MORFINAEntre todos los remedios que Dios Todopoderosos se ha dignado dar al hombre para mitigar sus males ninguno es tan universal y eficaz como el opio Esta frase, escrita por Thomas Sydenham en 1680, resume ms de 6000 aos de la historia del opio. Desde las primeras referencias del opio hasta la actualidad, el opio y sus derivados han sido la mejor herramienta teraputica disponible para el tratamiento del dolor. El opio, extrado de la amapola fue empleado por los griegos y los romanos para aliviar no solo el dolor, sino tambin el cansancio y el sufrimiento.En 1803, un boticario alemn, llamado Sertrner consigui aislar el principal alcaloide del opio al que denomin morfina, lo que permiti disminuir la incidencia de efectos adversos. Posteriormente se descubriran hasta 20 componentes diferentes, entre ellos la codena, la tebana, la noscapina y la papaverina.ABSORCIN Prcticamente la totalidad de este tipo de frmacos se absorbe por va gastrointestinal, por lo que pueden utilizarse por va oral, aunque la biodisponibilidad vara entre los diferentes opioides. La morfina posee una biodisponibilidad del 25% por va oral. La administracin por va oral est indicada, en el caso de la morfina, para el tratamiento del dolor en pacientes ambulatorios, en los que es la forma de administracin ms empleada, y en el caso de usos no analgsicos (antitusgeno o antidiarreico). No es la va de eleccin cuando se requiere una analgesia rpida, puesto que el efecto analgsico puede tardar hasta una hora, tampoco se debe administrar en pacientes con problemas gastrointestinales, por la dificultad para predecir la eficacia teraputica y toxicidad. DISTRIBUCIN La elevada hidrofilia de la morfina determina que su porcentaje de unin a protenas no supere el 35%. La distribucin de los opioides es buena y se alcanzan concentraciones efectivas en el SNC (incluso para los poco liposolubles como la morfina). Todos los opioides presentan un buen paso por la BHE, que es escaso para la morfina pero alto para la herona, fentanilo y codena.METABOLISMO Se metaboliza en el hgado, va conjugacin con el cido glucornico, que da origen a morfina-3-glucornido y morfina-6-glucoronido, ambos con capacidad para atravear la BHE. La M-6-G es el doble de potente que la morfina y probablemente desempea un papel importante en el mantenimiento en el efecto de la morfina sobre todo en su uso crnico.EXCRECIN Se realiza por va renal. La eliminacin es casi completa en 24 horas en forma de M-3-G. Una pequea proporcin puede aparecer en las heces, por la existencia de eliminacin biliar.MECANISMO DE ACCIN La morfina se caracteriza por activar con gran afinidad y potencia los receptores mu. Los opioides imitan la accin de las endorfinas produciendo una inhibicin de la actividad de la adenilciclasa. Esto se manifiesta por una hiperpolarizacin neuronal con supresin de la descarga espontnea y respuestas evocadas. Los opioides tambin interfieren en el transporte transmembrana de iones calcio y acta en la membrana presinptica interfiriendo con la liberacin del neurotransmisor. Produce analgesia, depresin respiratoria y sedacin.INDICACIONES TERAPEUTICAS La morfina est indicada para el control del dolor severo y se usa en premedicacin, analgesia, anestesia. Tratamiento del dolor asociado con isquemia miocrdica, y/o disnea asociada con el fallo ventricular izquierdo agudo y edema pulmonar. Dolor postoperatorio. Dolor crnico intenso resistente a otros analgsicos Dolor oncolgico. Dolor transitorio de intensidad severa.EFECTOS COLATERALESCardiovascular: Hipotensin, hipertensin, bradicardia, y arritmias

Pulmonar: Broncoespasmo, probablemente debido a efecto directo sobre el msculo liso bronquial

SNC: Visin borrosa, sncope, euforia, disforia, y miosis

Gastrointestinal: Espasmo del tracto biliar, estreimiento, nuseas y vmitos, retraso del vaciado gstrico

Urinarios Retencin urinaria

Otros Prurito, diaforesis, hipertensin intracraneal e hipotensin postural

Sobredosificacin Estupor que evoluciona hacia el coma, depresin respiratoria que llega a la apnea y alteraciones metablicas secundarias (acidosis respiratoria)

CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a la droga o reaccin alrgica de cualquier tipo, la respuesta anafilctica a la morfina es rara, ms normalmente se ve una liberacin de histamina por los mastocitos. En pacientes con depresin respiratoria en ausencia de equipo de resucitacin y en pacientes con asma agudo o severo. En los pacientes que presententraumatismo cranealo una presin intracraneal elevada. Durante el embarazo y la lactancia. En los nios menores de un ao. Trastornos convulsivosINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Accin potenciadora con neurolpticos, anestsicos, los hipnticos, el alcohol, las benzodiazepinas y otros frmacos depresores producen depresin respiratoria marcada. Al favorecer la liberacin de hormona antidiurtica, puede reducir la eficacia de los diurticos. El retraso en el vaciamiento gstrico retrasa la absorcin de otros frmacos. La dexanfetamina, la hidroxizina, los antidepresivos tricclicos y los antagonistas del calcio en determinadas circunstancias pueden incrementar la actividad analgsica.DOSIFICACINIntravenosa:2-15 mg (0.05-0.2 mg/kg en pacientes peditricos; mximo 15 mg); Inducccin dosis de 1 mg/kg IV.

Oral:10-30 mg cada 4 horas si es necesario; liberacin lenta, 15-60 mg cada 8-12 horas.

Intramuscular/subcutanea:2.5-20 mg (0.05-0.2 mg/kg en pacientes peditricos; mximo 15 mg).

Rectal:10-20 mg cada 4 horas.

Intratecal:Adultos, 0.2 a 1.0 mg.

Epidural:Adultos, 3 a 5 mg.

HERONAEstructuralmente, muy parecida a la morfina (diacetilmorfina). Opiode con una potencia analgsica superior a la de la morfina, utilizacin restringida (solo esta aceptada en la farmacopea britnica) elevado poder adictivo, relacionado con la facilidad con que atraviesa la barrera hematoencefalica.La mayora de los individuos adictos a los opiodes consumen herona, relacionada con un efecto narctico pronunciado, clasificada dentro de las drogas depresoras del sistema nervioso central, se caracteriza por producir una dependencia psicolgica y fsica intensa a un ritmo muy acelerado.FARMACODINAMIA Y MECANISMO DE ACCIN Posee mayor liposolubilidad que la morfina llega al cerebro antes que la misma, alcanzando sus mayores concentraciones. Es un agonista puro de los receptores opiceos distribuidos en el sistema nervioso central, la medula espinal alta, el sistema nervioso perifrico y el tracto gastrointestinal. Su efecto agonista sobre el receptor mu es el predominante desde un punto de vista clnico por su alto poder analgsico y toxicolgico.FARMACOCINTICA

