HIPOGLUCEMIANTES.

EQUIPO 7

FUENTES TORRES ANA CRISTINAHUERTA OCHOA MAURILIO ALDORODRIGUEZ PEREZ EDWINSANCHEZ MONROY EDSON RAFAEL

DROGAS HIPOGLUCEMIANTES

Sulfonilureas

Meglitinidas

DROGAS HIPOGLUCEMIANTES

SULFONILUREASMEGLITINIDAS

Fisiopatologa de DM 2Insulinorresistencia nmero de receptores de insulina actividad kinasa del receptor de insulinaAlteraciones post-receptor. translocacin de GLUT4 por alteracin de la seal.Deterioro de la secrecin de insulinaPrdida del 1 pico de secrecin de insulina secrecin de proinsulinaDefecto de la secrecin pulstil de insulinaDepsito de polipptido amiloide del islote

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90SECRECIN DE INSULINAFASE TEMPRANAFASE TARDASANODIABTICOTIEMPO EN MINUTOSESTMULO DE GLUCOSA ENDOVENOSA

Secrecin Basal de InsulinaNa+Na+K+K+K+K+GLUT2Ca2+Canales de Ca2+ voltaje dependienteKIRClula Marcapasos De Cl SealGrnulos de insulinaCa2+Ca2+Ca2+Ca2+Vm

Ca2+Grnulos de insulinaSecrecin de insulina estimulada por la glucosaNa+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+K+Glucosa GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+Canales de Ca2+ voltaje dependienteKIRVmClula GlucokinasaKm= 7-9 mMLa clula integra el estmulo de metabolitos, hormonas y neurotransmisores

Los canales de KATP se vinculan a distintos procesos celulares

SUR 1 Clula B del pncreas Secrecin de insulina SUR 2a* Cardiomiocito Respuesta a la isquemia cardaca SUR 2b* MLV Regulacin del tono * Variantes del mismo genIsoformas de SUR

RECEPTORES DE HOCLULA BETAATPADPK+Ca++Ca++(-)GlucosaAminocidosDespolarizacinHOProinsulina(+)InsulinaGlut - 2

Tratamiento de DM2Dieta y ejercicio80 % de DM2 son obesos. aporte calrico ejercicio fsico. El ejercicio fsico de 30 minutos por da reduce el riesgo de DM2 en forma ms eficaz que la medicacin.} insulino sensibilidad

Tratamiento de la DM2Monoterapia con agentes oralesCombinacin de agentes oralesInsulina + agentes oralesSe requiere insulina en 20-40% de DM2

Con la duracin de la DM se requieren tratamientos ms intensivos para mantener el control glucmico.

Terapia oral de la DM2SulfonilureasRepaglinidaNateglinidaBiguanidas TiazolidinoedionasAcarbosaInhibidores DPP-IV

Insulino secretores

Sulfonilureas de segunda generacin

SULFONILUREASEfectos pancreticos: actan sobre la membrana plasmtica de la clula cerrando los canales de K, determinando despolarizacin de la membrana, apertura de los canales de calcio, ingreso y aumento del calcio citoslico y aumento de la secrecin de insulina.

Na+Na+K+K+K+K+GLUT2Ca2+Canales de Ca2+ voltaje dependienteKIRClula Grnulos de insulinaCa2+Ca2+Ca2+Ca2+Sulfonilureas+Sulfonilureas: Mecanismo de accin

La potencia correlaciona con la afinidad a la unin a los canales ATP-sensibles K+ Familia de canales rectificadores internos de canales de potasio: KIRReceptores de SU: SUR1, SUR2A, SUR2BATP binding cassette (ABC)Complejo canal-receptor propuesto:

Sulfonilureas: Mecanismo de accin

SULFONILUREASEfectos extrapancreticos: se ejercen sobre hgado, tejido adiposo y msculo, produciendo:Aumento del nmero y afinidad de los receptores de insulina.Disminucin de la produccin heptica de glucosa, secundario al aumento de la produccin de insulina, y al descenso del glucagon en la circulacin portal.Disminucin de la agregacin plaquetaria, de la coagulacin y de la fibrinlisis.

