboracin delos umbrales de positividad y a la espera de estudiosmulticntricos, estos dos agentes an no estn incluidos enel protocolo del grupo europeo de HM.

A quin se debe proponer la pruebade contractura?

La posibilidad de realizar una anestesia general a enfermosSHM no debe ser la solucin que hay que proponer pordefecto a todos los pacientes sospechosos y a sus familias, sino se tiene un diagnstico de certeza. El hecho de considerara un paciente susceptible a la HM, sin una prueba formal,puede traer consecuencias socioeconmicas (prdida deempleo o dificultad para ser contratado), psicolgicas y, enltimo trmino, implica una reorganizacin profunda de losactos anestsicos.La prueba de contractura se indica, sobre todo, en los casossiguientes:

antecedentes personales o familiares de HM asociados ala anestesia. Todos los pacientes que han tenido una crisiscompatible con la HM durante una anestesia debensometerse a una prueba de contractura in vitro. Ninguno delos signos clnicos de la crisis de HM es patognomnico y,por tanto, no permiten establecer el diagnstico. Si elenfermo en cuestin (sospechoso de haber tenido una crisisde HM) es un nio con un peso

este tipo de anlisis entra dentro del marco del examen delas caractersticas genticas de los individuos. As, larealizacin del estudio requiere el consentimiento expresodel paciente, que la prescripcin de la prueba vayaacompaada de un certificado de consulta mdicaespecializada firmado por el facultativo que lo prescribe, yque el anlisis se realice en un laboratorio autorizado parala prctica de este tipo de prueba.El anlisis gentico de una familia slo es posible despusde la identificacin previa de una mutacin HM en elpaciente sospechoso.

PRUEBAS NO VALIDADAS

La existencia de una elevacin de las CPK en los pacientessusceptibles a la HM ya fue sealada por Denborough en1970 [16]. Sin embargo, esta elevacin slo se ha encontradoen el 45% de los enfermos SHM [11]. El bajo valor predictivopositivo a causa de la incidencia de la HM en la poblacin,hace que no se pueda utilizar la dosificacin de CPK para ladeteccin individual. En cambio, el hallazgo de unaelevacin de las CPK no justificado por una miopata, latoma de un medicamento o un traumatismo, y que seapersistente a pesar del reposo muscular, implica larealizacin de una prueba de contractura [81].Se han propuesto otras pruebas diagnsticas, como labsqueda de una elevacin de la concentracin de calciointramuscular o en las clulas sanguneas, espontnea oprovocada por el halotano, pero no se han validado.Tambin se ha propuesto la bsqueda de anomalas delmetabolismo muscular mediante espectroscopia porresonancia magntica (RM) del fsforo 31 [65]. Aunque esteexamen tiene una cierta correlacin con la prueba decontractura sobre biopsia muscular, no puede sustituirla.

Anestesia en el pacientepredispuesto

Cuando se toman las precauciones necesarias, la anestesiaen un paciente susceptible a la HM carece de riesgosuplementario. Sin embargo, si se considera que los mediosno son suficientes, siempre se puede enviar al paciente a uncentro especializado. Si existe una sospecha prenatal de HM,la situacin vara un poco segn se trate de una HMmaterna o paterna:

si la madre es SHM, los anestsicos halogenados y lasuccinilcolina estn contraindicados durante el embarazo.La analgesia peridural durante el trabajo de parto esnecesaria para limitar al mximo las indicaciones de unaanestesia general. Si a pesar de todo, hay que realizar unacesrea, sera conveniente evitar el empleo de succinilcolina;

si el padre es SHM, el nio puede estar afectado. Habrque descartar el empleo de anestsicos halogenados en lamadre durante el embarazo y el parto. En cambio, se puedeutilizar la succinilcolina porque apenas atraviesa la barreraplacentaria;

despus del nacimiento, el nio debe considerarsesospechoso de HM. En la actualidad, no se recomienda elanlisis gentico en el lactante.El protocolo anestsico recomendado en caso desusceptibilidad a la HM es ya clsico, y permite anestesiar alos pacientes de riesgo con total seguridad.