Su uso clnico no es prctico, por va intravenosa adems puede producir infecciones cutneas, endocarditis, hepatitis virales, infeccin por VIH, lo que ha propiciado su consumo por las va intranasal y pulmonar.EFECTOS ADVERSOS Una dosis parenteral de 20 mg en sujetos no tolerantes puede producir la muerte, presentan reaccione adversas sensacin de calor, sequedad de boca, prurito, nuseas, vmitos, somnolencia, insensibilidad al dolor, disminucin de la libido, incoordinacin motora, estreimiento, retencin urinaria. La herona al ser una sustancia ilegal puede contener hasta una pureza de 15 al 30% encontrndose aditivos como quinina, lactosa, azcar, talco o escopolamina.MANIFESTACIONES CLNICAS POR SOBREDOSIS El efecto combinado con alcohol o benzodiacepinas estn asociadas a su sobredosis. La sobredosis se caracteriza por la trada de signos presentes en el 95% de casos tales como miosis puntiforme, depresin respiratoria y disminucin de la conciencia, pudiendo estar las pupilas dilatadas en caso de una hipoxia extrema o por presencia de otras sustancias txicas. La depresin respiratoria se manifiesta por una disminucin en la amplitud y de la frecuencia respiratoria, existiendo una disfuncin de la respuesta del centro respiratorio a la hipercapnia, acidosis e hipoxemia, lo cual conlleva a la insuficiencia respiratoria que es potenciada en ocasiones por la bronco aspiracin que produce un edema pulmonar agudo o un status asmtico si se ha inhalado la droga. La alteracin de la conciencia oscila entre la somnoliencia y el coma profundo, la respuesta de los intoxicados al dolor est disminuida por su efecto analgsico, otros signos asociados son la bradicardia, la hipotensin e hipotermia, otros desarrollan convulsiones, rabdomiolis, insuficiencia renal, arritmias y en casos graves encefalopata postanoxica. La mortalidad de las personas que se inyectan herona es 2% anual de los cuales el 50% son debido a sobredosis, el paro cardiorrespiratorio es inmediato o al cabo d e1 a 2 horas de inyectarse.EFECTOS A LARGO PLAZO La intoxicacin por forma aguda por sobredosis o crnica que puede producir adiccin su uso continuado produce dependencia psicolgica, dependencia fisiolgica y tolerancia. Las deficientes condiciones higinicas de la administracin intravenosa y su uso compartido son las causas de complicaciones infecciosa entre ellas VIH, hepatitis B y C, flebitis, abscesos, celulitis, artritis infecciosas y cutneas responsables de por s de una elevada morbimotalidad. La patologa neuropsiquatrica que lo afecta es la desadaptacin social, deterioro de la personalidad que complica su tratamiento a corto plazo y su rehabilitacin, siendo necesario un enfoque multidisciplinario con medidas teraputicas y apoyo psicosocial. La metadona se utiliza en gran medida como la terapia de sustitucin de opiceos primaria para el tratamiento de la adiccin a la herona.CODEINA Y DIHIDROCODEINASon derivados metilado y dihidrogenado de la morfina respectivamente pero con menor afinidad por receptores y as mismo menor eficacia analgsica que la morfina, deprimen menos el sistema nervioso central y no ocasionan farmacodependencia adems tienen accin antitusgena por depresin del centro bulbar de la tos y provocan estreimiento.MECANISMO DE ACCIN Se une a los receptores opioides en el sistema nervioso central causando inhibicin de las vas ascendentes del dolor alterando la percepcin y respuesta al dolor, produce supresin de la tos por accin central directa del centro bulbar de la tos y depresin generalizada del sistema nervioso centralFARMACODINAMIA Produce diversas acciones entre ellas para eliminar la tos a nivel del centro bulbar, calma el dolor por su propiedad analgsica y reduce efectos de las endorfinas u opioides endgenos ubicados a nivel central.FARMACOCINTICA Se absorben bien va oral y tienen una biodisponilidad de 50 y 20 por ciento respectivamente y cuya concentracin mxima se alcanza en 1 hora para la codena y 1.5-2 para la dihidrocodena. La duracin del efecto va oral para la codena es de 4 a 6 horas. La codena se metaboliza en el hgado por N- y O- desmetilacin en un 90% y el resto por conjugacin. Su metabolito activo es la morfina con una biodisponibilidad de 2-10%, de acuerdo al metabolismo el cual depende de los polimorfismos del CYP2D6. La excrecin es renal con una semivida de 3-4 horas para ambos compuestos. La toxicidad produce depresin respiratoria, del sistema nervioso central, calambres gastrointestinales y estreimiento, su tratamiento incluye a la naloxona.EFECTOS COLATERALES Disminucin de la diuresis espasmo ureteral, rash, urticaria, visin borrosa, dependencia psquica, histaminoliberacin. Puede producir reacciones adversas tpicas de opioides como: estreimiento, molestia gastrointestinal, nuseas, vmitos, fatiga, mareo, somnolencia, sedacin, erupcin cutnea, convulsin, confusin mental, euforia, disforia, prurito, depresin respiratoria, disnea, dependencia, retencin urinaria.CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad; EPOC, asma, ataques agudos de asma, depresin respiratoria de cualquier grado; embarazo, lactancia; diarrea asociada a: colitis pseudomembranosa por tto. con antibiticos, microorganismos invasivos (Escherichia coli, Salmonella, Shigella) o a intoxicacin (hasta eliminacin del txico); situaciones en que no se desee evitar el peristaltismo (estreimiento, leo paraltico o distensin abdominal); nios < 8 aos; pacientes < 18 aos que vayan a ser intervenidos de amigdalectoma/adenoidectoma por sndrome de apnea obstructiva del sueo, debido al incremento de riesgo de presentar reacciones adversas; graves; metabolizadores ultra-rpidos.ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Precaucin en ancianos, debilitados, o con deterioro de la funcin heptica, renal o cardaca, hipotiroidismo, hipertrofia prosttica, esclerosis mltiple, colitis ulcerativa, afecciones de vescula biliar y enfermedades que cursen con disminucin de capacidad respiratoria. En tratamiento prolongado puede producirse riesgo de dependencia fsica y tolerancia, por este motivo debe suspenderse gradualmente. Precaucin en segundo y tercer trimestre de embarazo ya que puede provocar sntomas de abstinencia en neonato. Aconsejable interrumpir la administracin de codena durante la lactancia ya que la codena se excreta en la leche materna. La codena puede producir en personas sensibles ligera somnolencia, deteriorando la capacidad mental y/o fsica para la conduccin de vehculos o el manejo de maquinaria.INTERACCIONES Los inhibidores de la CYP2D6 como la clorpromazina, delavirdina, fluoxetina, miconazol, paroxetina, quinidina, quinina, ritonavir pueden disminuir sus efectos al provocar su metabolismo, su efecto as mismo disminuye por el tabaco, depresores del sistema nervioso central, fenotiacinas, antidepresivos tricclicos; otros analgsicos narcticos, inhibidores de la monoaminoxidasa, bloqueantes neuromusculares mayor toxicidad. Aumenta accin de analgsicos Anticolinrgicos. leo paraltico y/o retencin urinaria. Con antiperistlticos. Estreimiento y obstruccin intestinal.PREPARADOS Y DOSIS Oral. Comp.: 4 comp./da, cada 6 h. Mx. 3 das de tto. Formas lquidas: ads. y nios > 12 aos: 10-30 mg/6 h-12 h; nios 6-12 aos: 5-10 mg/6-8 h; nios 2-6 aos: 1 mg/kg/da dividido en 3-4 tomas. Es de sealar que existe una formula oral de dihidrocodena de liberacin prolongada cuyo efecto dura 12 horas. Existen preparados combinados con paracetamol y cafena (Analginasa), codena con fosfosal (Aydolid codena), bromhexina, codena, difenilhidramina, efedrina (Bisolvon compositum), codena, hidroxizina propifenazona (Calmoprex), codena y paracetamol (Algidol. Analgiplus), codena con fenitoloxamina (Codipront)INDICACIONES TERAPUTICAS Posee analgesia indicada en dolores tipo medio o moderadamente intensos, solos o asociados a antipirticos y antinflamatorios no esteroideos. Antitusgeno y antidiarreico, sndrome de colon irritablePETIDINAMECANISMO DE ACCIN Y FARMACODINAMIA Es el ms usado de la serie 4- fenilpiperidinas, que pertenecen a los opiceos sintticos 10 veces menos potente que la morfina pero con similar actividad como agonista sobre todo sobre receptores mu para producir analgesia, depresin respiratoria y farmacodependencia. Adems posee propiedades anticolinrgicas por lo que puede producir taquicardia y menor grado de miosis, tambin provoca menor grado hipotensin. A dosis altas puede producir cardiotoxicidad por lo que est contraindicado su uso en procesos de neuroleptoanestesia. Posee efectos analgsicos, disfricos escasos y antiespasmdicos leves.FARMACOCINTICA: Su biodisponibilidad por va oral es baja debido a su alto metabolismo de primer paso, es habitual que se administre va parenteral para dolores agudos, siendo su concentracin mxima de 15 a 30 minutos, pudiendo ser administrado va intramuscular. El 50% se une a protenas, alcanzando una concentracin en el lquido cefalorraqudeo 50% menor que en el plasma y por ser ms lipfila que la morfina su accin se inicia antes y dura menos aproximadamente 3 horas. Atraviesa la barrera placentaria. Se metaboliza en el Hgado por hidrolisis, desmetilacin y conjugacin, destacando su metabolito norpetidina por su abundancia y actividad toxica. La petidina y norpetidina se excretan por va renal y sus semividas de eliminacin son de 4-6 y 14-21 respectivamente, por tanto la administracin repetida el metabolito se acumula provocando efectos txicos con mayor facilidad. Los recin nacidos, pacientes ancianos u otros con insuficiencia renal o heptica no toleran la petidina por lo que est contraindicado. En la cirrosis heptica el aclaramiento se reduce en un 25%. En la insuficiencia renal el aclaramiento alcanza el 67% y en los recin nacidos su semivida es de 13 horas y de la norpetidina de 62 horas.REACCIONES ADVERSAS Produce adems de las reacciones tpicas de los opioides, (nuseas mareos, vmitos, menos constipacin y retencin de orina), efectos de carcter neurolgico y cardiolgico debido a su conversin en norpetidina. Puede originar fenmenos de excitacin con sequedad de boca, desasosiego, aumento de actividad muscular, agitacin, temblor muscular o sacudidas, fenmenos delirantes con desorientacin , alucinaciones y de manera ocasional crisis convulsivas ms frecuentes en enfermos epilpticos. La cardiotoxicidad se traduce en arritmias ventriculares. La sobredosis produce midriasis, convulsiones alucinaciones y excitacin.INTERACCIONES Los IMAO aumentan la toxicidad, produciendo hipotensin, rigidez, hiperpirexia, alucinaciones y coma. El fenobarbital y la fenitona aumentan su metabolismoCONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad,insuficiencia respiratoria,hipotensin,hipertensin endocraneana, insuficiencia heptica grave, traumatismo craneano. Debe usarse en dosis educidas en pacientes que reciben analgsicos narcticos, anestsicos, sedantes y otros depresores del sistema nerviosos central como el alcohol. Su seguridad no se ha establecido para el embarazoDOSIS Y PRESENTACIONES Va parenteral. Ads.: 50-100 mg (SC, IM) 1-3 veces/da; clicos o dolores muy agudos, 50-100 mg en iny. IV lenta (1-2 min). Nios (excepcionalmente y ajustando dosis segn edad): 1-2 mg/kg.INDICACIONES Dolor moderado a severo, como medicacin preoperatoria y apoyo de la anestesia y analgesia obsttrica Espasmos de la musculatura lisa de vas biliares eferentes, aparato genitourinario y tracto gastrointestinal. *Espasmos vasculares, angina de pecho y crisis tabticas Dolor al orinar,espasmos y rigidez del "hocico de tenca" (facilitacin del parto indoloro) Dolor intenso: contracturas dolorosas y dolores de expulsin en obstetricia; dolor postoperatorio, por fracturas, neuralgias. Premedicacin en ciruga: antes y durante la anestesia intravenosa y por inhalacin. Sndrome coronario agudo (SICA): angor pectoris inestable, infarto agudo al miocardio.METADONAMECANISMO DE ACCIN Y FARMACODINAMIA Agonista opiceo de los receptores y antagonista del receptor glutamato NMDA. Con potencia ligeramente superior a la morfina, mayor duracin de accin y menor efecto euforizante. Derivado de la 3,3 difenilpropilamina. Es una mezcla racemica de ismeros d y l.