Mejora la sensibilildad a la insulina al mejorar el control glucmico.Tratamiento crnico con sulfonilureas mejora la GPA y GPPNo modifica o disminuye la insulina basal No modifica o disminuye la insulina estimulada

La normalizacin de la glucemia resulta en aumento de la sensibilidad a la insulinaLa mejora del control glucmico resulta en aumento de la respuesta de la clula Sulfonilureas: Mecanismo de accin

Sulfonilureas de 2da generacinGlibenclamidaOxidada a metabolitos poco activos.Vida media - 6 horasDuracin de la accin 24 horasDosis(1.25 to 20 mg/d)

Sulfonilureas de 2da generacinGlipizidaOxidada a metabolitos inactivos.Vida media - 2 a 4 horasDosis(2.5 to 20 mg/d)

Sulfonilureas de 2da generacinGlimepirida Metabolizada en hgado a metabolitos inactivos.Vida media - 5 horasDosis(1 to 8 mg/d)Aumenta la sensibilidad muscular a la insulina.Aprobada para administrar una vez al da.

Sulfonilureas: Metabolismo y excrecin Metabolizadas en el hgadoLa disfuncin heptica alterar su farmacocintica.ExcrecinSegunda generacin: importante excrecin fecal.Glibenclamida -50%Glimepirida - 40%

SULFONILUREAS - Clula cierran los canales inicos de potasio ATP-sensibles

- Unin a R especficos

- Estimulan la secrecin de insulina preformadaAccin InsulinotrpicaMEGLITINIDAS - Clula cierran los canales inicos de potasio ATP-sensibles

Sitios de unin diferentes de los de las Su

- Estimulan la secrecin de insulina preformada - Su accin es mucho ms efectiva en la respuesta posprandial que en las glucemias de ayuno

Vida Metabolitos Eliminacin Duracin del media (h) (% de la dosis) efecto (h)

Clorpropamida 24 - 48 Activos Renal 6 - 60 24 - 72 Glibenclamida 5 - 10 Inactivos Renal 50 20 - 24 Activos Biliar 50

Gliclazida 6 - 15 Inactivos Renal 65 10 - 15 Biliar 35

Glimepirida 9,2 Activos Renal 50 16 - 24 Inactivos Biliar 50

Glipizida 1 - 5 Inactivos Renal 65 - 90 12 - 14

SULFONILUREASMetabolismo - Eliminacin

Presentacin Dosis diaria Dosis diaria (mg) habitual mxima

Clorpropamida 250 250 500

Glibenclamida 5 5 - 1520

Glicazida 80 80 - 240 320

Glimepirida 2 y 4 2 - 6 8

Glipizida 5 5 - 1520

SULFONILUREAS

Los efectos adversos - Hipoglucemia - Otros: alteraciones hepticas y hematolgicas, nuseas, vmitos y reacciones cutneas. Efecto antabs (clorpropamida).

SULFONILUREASLas contraindicaciones - los estados que predisponen a la hipoglucemia la insuficiencia heptica y renal en fase terminal- el embarazo y la lactancia las complicaciones agudas, el adelgazamiento la hipersensibilidad

Disociacin entre los niveles circulantes de glucosa y la insulinosecrecin producida por el frmaco

Su incidencia depende de:- La capacidad insulinosecretora de la clula beta

- De la modalidad de estimulacin de insulinosecrecin (temprana - retardada)

- De la duracin del efecto insulinosecretorSULFONILUREAS Hipoglucemias

INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA EN PACIENTES CON IRC MEDICADOS CON SULFONILUREASDiabetes Metabolism 2000;26:73-85

Clearence de creatininaIncidencia de hipoglucemia severapaciente/ao/% 60 ml/min 0.850-60 ml/min2.140-50 ml/min2.430-40 ml/min4.5< 30 ml/min 8.6

Uso clnico de la SUAgentes hipoglucemiantes que se usan para el tratamiento de la DM2.Actan aumentando la secrecin de insulina endgena, por lo que no tienen indicacin en DM1.Presentan mayor eficacia cuando la clula beta no se encuentra severamente comprometida.El aumento de la secrecin de insulina favorece la lipognesis.Ms apropiadas en no obesos o discretamente obesos.

Eleccin de la SUConsiderar:Duracin de accin, potencia, metabolismo, efectos adversos. En presencia de deterioro de la funcin renal:SU con doble mecanismo de eliminacin Glibenclamida o glimepiridaMetabolitos inactivosGlipizidaLas SU de 2da generacin se unen en forma no inica a la albmina plasmtica, y tienen menor interaccin que las SU anteriores que se unen en forma inica a la albmina plasmtica, compitiendo con otras drogas por los sitios de unin.