Se aplica a los pacientes clasificados SHM o AHM una vezque se han realizado las pruebas de contractura in vitro y a

Paciente que consulta para un diagnsticode predisposicin a la hipertermia maligna

- Paciente en cuestin- Padre o madre sospechosos de HM no estudiados- Miembro de una familia SHM sin mutacin causal identificada

Prueba de contractura sobre biopsia

Miembro de una familia HM conmutacin causal identificada

Bsqueda de mutacin HMen ADN linfoctico

mutacinpresente

mutacin ausente

prueba positivaprueba negativa

NMHSHM

Figura 3 Esquema de decisiones para el estudio gentico de la predispo-sicin a la hipertermia maligna (HM). ADN: cido desoxirribonucleico;SHM: predispuesto a la hipertermia maligna; NHM: negativo para hiperter-mia maligna.

Protocolo de tratamiento anestsico enun paciente predispuesto ala hipertermia maligna o que puedeserlo1. Programacin preferente dentro del programa

operatorio.2. Premedicacin sedante fuerte. No se debe administrar

dantroleno profilctico.3. Retirar cualquier tipo de vaporizador halogenado y

purgar el circuito con oxgeno: 10 l min-1 durante10 minutos.

4. Monitorizacin completa, en especial capnografa.Temperatura central si la duracin es superior a 1 hora.

5. Evitar la hipotermia peroperatoria que originaescalofros en el despertar.

6. Comprobar las existencias disponibles de dantrolenoinyectable.

7. Eleccin de la tcnica: los halogenados (halotano,enflurano, isoflurano, desflurano, sevoflurano) y lasuccinilcolina estn contraindicados.

8. Si las condiciones lo permiten, la anestesia ambulatoriaes posible.

Anestesia general de un pacientepredispuesto a la hipertermia malignaExclusin de los agentes anestsicos halogenados y de lasuccinilcolinaMonitorizacin de la capnografaDisponibilidad inmediata del dantroleno inyectable

Para tener en cuentaLa miopata central core se asocia con gran frecuencia ala HM.Los agentes halogenados y la succinilcolina estncontraindicados en los pacientes que presentan unamiopata distrfica.La prueba de contractura debe plantearse en un pacienteque presente una hipertermia de esfuerzo.


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los pacientes pendientes de someterse a las pruebas(parientes consanguneos de un enfermo SHM, pacientesportadores de miopatas congnitas central core, etc.). Laadministracin profilctica de dantroleno no es eficaz eimplica efectos desagradables (vmitos, debilidadmuscular).

Sndromes emparentadosy enfermedades musculares

SNDROME NEUROLPTICO MALIGNO

El sndrome neurolptico maligno (SNM) presentanumerosas analogas clnicas y teraputicas con la HM, loque hace sospechar que en ambos casos existe un trastornode la permeabilidad de la membrana al calcio del msculoesqueltico. Sin embargo, hay muchas diferencias entre elSNM y la HM: agentes desencadenantes (neurolpticosfrente a halogenados), duracin de la evolucin (unosminutos u horas en la crisis de HM en contraposicin conalgunas horas o das en el SNM) y ausencia de carcterfamiliar en el SNM. Ninguna prueba de contractura haresultado positiva en los enfermos que padecen un SNM [42].La accin txica del neurolptico sobre la fibra muscularinduce el SNM. sta se potencia por un bloqueodopaminrgico [75] y por una disfuncin hipotalmicadurante la deshidratacin y la hipovolemia. Los pacientesque han tenido un SNM no estn en riesgo de presentarHM [2].

GOLPE DE CALOR POR ESFUERZO

El golpe de calor por esfuerzo se produce durante unejercicio intenso y prolongado, casi siempre en un ambientecaliente y hmedo. Se caracteriza por una hipertermia de40 C, trastornos de la conciencia, rabdomilisis y colapsocardiovascular. Hoy en da no se puede demostrar laexistencia de una asociacin con la HM, aunque algunosenfermos HM pueden desarrollar episodios de fiebreespontneos o provocados por un esfuerzo muscular. Eneste cuadro no se ha podido demostrar un carcter familiar,pero algunas pruebas de contractura han resultado positivasen estos pacientes, con presencia de una mutacin causal dela HM [79]. Dichos resultados sugieren la posibilidad de unparentesco entre este sndrome y la HM. A la espera de otrosestudios, se recomienda realizar una prueba de contracturacon halotano-cafena despus de un golpe de calor poresfuerzo.