FARMACOCINTICA Por va oral, su absorcin es buena y rpida, variable y su biodisponibilidad es del 90% alcanzndose la concentracin mxima entre 1 a 5 horas. Se une a protenas en el 60-95% principalmente a la -1 glucoprotena y se distribuye ampliamente por los tejidos donde llega a cumularse como reservorio. Se metaboliza por desmetilacin y reduccin, es degradada por las isoformus CYP3A4 y CYP2B6 en el hgado; la fraccin metabolizada aumenta cuando el tratamiento es crnico. Concetraciones mximas en el encfalo de 1 a 2h por via sc e im. Se absorbe tambin por la mucosa bucal. Se excreta por por bilis y va renal entre el 15 y el 60% tras dosis nica, aumentando cuando la orina es cida. Su semivida es de 18 horas en dosis nica, pero la duracin de la analgesia es de 4 a 6 horas. En la administracin crnica la semivida aumenta hasta 47 horas posiblemente por su acumulacin en los tejidos y la duracin de la analgesia es de 6 a 12 horas o incluso ms. Dosis sucesivas administradas por la reaparicin del dolor llegan a producir acumulacin e intensa depresin respiratoria, por una distribucin y fijacin heterognea en los ncleos cerebrales. En el tratamiento crnico la metadona se fija a los tejidos acumulndose como reservorio y desde donde se distribuye al plasma y a los tejidos por lo que su semivida se prolonga y la frecuencia de su administracin se reduce.

REACCIONES ADVERSAS Graves, pero poco frecuentes, depresin respiratoria, hipotensin. Efectos secundarios ms frecuentes son: aturdimiento, mareo, sedacin, nuseas, vmitos sudacin excesiva, euforia, disforia, debilidad, cefalea, insomnio, agitacin, desorientacin y alteraciones visuales; boca seca, anorexia, estreimiento y espasmo del tracto biliar. Cardiovasculares: Rubor cutneo, bradicardia, palpitaciones, desmayo y sncope. Genitourinarias: retencin o tenesmo urinario, efecto antidiurtico y disminucin de la libido y/o potencia sexual. Alrgicas: prurito, urticaria, exantema cutneo, edema y, raramente, urticaria hemorrgica. Puede producir incremento de la presin intracraneal. Otros: Linfocitosis, incremento de prolactina, albumina y globulinas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES El tratamiento debe suspenderse progresivamente, ya que si es brusca provoca sndrome de abstinencia. Durante el embarazo produce dependencia fsica en feto y abstinencia neonatal. Puede provocar depresin respiratoria neonatal. No indicado en madres lactantes ya que la morfina se excreta por la leche materna. Por su efecto depresor de SNC no se debe conducir durante el tratamiento ni combinar con otros depresores, reducir dosis en ancianos, y en insuficiencia renal y heptica. Precaucin en pacientes con shock, trastornos convulsivos, hipertensin intracraneal, hipotensin con hipovolemia, dependencia a opioides, enfermedad del tracto biliar, pancreatitis, enfermedad inflamatoria

INTERACCIONES La fenitoina y la rifampicina pueden reducir la duracin de la analgesia, aceleran su metabolismo y generan sntomas de abstinencia.