Efectos adversos de las sulfonilureasHipoglucemia severaSobredosis con clula beta funcionante.Estadios tempranos de la enfermedad.Ms frecuente con glibenclamida y clorpropamida.Aumento de peso.Eritema, reacciones cutneas.Discrasias sanguneas.Disfuncin hepticas y otras alteraciones gastrointestinales.

Embarazo.Ciruga.Infecciones severas.Stress severo o trauma.Insuficiencia heptica o renal

El tratamiento con insulina se instaurar en los pacientes que presenten estas situaciones.Contraindicaciones de las SU

MEGLITINIDASEstimulan la secrecin de insulina al interactuar con los canales de K de la cl. .El perfil de la secrecin de insulina se asemeja al 1er pico de secrecin de insulina (rpido y corto).

MEGLITINIDAS

Repaglinida

Nateglinida

Dosis

1.5-12 mg

90-180 mg

Nivel mximo (horas)

0.45 0.75

1 2

Vida (hs)

1

1.4

Excrecin

biliar

urinaria 30%

Metabolitos

inactivos

activos

MEGLITINIDASINDICACIONES DE MONOTERAPIAGlucemia en ayunas < 130 mg/dl o postprandial < 180 mg/dl.Individuos de edad avanzada.Deterioro de la funcin renal (repaglinida).

MEGLITINIDASINDICACIONES DE TERAPIA ASOCIADAA metformina o tiazolidinodionas.A insulina por glucemias postprandiales superiores a 180 mg/dl.

RepaglinidaFamilia de las MeglitinidasLa estructura es similar a la mitad no sulfonilurea de la glibenclamida.Derivado del cido carbamoilmetil benzoico.

NateglinidaDerivado de la D-fenilalanina

Repaglinida y NateglinidaMecanismo de accin: Cierra los canales de potasio determinando despolarizacin de membrana y apertura de los canales de calcio.Alta afinidad por los sitios de unin identificados en la clula beta de ratn para la repaglinida.La actividad es glucosa dependienteAlta potencia.La secrecin de insulina es rpida y corta. Se indica antes de las comidas para controlar la glucemia postprandial.Reduce el riesgo de la hipoglucemia prolongada.

Meglitinidas Fundamentos TeraputicosLa hiperglucemia posprandial es unfactor de riesgo CV independiente

Meglitinidas Nateglinida Derivado de la fenilalanina

Accin insulinotrpica

Accin rpida de cortaduracin

Unin al receptor por dossegundosMecanismo de Accin RepaglinidaDerivado del cido benzoico

Accin insulinotrpica

Accin rpida de cortaduracin

Unin al receptor por tresminutos

Meglitinidas Farmacocintica Nateglinida Repaglinida

Absorcin 90% 100%

Vida media 1 h. 1 h.

Biodisponibilidad 72 % 56%

Unin a protenas 98 % ?

Metabolismo Citocromo P450 Citocromo P450

Metabolitos Activos Activos

Eliminacin urinaria 83 % (20% activa) 8% bilis 17 %90%

Presentacin Dosis diaria Dosis diaria (mg) habitual mxima

Repaglinida 0.5 1 y 2 4 8 16

Nateglinida 120 120 240

MEGLITINIDAS

Los efectos adversos - Hipoglucemia Otros: alteraciones hepticas, diarrea, nuseas, mareos, cefaleas Las contraindicaciones - los estados que predisponen a la hipoglucemia la insuficiencia heptica y renal en fase terminal - el embarazo y la lactancia las complicaciones agudas, el adelgazamiento la hipersensibilidad MEGLITINIDAS

Relacionada con la capacidad insulinosecretora de la clula

El efecto sobre la GA o la GPP depende del tiempo de inicio de la accin del frmaco y de la duracin de su efectoINSULINOSECRETAGOGOSEFICACIA

INCRETINAS1980 descubrimiento de GLP-11990 se describen los primeros efectos en DM2.1995 se describe la utilidad del uso de inhibidores de DPP IV en DM2.