ENFERMEDADES MUSCULARES Y RIESGODE HIPERTERMIA MALIGNA

El avance de los conocimientos sobre las estructurasmoleculares de los constituyentes del msculo (membranas,canales inicos, protenas contrctiles, sistema energtico),as como de los genes en cuestin, ha permitido identificarun gran nmero de miopatas nuevas. Entre ellas, lamiopata central core (CCD) se asocia con muchafrecuencia a la HM [12]. Se trata de una miopata congnita,de transmisin autosmica dominante, que tambin consisteen un trastorno de la regulacin del calcio citoslico pormutacin en el gen RYR1 (cf supra). Aunque las mutacionesen el CCD y en la HM son diferentes, un pacientesospechoso de CCD debe someterse a un anlisis histolgicode su msculo para confirmar el diagnstico, as como auna prueba de contractura y a la bsqueda de mutacionesgenticas propias del CCD y de la HM.Se han descrito paros cardacos despus del empleo deagentes halogenados y/o de succinilcolina en nios [46]]. Elanlisis retrospectivo de estos episodios ha mostrado queestos nios tenan una miopata subyacente, no detectada,de tipo distrofia muscular progresiva (enfermedad deDuchenne y de Becker). Estas miopatas evolutivas no sloafectan al msculo estriado, sino tambin al msculocardaco y, a veces, al msculo liso. Estn ligadas alcromosoma X. La fragilidad de la membrana muscularexplica el riesgo de rabdomilisis aguda con hiperpotasemiaen el curso de una anestesia con agentes halogenados y/osuccinilcolina. Por este motivo, se recomienda excluir el usode dichos agentes en estos pacientes [68], aunque no existaningn parentesco gentico entre distrofia muscular y HM.

Conclusin

A pesar de su baja incidencia, la crisis de HM todava constituyeuna urgencia vital cuya evolucin depende, sobre todo, de larapidez con que se establezcan el diagnstico y el tratamiento. Lacrisis de HM puede tener numerosas formas clnicas. En caso deduda, se impone el empleo de dantroleno sdico. Pasado ciertotiempo despus de la crisis de HM, la confirmacin diagnstica yla exploracin familiar de las personas de riesgo requieren unabiopsia muscular para la prueba de la contractura in vitro. Ladeteccin de los enfermos de riesgo por gentica molecular slo esposible en un nmero limitado de familias por la heterogeneidadgentica de la HM en el hombre.

Anestesia general de un enfermo SHMExclusin de los agentes anestsicos halogenados y de lasuccinilcolinaMonitorizacin de la capnografaDisponibilidad inmediata del dantroleno inyectable

La miopata central core se asocia con mucha frecuenciaa la HM.Los agentes halogenados y la succinilcolina estncontraindicados en los enfermos que presentan unamiopata distrfica.La prueba de contractura debe proponerse a todopaciente que haya tenido un golpe de calor por esfuerzo.


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AutoevaluacinPreguntasI

A La crisis de hipertermia maligna (HM) es de transmisin autosmica recesivaB Todos los medicamentos anestsicos pueden desencadenarlaC Produce una elevacin progresiva de la concentracin citoslica de calcio de las fibras musculares estriadasD - Es la manifestacin clnica de una miopata metablica subclnicaE Se caracteriza por una rabdomilisis grave

IIA Hoy en da, la mortalidad de la HM es del orden del 37%B La velocidad de aparicin de la crisis de HM es la misma para todos los agentes halogenadosC Un paciente que tiene una predisposicin demostrada a la HM puede haberse sometido a varias anestesias generales

previas con agentes desencadenantes sin tener crisis de HMD La expresividad clnica de la HM es del orden del 80 al 93%E La incidencia de la crisis de HM con halogenados sin succinilcolina asociada es de 1/85.000

IIIA La proporcin de personas portadoras del rasgo de predisposicin a la HM (SHM) sera del orden de 1/10.000B En algunos pases se estima que en la actualidad el nmero de nuevos casos de HM es del orden de 20 a 40 por aoC En la HM, los canales que se ocupan de los movimientos de calcio entre retculo sarcoplsmico y mioplasma se abren

de manera precoz y/o prolongada en presencia de un halogenadoD A falta de tratamiento con dantroleno, la crisis de HM provoca un agotamiento del metabolismo anaerobio y un

aumento del metabolismo aerobioE La mutacin G2434R es la mutacin que se observa con mayor frecuencia en las familias SHM de Francia

IVA La forma fulminante es la ms frecuente de las crisis de HM cuando se emplea succinilcolinaB Los primeros signos de HM estn relacionados con el descenso de la saturacin arterial en oxgeno (SaO2)C Una PetCO2 superior a 80 mmHg es el signo ms caracterstico de la crisis de HMD En un paciente con ventilacin mecnica, la saturacin venosa de oxgeno puede caer sin que se produzca un

descenso simultneo de la SaO2E La hipertermia es un signo precoz de la crisis de HM

Puntos esenciales La predisposicin a la hipertermia maligna (HM) es una afeccin muscular subclnica, autosmica dominante, relacionada

conuntrastornode lahomeostasiadelCa++intracelular.Semanifiestaclnicamenteporel empleodeagentesanestsicosvoltiles, asociados o no a un curare despolarizante, la succinilcolina.