DOSIS La dosis inicial usual es de 2.5 a 10 mg cada 6 horas que se ajusta de acuerdo a la tolerabilidad y respuesta analgsica, luego se puede seguir con una dosis de 5-10 mg va oral o intramuscular cada 6 a 8 horas. Va subcutnea: 5-10 mg/dosis segn intensidad.

INDICACIONES Se indica cuando hay intolerancia a la morfina o no hay buena respuesta analgsica. Detoxificacin y tratamiento de pacientes frmaco dependientes a la herona y derivados morfnicos (al suprimir sntomas de abstinencia de dependencia fsica) Efectos miticos y depresivos de la respiracin. Efectos en tos motilidad intestinal, tono biliar y secrecin de hormonas hipofisiarias semejantes a la morfina.

PROPOXIFENOAnlogo (enantimero ptico) de la metadona como dextropropoxifeno, con menor actividad analgsica que la metadona y menor potencia que la codena, por va oral 90 -120 mg de dextropropoxifeno corresponden a 60mg de codena, cuyo efecto analgsico dura de 4 a 6 horas. Se absorbe bien por va oral con una concentracin mxima en plasma en 1 a 2h. La semivida es de 3 a 12h. se metaboliza se metaboliza por n desmetilacin en norpropoxifeno que se elimina va renal y el cual posee semivida ms larga de 15 a 30 horas, es ms toxico produciendo temblores y convulsiones por lo que no debe ser administrado de manera crnica en pacientes con depresin central y respiratoria, delirios, convulsiones, alucinaciones, toxicidad cardiaca y edema pulmonar. Existe un preparado de accin sostenida cuyo efecto dura de 8 a 12 horas. Es irritante por va IV o SC.Se usa en el tratamiento del dolor leve y moderado. En combinacin de 32mg con aspirina tiene efecto analgsico. Se usa frecuentemente en combinacin con aspirina o acetaminofnEl L- acetilmetadol es ms activo va oral que parenteral y se fija intensamente a receptores opioides por lo que se ha utilizado en algunos programas de estabilizacin de drogadictos.

FENTANILO Y CONGNERESOpioide sinttico de la familia de las fenilpiperidinas. Sus acciones son semejantes al de otros agonistas receptores u.

FARMACOCINTICA: Su cintica sigue un patrn tricompartimental. Tras la administracin IV, penetra con gran rapidez en el SNC (atraviesa la BHE), alcanzndose el mximo de accin central en 4-5 min; enseguida se redistribuye a plasma, tejidos muscular y adiposo, donde se acumula. Todo ello condiciona que la analgesia y dems acciones centrales desaparezcan en 30 min. Dosis elevadas o sucesivas aumentan la semivida de eliminacin, los efectos son ms duraderos e incluso puede haber acumulacin, con signos de depresin central diferida (p. ej., en postoperatorios). Muy liposolubles y de escasa cardiotoxicidad, por lo que es el frmaco de eleccin en la anestesia con opioides en ciruga cardiovascular. Se metaboliza en el hgado y en la mucosa intestinal por N-desalquilacin a norfentanilo (no activo) por la isoforma CYP3A4; tambin sufre hidrlisis del grupo amida, diversas hidroxilaciones y conjugacin. La mayor parte se elimina por la orina y una mnima parte por heces.

FARMACODINAMIA: Presenta alta afinidad a los receptores y escasa a los receptores y . El fentanilo es de 50 a 150 veces ms potente que la morfina Inhibe la adenilato-ciclasa, por lo cual hay una disminucin del AMP cclico, una apertura de los canales de K+ con una consiguiente hiperpolarizacin impidiendo la transmisin del impulso noceceptivo y un cierre de los canales de Ca++ con interferencia de la liberacin de los neurotransmisores en la membrana presinptica.

INDICACIONES TERAPUTICAS: El fentanilo (citrato de fentanilo) se emplea principalmente en anestesia. Procedimientos anestsicos en pacientes post operatorios de ciruga cardiaca o en cardipatas. En el tratamiento del dolor en pacientes oncolgicos, tanto en el dolor basal como en el irruptivo. tratamiento del dolor en pacientes con cuadros oclusivos. alternativo a la morfina en el tratamiento de la disnea refractaria y en las crisis de disnea. La disponibilidad de nuevas vas como la epidural, transmucosa oral y transdrmica permite obtener concentraciones ms estables en la medula espinal o en la sangre, para controlar el dolor (agudo y crnico), siendo la analgesia rpida y profunda, pero menos duradera (mximo: 1-4 horas) que con morfina.

POSOLOGA: La dosis como analgsico por va IV es de 100-200 mg y como anestsico de 50-150 mg/kg. Por va epidural, la dosis analgsica es de 100 mg y por va transdrmica las dosis varan entre 25 y 100 mg/hora.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al fentanilo Hipertensin intracraneal se ha de valorar riesgo- beneficio.

EFECTOS SECUNDARIOS: Nuseas, vmitos y depresin respiratoria.

SUFENTANILOTiene una liposolubilidad 2 veces mayor que el fentanilo (penetrabilidad en el SNC ms rpida); su potencia es de 400 a 1.000 veces mayor que la de la morfina. Propiedades farmacodinmicas son similares a las del fentanilo, aunque su potencia analgsica es 10 veces mayor. Se emplea preferentemente en anestesia y como analgsico por vas especiales (epidural y nasal). Se une a protenas plasmticas en el 93 % y presenta un TVM de 2,7 horas, aclaramiento de 12,7 ml/kg/min. La dosis analgsica por va IV es de 15- 30 mg y la anestsica, de 5-20 mg/kg.

ALFENTANILOMenos liposoluble, se une ms intensamente a protenas plasmticas, volumen de distribucin ms pequeo. Aclaramiento heptico ms rpido y la semivida de eliminacin, ms corta que la del fentanilo (75-95 min).Penetra con rapidez en el SNC; a la dosis de 170 mg produce prdida de conciencia y con 5-8 mg/kg produce buena, pero corta analgesia.

REMIFENTANILOPosee un grupo metilster que es hidrolizado rpidamente por las esterasas plasmticas y tisulares, por lo que su semivida del frmaco es extraordinariamente corta (3-5 min) e independiente de las funciones heptica y renal. Se administra en infusin. Su aplicacin ms inmediata es en anestesia y en la analgesia postoperatoria.TRAMADOL

FARMACODINAMIA Y MECANISMO DE ACCIN: Es una fenilpiperidina ciclohexano que presenta cierta similitud con la codena y, como sta, tiene una dbil-moderada afinidad por los receptores opioides, ms por los que por los o . En consecuencia, su accin analgsica es moderada (entre codena y buprenorfina) pero no toda ella es antagonizable por naloxona, por lo que se acepta que en la accin participa algn otro mecanismo puede ser el incremento de actividad de los sistemas serotonrgicos y noradrenrgicos troncoespinales ya que el frmaco inhibe la recaptacin de las correspondientes aminas. El tramadol es una mezcla racmica de sus dos enantimeros (+) y (). Cada enantimero presenta una potencia diferente para unirse a los receptores y para inhibir la recaptacin de aminas. El enantiomero (+) se une al receptor e inhibe la captacin de serotonina y el enantiomero (-) bloquea la captacin de noradrenalina y estimula receptores adrenrgicos 2. Cuando se combinan, provocan una accin complementaria y sinrgica en relacin con el efecto antilgico; en cambio, los enantimeros ejercen efectos contrapuestos en lo que concierne a la depresin respiratoria o a la actividad anticintica gastrointestinal, por lo que la combinacin produce, en conjunto, menor depresin respiratoria y anticintica que otros frmacos opioides.