Terapia con GLP-1Imitando la fisiologaFuente: Kieffer & Habener (1999): Endocrine Reviews 20: 876-913

Ca2+Grnulos de insulinaSecrecin de insulina estimulada por glucosa + GLP-1K+K+ATPK+Glucosa GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+Canales de Ca2+ voltaje dependienteKIRVmClula GlucokinasaKm= 7-9 mMGLP-1 R

Efectos del GLP-1 en las clulas betaAgudo:Aumenta la secrecin de insulina estimulada por la glucosa Sub-agudo*:Estimula transcripcin de pro-insulina y biosntesis de insulinaA largo plazo*: Estimula la proliferacin y neoformacin de clulas b. Aumenta la expresin de Glut 2 y glucoquinasa Drucker D.J. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171* Reportado in vitro o en roedores

Inervacin pancreticaSimpticaGalaninaNeuroptido Y (NPY)Parasimptica.Adenilato ciclasa activadora polipeptdica (PACAP)Ppido liberador de gastrina (GRP)Polipptido intestinal vasoactivo (VIP)Nervios sensitivosPolipptido relacionado genticamente con calcitonina (CGRP)

GLP-1 es rpidamente degradada por DPPIVGLP-1 (7-37)ACTIVAGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheGLP-1 (9-37)INACTIVADPPIV

GLP-1 es rpidamente degradada por DPPIVGLP-1 (7-37)ACTIVAGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheGLP-1 (9-37)INACTIVADPPIVInhibidores DPPIV

La acilacin de GLP-1 permite Resistencia a DPPIV Reducir la eliminacin renal Dosis de una vez por da.GLP-1 es rpidamente degradada por DPPIVGLP-1 (7-37)ACTIVAGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheGLP-1 (9-37)INACTIVADPPIVLiraglutida (NN2211)

Sustratos de DPP IVGLP-1 y GIPPACAP, VIP y GRP.La funcin de estos neuropptidos es la de estimular la secrecin de insulina de una forma glucosa dependiente. PACAP y GRP inhiben apoptosis y estimulan la proliferacin celular.

INHIBIDORES DE DPP IVLa accin antidiabtica de los inhibidores de la DPP IV sera dual, a travs de la accin de las incretinas per se y de la potenciacin de la actividad de la inervacin parasimptica sobre el pncreas.La inhibicin de la degradacin de estos sustratos determina el estmulo de la secrecin de insulina y el de regeneracin y menor destruccin de las clulas de los islotes.

Semejanzas de anlogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP IVDependencia de la glucosa: la estimulacin de la secrecin de insulina y la inhibicin de la secrecin de glucagon ocurren en niveles de hiperglucemia, pero no en normoglucemia, por lo que el riesgo de producir hipoglucemia es mnimo.Ambos frmacos preservan la clula b potenciando la proliferacin de nuevas clulas b e inhibiendo su apoptosis.

INSULIN-SENSITIVE NIDDMDecrease insulinsecretionHyperglycemiamicrovasculardiseaseSecondary insulinresistancePrimary beta-cell defectObesityPrimary insulinresistanceINSULIN-RESISTANT NIDDMIncrease insulinsecretionNormoglycemia CV risk factorsPreservedbeta-cellfunction Beta-cellfunction? increaseNormoglycemia macrovasculardiseaseHyperglycemia macrovasculardiseasemicrovasculardisease

ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

Biomedical targets for diabetes control

Blood glucoseGoodBorderlinePoorFasting (mg/dl)80-110111-140> 140Postprandial (mg/dl)100-145146-180> 180HbA1c (%)< 6.56.5-7.5> 7.5HbA1 (%)< 8.08.0-9.5> 9.5Total serum cholesterol (mg/dl)< 200200-250> 250Fasting serum triglycerides (mg/dl)< 150150-200> 200

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN DIABETES TIPO 2Tratar la obesidadTratar la dislipidemiaTratar la hiperglucemiaTratar la HTAPrevenir las complicacionesMejorar la calidad de vida

Insulin resistance: associated conditionsAdapted from Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care, 1997

TRATAMIENTO DE LA DIABETESEducacin diabetolgicaPlan de alimentacinActividad fsicaMedicamentos

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN DIABETES TIPO 2Drogas insulino secretorasDrogas insulino sensibilizadorasOtras drogassulfonilureasmetiglinidasbiguandastiazolidinedionasinhibidores de glucosidadas

TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2Hipertensin arterialDislipidemiaObesidad

Diferencias de anlogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP IVSu eficacia se relaciona al aumento directo de GLP-1Su eficacia se relaciona al aumento de sus mediadores (GLP-1, GIP, y de los neurotransmisores). En ausencia de los mismos no acta.Anlogos de GLP-1Inhibidores de DPP IV

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