El fenotipo HM sensible est determinado por mutaciones genticas que se localizan, ante todo, en el gen RYR1, quecodifica una protena de canal, el receptor de la rianodina.

Los signos clnicos y biolgicos precoces de la crisis de HM son el espasmo de los maseteros, taquicardia, rigidezmuscular localizada, acidosis respiratoria, hiperpotasemia y un descenso de la saturacin venosa en oxgeno.

Se pueden observar numerosas formas clnicas de la crisis de HM, hecho que dificulta su diagnstico. En caso de duda,hay que actuar como si el paciente tuviera una crisis de HM y tratarlo como tal hasta que se demuestre lo contrario.

Todos los agentes anestsicos voltiles son agentes desencadenantes, incluidos los ms recientes. Para tratar una crisis de HM es imprescindible tomar cuatro medidas teraputicas inmediatas: suspender la

administracin de los halogenados, hiperventilar al paciente con oxgeno puro, inyectar dantroleno sdico (2,5 mgkg-1)y solicitar ayuda.

La deteccin de los enfermos predispuestos a la HM es necesaria en personas con antecedentes personales o familiaresde HM, en pacientes que presentan una elevacin crnica de las CPK, que han tenido un golpe de calor por esfuerzo,y en los que sufren una miopata central core.

La prueba de referencia para la deteccin de la predisposicin a la HM es la prueba de contractura in vitro, que serealiza sobre una biopsia muscular, de acuerdo con un protocolo comn a todos los centros de referencia europeos.

Debido a la gran heterogeneidad gentica de la HM en el hombre, slo es posible recurrir al anlisis gentico en unreducido nmero de familias. En este caso, la prueba gentica es posible a partir de la identificacin previa de unamutacin HM en el paciente.

La anestesia de una persona predispuesta a la HM debe respetar unas reglas simples: comprobacin de las reservas dedantroleno disponibles, programacin preferente del programa operatorio, contraindicacin de los agentes anestsicoshalogenados y de la succinilcolina, limpieza previa del circuito de ventilacin con oxgeno puro (10 l min-1 durante 10minutos) y control de la capnografa.


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VA El espasmo de los maseteros corresponde a una relajacin incompleta de los msculos de la mandbula despus de

administrar succinilcolinaB La incidencia del espasmo de los maseteros es de 1/10.000C El 80% de los nios que han presentado un espasmo de los maseteros con la succinilcolina son SHMD Para hablar de rabdomilisis en una crisis de HM, es necesario que en la analtica exista una elevacin de las CPK de

100 UIE Una fiebre postoperatoria aislada debe sugerir enseguida una HM

VIA Ante la sospecha clnica de HM, hay que medir con rapidez los gases de la sangre arterial y la potasemiaB La hipercapnia de la HM suele aparecer de forma bruscaC La velocidad de aparicin de la crisis de HM es ms lenta con el desflurano y con el sevofluranoD Se han descrito crisis de HM despus del empleo aislado de succinilcolina en enfermos clasificados como SHME Ciertos hipnticos intravenosos, como la ketamina, actan como desencadenantes de la crisis de HM

VIIA El dantroleno inhibe la liberacin del calcio a partir del retculo sarcoplsmico de la clula muscularB La biodisponibilidad del dantroleno por va oral se aproxima al 100%C La semivida de eliminacin del dantroleno es de 2 h 30 minD Hay que evitar la asociacin dantroleno-verapamiloE El dantroleno sdico se presenta en dosis de 20 mg por vial