FARMACOCINTICA: Se absorbe bien por va oral con una biodisponibilidad del 78 %. Se distribuye con rapidez, se une a protenas en el 20 %, y pasa la barrera placentaria. Se metaboliza en el 80 % por desmetilacin y posterior conjugacin. Uno de sus metabolitos es el O-desmetiltramadol, tambin activo, cuya semivida es superior a la del tramadol (7-9 horas frente a 5-6 horas). Esta desmetilacin requiere la accin del CYP2D6. Excrecin por va renal. Por va intramuscular la biodisponibilidad es del 100%

INDICACIONES: Est indicado en dolor neuroptico agudo y visceral; su eficacia por va subcutnea est demostrada y su uso en urgencia se justifica porque no libera histamina, con lo cual se evita la aparicin de rash o prurito como efecto adverso. Est indicado en dolor moderado, con la ventaja sobre los AINES de producir menor incidencia de hemorragia gstrica o intestinal, no daa el rin ni el cartlago articular. Se ha observado menor incidencia de tolerancia/abuso con tramadol que con otros opioides. El tramadol es tan til como la meperidina en el tratamiento de dolor propio del trabajo de parto, y puede causar menos depresin respiratoria neonatal.

POSOLOGA: La dosis recomendada es de 50 a 100 mg por va oral cada 6h. se recomiendan dosis mximas de 400 mg en 24 horas en adultos jvenes. Iniciar con dosis de 0,5 mg/kg cada 6 horas y, dependiendo de la respuesta analgsica y efectos adversos aumentar hasta 2 mg/kg cada 6 horas. En caso de requerir ms de 400 mg, pasar a un opioide fuerte.

EFECTOS SECUNDARIOS Al igual que la codena, parece que tiene escasa potencialidad adictgena, aunque tambin produce tolerancia. El tramadol puede provocar nuseas, vmitos, sedacin, sequedad de boca, irritacin nerviosa, hipotensin ortosttica con taquicardia y molestias gastrointestinales. Es rara la depresin respiratoria, la retencin urinaria o el estreimiento. Ocasionalmente se han descrito reacciones anafilcticas y convulsiones que pueden ser ms frecuentes en pacientes predispuestos (p. ej., epilpticos).

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con epilepsia, con historial de convulsiones o en pacientes con un riesgo reconocido para convulsiones como traumas craneoenceflicos, desrdenes metablicos, sndrome de abstinencia de drogas o de alcohol o infecciones del SNC.

INTERACCIONES: Deben evitarse con los inhibidores de la MAO, con inhibidores de la Recaptacin de Serotonina (IRS) y con antidepresivos tricclicos, puesto que aumentan el riesgo de convulsiones y del sndrome serotoninrgico.

AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS

CONCEPTO Y ACCIONES FARMACOLGICASSon opioides que tienen diversa afinidad por los receptores , , . y algunos de ellos, . En general tienen elevada actividad intrnseca sobre receptores k por lo que se comportan como agonistas k, pero escasa o nula sobre receptores , en los que se comportan como agonistas parciales o incluso como antagonistas de los agonistas puros.En virtud del dualismo de receptores la activacin y produce analgesia, miosis e hipotermia, pero la accin analgsica de los activadores tiene una eficacia antilgica algo inferior al de los agonistas , pero tambin ejercen menor depresin respiratoria y no provocan incrementos de presin en vas biliares, ya que estos ltimos son efectos .La activacin k produce efectos de carcter disfrico como sensaciones de cansancio, somnolencia, desorientacin, embriaguez, incoordinacin, mareo y vrtigo, nerviosismo, ansiedad pseudoalucinaciones; contrariamente la activacin , lo cual invita menos a abusar de los agonistas-antagonistas mixtos; sin embargo, llegan a producir farmacodependencia de naturaleza diferente a la generada por agonistas . Los principales frmacos de este grupo son: pentazocina, ciclazocina, ketociclazocina y el butorfanol; ms discutibles son la nalorfina y la nalbufina. Para algunos, tambin debe incluirse la buprenorfina.PENTAZOCINAPor va parenteral es 3 veces menos potente que la morfina, por lo que 30-60 mg equivalen a 10 mg de morfina; por va oral, su eficacia analgsica es slo moderada, entre la del paracetamol y la codena. Por los efectos psicomimticos y disfricos que produce, no conviene pasar de los 45- 60 mg en cada dosis, lo que limita su eficacia. Con frecuencia provoca taquicardia, hipertensin y elevacin del consumo miocrdico de O2, por lo que no se debe utilizar en la angina de pecho e infarto de miocardio, pero s, en cambio, en hipotensos. Se absorbe bien por va oral, pero sufre abundante metabolismo presistmico, por lo que muestra amplia variabilidad en los niveles plasmticos alcanzados.

POSOLOGA: La dosis parenteral habitual es de 20-60 mg (IM, SC o IV) cada 3-4 horas, sin superar los 360 mg/da. Por va oral, la dosis es de 50-100 mg cada 3-4 horas sin pasar de los 600 mg/da. Por va rectal, 50 mg proporcionan una analgesia algo ms prolongada que por va oral. En nios pequeos, la dosis es de 0,5 mg/kg IV o 1 mg/kg SC, y en nios de 6-12 aos, 25 mg cada 3-4 horas por va oral.

REACCIONES ADVERSAS: Puede producir en ocasiones agranulocitosis. BUTORFANOLEs un antagonista competitivo de los receptores , pero ejercen accin analgsica al actuar como agonistas en receptores .INDICACIONES: Tratamiento de dolor moderado a severo. Como adyuvante o suplemento de la anestesia. Alivio del dolor preparto.POSOLOGA: IV: 1mg cada 3 a 4 horas. IM: 2mg cada 3 a 4 hora. Intranasal: 1mg a 2mg cada 3 a 4 horas. A causa de sus efectos adversos en el corazn es menos til que la morfina o la meperidina en pacientes con ICC o infarto de miocardio.EFECTOS ADVERSOS: Somnolencia. Debilidad. Sudoracin. Sensacin de flotar. Nauseas.PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Tiene menor potencial de abuso que la morfina; sin embargo, puede provocar adiccin.INTERACCIONES: Depresores del SNC (por ejemplo: alcohol, barbitricos, tranquilizantes, antihistamnicos): potenciacin por efecto aditivo de la depresin del SNC. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a butorfanol. Embarazo y lactancia. NALBUFINAMECANISMO DE ACCIN: Agente opioide con propiedades agonista kappa y antagonistas mu.INDICACIONES TERAPUTICAS: Tto a corto plazo del dolor moderado a grave se puede emplear como analgsico en el pre y postoperatorio.POSOLOGA: IV, IM, SC. Si fuera necesario, repetir dosis despus de 3-6h, adaptar segn intensidad y condicin fsica (0,1-03 mg/kg) no exceder de 20 mg. Nios y adolescentes (0,1-0,2 mg /kg), no hay datos para nios menores de 1,5 aos.CONTRAINDICACIONES: HPS, IR severa, IH, tratamiento simultaneo con agonistas opiceos de tipo mu.ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: IR leve, traumatismo craneal, presin intracraneal, insuficiencia cardiaca, ilio paralitico, clico billar, epilepsia, hPT, uremia, asma, infecciones,, cianosis, obstruccin respiratoria, riesgo de dependencia psquica y fsica.INTERACCIONES: Efecto disminuido por morfina, petidina, dextromoramida, dihidrocodeina, dextroporxifeno, metadona, levacetil-metadol. Efecto potenciado por el alcohol. Toxicidad aumenta con derivados de morfina, antidepresivos sedantes, antihistamnicos H1, sedante, barbitricos, benzodiacepinas ansiolticos, clonidina.LACTANCIA: No se recomienda en las 24 horas siguientes a la retirada.EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR: Disminuyen la capacidad mental i/o fsica.REACCIONES ADVERSA: Sedacin, sudoracin, somnolencia, vrtigo, sequedad de boca, dolor de cabeza, disforia, vomito, nausea.SOBREDOSIFICACIN: Se puede utilizar el hidrocloruro de naloxona como antdoto.ANTAGONISTAS PUROSNALOXONAAntagonista potente, pero de semivida corta 30-35 minutos. uso limitado. Repetir la administracin semivida corta, solo se usa por va parenteral, se une preferentemente a receptores . En concentraciones elevadas bloquea todos los receptores opioides.Uso clnico. Intoxicacin opioide revierte la depresin respiratoria, dependencia opioide desencadena el sndrome de abstinencia. Tambin se usa (prurito, nauseas, vmitos) producido por la morfina administrada por va intratecalEfecto secundario hipertensin, taquicardia, edema pulmonar, transtornos del ritmo pues provoca estimulo simptico.NALTREXONALa naltrexona es un antagonista puro (es decir, no tiene actividad agonista), pero tiene una mejor biodisponibilidad oral y una duracin de accin ms prolongada que la naloxona. Clnicamente, la naltrexona se utiliza para ayudar a mantener la abstinencia de opiceos en pacientes adictos.FARMACODINAMIA Al igual que la naloxona, es un antagonista competitivo de los receptores opioides (mu), kappa (kappa) y delta (delta). Desplaza a los agonistas opiceos de sus receptores. Es dos veces ms potente que la naloxona. El uso de la naltrexona no est asociado con la tolerancia o la dependencia, y por lo tanto, no se produce ningn efecto adverso con su retirada.Cuando se co-administra con agonistas opiceos, la naltrexona bloquea la dependencia fsica a la morfina, la herona, y otras substancias opiceas.Dependiendo de la dosis, los efectos clnicos de la naltrexona pueden persistir hasta 72 horas.FARMACOCINTICA La naltrexona se administra por va oral.La absorcin es rpida y casi completa (aproximadamente 96%).Debido al extenso metabolismo de primer paso en el hgado, sin embargo, slo 5-40% del frmaco alcanza la circulacin sistmica sin cambios. La unin a protenas es de aproximadamente 21-28%.La naltrexona se metaboliza a 6-beta-naltrexol, que tambin tiene actividad antagonista, pero es menos potente que predecesor.Se han identificado otros dos metabolitos minoritarios, 2-hidroxi-3-metoxi-6-beta-naltrexol y 2-hidroxi-3-metil-naltrexona.Parece que hay poca acumulacin de naltrexona y 6-beta-naltrexol despus de la administracin crnica. La naltrexona es un frmaco casi totalmente aclarado (> 98% es metabolizado) pudiendo existir sitios extra-hepticos del metabolismo.Tanto la naltrexona como sus metabolitos se conjugan con cido glucurnico y se excretan principalmente por va renal (53-79% de la dosis).Slo alrededor del 2% de la naltrexona se excreta en la orina sin cambios dentro de las 24 horas.El 6-beta-naltrexol se aclara mediante secrecin tubular renal.INDICACIONES Procedimiento doloroso, como la ciruga. Tratamiento del alcoholismo 50 mg por va oral una vez al da con la comida durante 12 semanas Como coadyuvante en el tratamiento de la dependencia de opiceos agonistas. Desintoxicacin rpida de opiceos 50 mg por va oral una vez al da Desintoxicacin ultrarrpida de opiceos En un estudio, se administr 50 mg de naltrexona sola, antes de la sedacin con midazolam. Para el tratamiento de la abstinencia de nicotina, se han utilizado 50 mg naltrexona por va oral una vez al da sola o en combinacin con parches transdrmicos nicotina. Tratamiento de la esclerosis mltiple, de 4.5 mg administradas por la noche durante 8 semanas.CONTRAINDICACIONES Hepatitis aguda o insuficiencia heptica. En pacientes que reciben analgsicos opiceos Si est previsto un procedimiento doloroso, como la ciruga, debe interrumpirse 72 horas antes del mismo. Los pacientes deben abstenerse de una analgesia con opiceos durante al menos 7 das antes de reiniciar la naltrexona.INTERACCIONES con fenotiazinas aumenta los sntomas de somnolencia y letargo. hepatotoxicidad aditiva con disulfiram. revierte los efectos analgsicos y adversos de los opiceos agonistas/antagonistas (por ejemplo, butorfanol, nalbufina, y pentazocina). Los pacientes con dolor o los pacientes que son fsicamente dependientes de opiceos analgsicos agonistas/antagonistas pueden experimentar un agravamiento del dolor o de los sntomas de abstinencia.PRESENTACINNALTREXONA Depade, ReVia, Trexan caps. 25 y 50 mg.

HIDROMORFONAConsiderado como un derivado semisinttico de la morfina; presenta una mayor potencia que la morfina aproximadamente 10 veces ms, adems tiene una buena biodisponibilidad despus de su administracin oral.MECANISMO DE ACCIN Es un agonista de los receptores mu mostrando una afinidad leve a los receptores k.REACCIONES ADVERSAS Estreimiento, nuseas, vmitos. stos pueden ser controlados reduciendo la dosis o mediante administracin adecuada de laxantes o antiemticos. Otras reacciones frecuentes: somnolencia, cefalea, mareo o astenia.CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad. Pacientes con disfuncin heptica grave. Insuficiencia renal. Embarazo (puede producir problemas en la contractibilidad uterina y riesgo de depresin respiratoria neonatal). Lactancia. Efectos sobre la capacidad de conducir.PRESENTACIONES Nombre comercial: JurnistaPreparados: comprimidos de 2, 8 mg. Parenteral 1, 2, 4,10 mg/ml para inyeccin. INDICACIONES TERAPUTICAS Dolor intenso.OXICODONAEs uno de los ltimos opioides que se han comercializado para uso teraputico, es un derivado semisintetico de la tebana.MECANISMO DE ACCIN Es un agonista no selectivo de los receptores mu, kappa y delta.FARMACOCINTICA Su biodisponibilidad (87%) por va oral es superior a la de la morfina. La semivida es de aproximadamente 3 horas y en la presentaciones farmacuticas se encuentra en formas de liberacin retardada y en combinaciones con otros analgsicos, como el paracetamol.REACCIONES ADVERSAS Estreimiento, nuseas, vmitos, dolor abdominal, anorexia, diarrea, boca seca; somnolencia, mareos, sueos anmalos, ansiedad, confusin, depresin, insomnio, alucinaciones, nerviosismo, debilidad, astenia, cefalea; vasodilatacin, hipotensin ortosttica; disnea, broncoespasmo; prurito, rash, sudoracin; trastornos urinarios; fiebre, escalofros.CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad. Depresin respiratoria. leo paralitico. Asma severa. Enfermedad heptica aguda. Embarazo. Lactancia.PRESENTACIONES Nombres comerciales: oxycontiny oxynorm. Preparados: Oral: comprimidos, capsulas de 5, 10, 15, 20, 30 mg; soluciones de 20 mg/ml. Comprimidos orales de liberacin sostenida: 10, 20, 40, 80 mg.INDICACIONES TERAPUTICAS Dolor intenso.LEVORFANOLEs un agonista de los receptores mu y k. la duracin de su efecto es ms prolongada (semivida de 12-16 horas) que la de la morfina y mediante administraciones repetidas puede acumularse, lo que incrementa los efectos secundarios que son similares a la morfina. No presenta tolerancia cruzada con la morfina, por lo que es una alternativa en pacientes que hayan desarrollado tolerancia.El ismero d de este frmaco, el dextrometorfano, carece de capacidad analgsica, pero es un potente antitusgeno, se une a pocos receptores opioides y es antagonista de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato).Nombre comercial: Levo-dromoran; oral: comprimidos de 2 mg, parenteral: 2mg/ml para inyeccin.El levorfanol se usa para aliviar el dolor moderado a intenso.