VIIIA El dantroleno se debe administrar a dosis de 2,5 mg kg-1 por va intravenosa directaB La reserva de dantroleno disponible en un establecimiento hospitalario est fijada en 36 vialesC El mdico encargado del servicio de anestesia es el responsable de garantizar la reserva de dantroleno disponible de

manera permanenteD Durante el tratamiento de la crisis de HM hay que mantener una diuresis superior a 1 ml kg h-1, mediante la

expansin del volumen vascular y una diuresis alcalina forzadaIX

A El dantroleno tambin contiene manitolB La primera medida teraputica que hay que tomar ante una crisis de HM es suspender la administracin de los

halogenadosC La segunda medida teraputica es sustituir los tubos del respirador por otros nuevosD Hay que diluir cada vial de dantroleno (20 mg) en 60 ml de agua destilada sin conservanteE La falta de hiperventilacin con oxgeno es una causa establecida de muerte durante una crisis de HM

XA El diagnstico de predisposicin a la HM est basado en la prueba de contractura con halotano y cafenaB Se considera que el paciente est predispuesto a la HM cuando al menos una prueba con halotano y una prueba con

cafena son positivasC Se considera que el paciente no est predispuesto a la HM cuando slo es positiva la prueba con halotanoD Los antecedentes familiares de HM no tienen por qu implicar la indicacin de una prueba de contracturaE Una hipertermia de esfuerzo requiere la realizacin de una prueba de contractura en busca de una HM

XIA Cualquier elevacin de las CPK no justificada por una miopata, la toma de un medicamento o un traumatismo que

persiste a pesar de un reposo muscular, requiere la realizacin de una prueba de contracturaB Aunque se tomen todas las precauciones necesarias, la anestesia de un paciente predispuesto a la HM tiene un riesgo

elevado de muerteC Cuando se sospecha una HM prenatal, los anestsicos halogenados y la succinilcolina estn contraindicados durante

el embarazo si la madre es SHMD La administracin preventiva de dantroleno ha demostrado que es eficaz para prevenir la crisis de HME Los pacientes que han presentado un sndrome neurolptico maligno tienen el riesgo de padecer HM


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RespuestasI

A Falso: La crisis de HM es de transmisin autosmica dominanteB - Falso: Exclusivamente por el empleo de agentes anestsicos voltiles, asociados o no a la succinilcolinaC Verdadero: Es la causa de la contractura muscularD VerdaderoE Verdadero

IIA Falso: La mortalidad es inferior al 5%B Falso: Tal vez por razones fisicoqumicas, la velocidad de aparicin de la crisis de HM vara segn el agentehalogenadoC VerdaderoD Falso: Es de alrededor del 35 al 50%E Verdadero

IIIA VerdaderoB VerdaderoC VerdaderoD FalsoE Falso: Se trata de la mutacin R614C

IVA FalsoB Falso: Los primeros signos estn relacionados con la hipercapnia agudaC VerdaderoD VerdaderoE Falso: Hoy en da, la hipertermia se considera un signo tardo

VA VerdaderoB Falso: Es de 1/100.000C Falso: La incidencia de SHM en esta poblacin es del 50%D Falso: La elevacin de las CPK debe ser al menos de 10.000 UI sin succinilcolinaE Falso

VIA VerdaderoB FalsoC- VerdaderoD FalsoE Falso: Numerosos productos utilizados en anestesia carecen de cualquier accin desencadenante: morfnicos,

hipnticos intravenosos, curares no despolarizantes, N2O, ketamina, anestsicos localesVII

A VerdaderoB FalsoC- Falso: Su semivida es de 12 horasD Verdadero: Porque aparecen trastornos del ritmo ventricularE Verdadero: La dosis inicial para tratar a un paciente puede ser de 10 mg kg1

VIIIA Verdadero: La dosis debe ser renovada mediante bolos de 1 mg kg-1 hasta que los signos clnicos remitanB VerdaderoC VerdaderoD- VerdaderoE Verdadero

IXA Verdadero: Esto puede agravar la hipovolemia (3 g de manitol por 20 mg de dantroleno)B VerdaderoC Falso: Hay que hiperventilar con oxgeno puro y administrar dantrolenoD VerdaderoE Verdadero


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XA VerdaderoB VerdaderoC - Falso: Se considera que el paciente no est predispuesto cuando las dos pruebas son negativas. Cuando slo una

prueba es positiva (con halotano o con cafena), hay que considerarlo predispuesto a la HMD - FalsoE Verdadero

XIA VerdaderoB FalsoC Verdadero: En cambio, si el padre es SHM, slo habr que excluir el empleo en la madre de los halogenados, porque

la succinilcolina apenas atraviesa la barrera placentariaD FalsoE Falso


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Hipertermia maligna