MEPERIDINALa meperidina es el agonista MOR predominante que produce un patrn de efectos similares, pero no idnticos, a los ya descritos para la morfina.FARMACODINAMIA Acciones en el SNC: Se observa depresin respiratoria mxima en la primera hora despus de la administracin intramuscular, que regresa a lo normal casi a las 2 h. Al igual que otros opioides, la meperidina causa constriccin pupilar, incrementa la sensibilidad del laberinto y tiene efectos en la secrecin de hormonas hipofisarias similares a los que ejerce la morfina. La meperidina en ocasiones produce excitacin del SNC, que se caracteriza por temblores, fasciculaciones musculares y convulsiones. Estos efectos se deben en gran medida a la acumulacin del metabolito normeperidina. La meperidina tiene propiedades anestsicas locales bien conocidas, que se notan sobre todo despus de la administracin epidural. Al igual que con la morfina, la depresin respiratoria causa acumulacin de CO2, que a su vez produce dilatacin cerebrovascular, incremento del flujo sanguneo cerebral y aumento de la presin del lquido cefalorraqudeo. Aparato cardiovascular: Los efectos de la meperidina en el aparato cardiovascular por lo general son similares a los de la morfina, lo que incluye la capacidad para liberar histamina despus de la administracin parenteral. La administracin intramuscular de meperidina no afecta la frecuencia cardiaca en forma significativa, pero su administracin intravenosa con frecuencia produce un incremento notable en la frecuencia cardiaca. Msculo liso: La meperidina tiene efectos sobre ciertos msculos lisos que cuantitativamente son similares a los observados con otros opioides; no causa tanto estreimiento como la morfina, incluso cuando se administra por periodos prolongados; esto puede estar relacionado con la mayor capacidad para penetrar en el SNC, por lo que produce analgesia con concentraciones sistmicas ms bajas. Al igual que con otros opioides, las dosis clnicas de meperidina disminuyen el vaciamiento gstrico lo suficiente para retrasar la absorcin de otros frmacos de manera significativa. El tero de la mujer no embarazada por lo comn es estimulado de manera leve por la meperidina. Su administracin antes de la aplicacin de un oxitcico no ejerce un efecto antagonista. Las dosis teraputicas administradas durante el trabajo de parto no retrasan el proceso de nacimiento; de hecho, la frecuencia, duracin y amplitud de las contracciones uterinas en ocasiones puede incrementarse (Zimmer et al., 1988). El frmaco no interfiere con las contracciones puerperales normales o con la involucin del tero y no incrementa la incidencia de hemorragia puerperal.FARMACOCINTICA La meperidina se absorbe por todas las vas de administracin, pero la tasa de absorcin puede ser irregular despus de inyecciones intramusculares. Las concentraciones plasmticas mximas por lo comn ocurren alrededor de 45 min despus de la dosis, pero el intervalo es amplio. Despus de la administracin oral, casi 50% del frmaco evita el metabolismo de primer paso para alcanzar la circulacin sistmica y por lo comn se observan concentraciones plasmticas mximas en 1 a 2 h. Sufre hidrlisis a cido meperidnico, que a su vez sufre conjugacin parcial. La meperidina tambin es sometida a N-desmetilacin a normeperidina, que puede ser hidrolizada a cido normeperidnico. La mayor parte del metabolismo de meperidina ocurre en el hgado, con una semivida de alrededor de 3 h. En pacientes con cirrosis, la biodisponibilidad de meperidina se incrementa hasta en 80% y se prolonga la semivida de la meperidina y normeperidina. Casi 60% de la meperidina en plasma se encuentra unida a protenas y slo una pequea cantidad se excreta sin cambios.EFECTOS ADVERSOS El patrn e incidencia general de efectos indeseables despus del uso de meperidina es similar al observado con dosis equianalgsicas de morfina, con excepcin de que el estreimiento y retencin urinaria pueden ser menos comunes. Los pacientes que experimentan nusea y vmito con la morfina pueden o no presentar dichas reacciones con la meperidina; lo contrario tambin puede ser cierto. Al igual que con otros opioides, se desarrolla tolerancia a algunos de estos efectos. CONTRAINDICACIONES Por lo general son las mismas que para otros opioides. En pacientes o en adictos tolerantes a los efectos depresores de la meperidina, dosis elevadas repetidas a intervalos cortos pueden producir un sndrome de excitacin cuyas manifestaciones incluyen alucinaciones, temblores, fasciculaciones musculares, midriasis, reflejos hiperactivos y convulsiones. Tales sntomas de excitacin se deben a la acumulacin de normeperidina, cuya semivida es de 15 a 20 h, en comparacin con las 3 h de la meperidina. La normeperidina se elimina por va renal y heptica y por tanto la disminucin de la funcin heptica o renal incrementa la probabilidad de efectos secundarios. Como consecuencia de estas propiedades, no se recomienda la administracin de meperidina para el tratamiento del dolor crnico por las notables preocupaciones sobre la toxicidad de sus metabolitos. No debe administrarse por ms de 48 h o en dosis que rebasen 600 mg/da.INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS La administracin de meperidina a pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la MAO puede acompaarse de reacciones graves. Pueden observarse dos tipos bsicos de interacciones. La ms prominente es una reaccin de excitacin (sndrome serotoninrgico) con delirio, hipertermia, cefalea, hipertensin o hipotensin, rigidez, convulsiones, coma y muerte. Esta reaccin se debe a la capacidad de la meperidina para bloquear la recaptacin neuronal de 5-HT como consecuencia de la actividad serotoninrgica excesiva. Por el contrario, la intervencin de los inhibidores de la MAO con meperidina puede simular la sobredosis de narcticos por inhibicin de los citocromo simpticos. Por tanto, la meperidina y frmacos relacionados estn contraindicados en pacientes que reciben inhibidores de la MAO o 14 das despus de interrumpir algn inhibidor de la MAO. De la misma forma, el dextrometorfano (un anlogo del levorfanol utilizado como supresor de datos no narcticos) tambin inhibe la recaptacin neuronal de 5-HT y debe evitarse en estos pacientes. Adems, el tramadol y el tapentadol (analgsicos opioides sintticos de accin central) inhiben la captacin de noradrenalina y 5-HT y no deben utilizarse de manera simultnea con inhibidores de la MAO o con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors). La clorpromazina aumenta el efecto depresor respiratorio de la meperidina, al igual que otros antidepresivos tricclicos; esto no ocurre con el diazepam. La administracin simultnea de frmacos como prometazina o clorpromazina pueden incrementar en gran medida la sedacin inducida por meperidina sin disminuir la eliminacin del frmaco. El tratamiento con fenobarbital o difenilhidantoinato incrementa la eliminacin sistmica y disminuye la biodisponibilidad oral de la meperidina; esto se asocia con elevacin de la concentracin de normeperidina en plasma. Al igual que con la morfina, la administracin simultnea de anfetaminas incrementa los efectos analgsicos de la meperidina y frmacos relacionados mientras contrarresta la sedacin.INDICACIONES TERAPUTICAS El uso principal de la meperidina es como analgsico. A diferencia de la morfina y frmacos relacionados, la meperidina no se utiliza para el tratamiento de la tos o de la diarrea. El efecto analgsico de la meperidina se detecta casi 15 min despus de su administracin oral, alcanza su efecto mximo en 1 o 2 h y cede en forma gradual. El inicio del efecto analgsico es ms rpido (en menos de 10 min) despus de la administracin subcutnea o intramuscular y el efecto alcanza su mximo en 1 h, lo que corresponde estrechamente con las concentraciones plasmticas mximas. En el uso clnico, la duracin de la analgesia eficaz es de alrededor de 1.5 a 3 h. En trminos generales, 75 a 100 mg de clorhidrato de meperidina administrados por va parenteral son equivalentes a 10 mg de morfina y en dosis equianalgsicas, la meperidina produce tanta sedacin, depresin respiratoria y euforia como la morfina. En trminos de efectos analgsicos totales, la meperidina tiene una eficacia de casi una tercera parte cuando se administra por va oral en comparacin con su administracin por va parenteral. Unos pocos pacientes pueden experimentar disforia. Dosis nicas de meperidina tambin parecen ser eficaces en el tratamiento del escalofro posanestsico. La meperidina en dosis de 25 a 50 mg se utiliza con frecuencia en combinacin con antihistamnicos, corticoesteroides, paracetamol o frmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs) para prevenir o disminuir los temblores relacionados con la administracin intravenosa de frmacos como anfotericina B, aldesleucina (interleucina 2), trastuzumab y alemtuzumab. La meperidina atraviesa la barrera placentaria e incluso en dosis analgsicas razonables causa aumento significativo en el porcentaje de recin nacidos que muestran un retraso en el inicio de la respiracin, disminucin en el volumen respiratorio por minuto o disminucin de la saturacin de O2 o que necesitan reanimacin. La depresin respiratoria, fetal y materna, inducida por meperidina puede tratarse con naloxona. La fraccin de frmaco unido a protenas es baja en el feto; las concentraciones del frmaco libre pueden ser considerablemente ms elevadas que en la madre. No obstante, la meperidina produce menos depresin respiratoria en el recin nacido que dosis equianalgsicas de morfina o metadona.DIFENOXILATOEl difenoxilato es un frmaco relacionado con la meperidina que tiene un efecto indefinido de estreimiento en seres humanos. Su nico uso aprobado es el tratamiento de la diarrea. Aunque dosis nicas en el intervalo teraputico producen pocos o ningn efecto del tipo de la morfina, en dosis altas (40 a 60 mg) el frmaco muestra actividad opioide tpica, lo que incluye euforia, supresin del sndrome de abstinencia de morfina y una dependencia fsica similar a la de la morfina despus de la administracin crnica. El difenoxilato es inusualmente insoluble en soluciones acuosas lo que evita la posibilidad de abuso por va parenteral.El clorhidrato de difenoxilato slo se encuentra disponible en combinacin con sulfato de atropina. La dosis diaria recomendada de difenoxilato para el tratamiento de la diarrea en adultos es de 20 mg en dosis divididas. La diarrea resistente a dosis mximas de difenoxilato por 10 das tiene pocas probabilidades de controlarse con el tratamiento adicional. La difenoxina es un metabolito del difenoxilato que tiene acciones similares a las del compuesto original. Al igual que el difenoxilato, la difenoxina se comercializa en dosis fijas con atropina para el tratamiento de la diarrea.LOPERAMIDALa loperamida, al igual que el difenoxilato es un derivado piperidnico. Disminuye la motilidad gastrointestinal por efectos en los msculos circulares y longitudinales del intestino, tal vez como consecuencia de sus interacciones con los receptores opioides en el intestino. Parte de sus efectos antidiarreicos pueden deberse a la reduccin de las secreciones gastrointestinales. En el control de la diarrea crnica, la loperamida es tan eficaz como el difenoxilato. En estudios clnicos, el efecto secundario ms comn fue el dolor abdominal clico. Se desarrolla poca tolerancia a su efecto sobre el estreimiento.En voluntarios humanos, despus del consumo de grandes dosis de loperamida, se alcanza su concentracin mxima en plasma casi 4 h despus de la ingestin; este largo periodo de latencia puede deberse a la inhibicin de la motilidad gastrointestinal y a la circulacin enteroheptica del frmaco. La semivida aparente de eliminacin es de 7 a 14 h. La loperamida se absorbe mal despus de su administracin oral y, adems, en apariencia no penetra bien en el tejido enceflico por la actividad exportadora de la glucoprotena P que se expresa ampliamente en el endotelio cerebral. Los ratones con delecin en uno de los genes que codifican un transportador de glucoprotena P tienen concentraciones enceflicas mucho ms elevadas y efectos centrales significativos despus de la administracin de loperamida. La inhibicin de la glucoprotena P por muchos frmacos de uso clnico, como la quinidina y verapamilo, posiblemente ocasionen incremento de los efectos centrales de la loperamida. En trminos generales, es poco probable que se abuse de la loperamida por va parenteral por su baja solubilidad; grandes dosis de loperamida administradas a voluntarios humanos no desencadenan los efectos placenteros tpicos de los opioides. La dosis habitual es de 4 a 8 mg/da; la dosis no debe rebasar 16 mg por da.PENTAZOCINALa pentazocina se sintetiz como un esfuerzo deliberado para desarrollar un analgsico eficaz con poco o ningn potencial de abuso. Posee acciones agonistas y actividad antagonista opioide dbil.FARMACODINAMIA Y EFECTOS SECUNDARIOS El patrn de efectos sobre el SNC producidos por pentazocina por lo general es similar al de los opioides morfnicos, lo que incluye analgesia, sedacin y depresin respiratoria. Los efectos analgsicos de la pentazocina se deben a las acciones agonistas en receptores de opioides. Dosis elevadas de pentazocina (60 a 90 mg) desencadenan efectos disfricos y psicotomimticos. Se desconocen los mecanismos que participan en estos efectos secundarios, pero pueden incluir la activacin de receptores supraespinales porque se ha sugerido que los efectos indeseables pueden antagonizarse con naloxona. Las respuestas cardiovasculares a la pentazocina difieren de las que se observan con los agonistas tpicos de receptores, porque las dosis elevadas causan incremento de la presin arterial y de la frecuencia cardiaca. La pentazocina acta como agonista dbil o agonista parcial en los receptores opioides. La pentazocina no antagoniza la depresin respiratoria producida por la morfina. No obstante, cuando se administra a pacientes que dependen de morfina o de otros agonistas MOR, la pentazocina puede precipitar sndrome de abstinencia. Se han observado efectos teraputicos mximos en cuanto a analgesia y depresin respiratoria con dosis superiores a 50 a 100 mg de pentazocina.INDICACIONES TERAPUTICAS El lactato de pentazocina inyectable est indicado para el alivio del dolor moderado a intenso y tambin se utiliza como frmaco preoperatorio y como complemento para la anestesia. Las tabletas orales de pentazocina se encuentran disponibles en combinaciones de dosis fijas con paracetamol o naloxona. La combinacin de pentazocina con naloxona reduce la posibilidad de uso inapropiado de las tabletas como fuente de pentazocina inyectable porque produce efectos indeseables en sujetos que dependen de los opioides. Despus de la ingestin oral, la naloxona se destruye con rapidez en el hgado. Una dosis oral de 50 mg de pentazocina produce analgesia equivalente con la producida por 60 mg de codena oral.