HORMONAS

•

Hormonas proteicas

•

Receptores de membrana

•

Segundos mensajeros

•

Sistemas transductores

Hormonas

Definición clásica: Molécula biológica que, ante un estímulo en un órgano,se libera a la sangre, a través de la cual se transporta, actúa sobre otro órgano, denominado blanco o efector (también conocido como diana o “target”) y genera una respuesta biológica

Las hormonas se pueden clasificar, en términos generales, en:

1-

Hormonas proteicas: péptidos

o proteínas (hormonas hipofisarias, insulina, etc)

2-

Hormonas esteroideas

o esteroides que derivan del colesterol(córticoesteroides

y hormonas sexuales)

3-

Hormonas tiroideas: se sintetizan a partir del aminoácido tirosina

y contienen iodo

RECEPTOR

Definición: Macromolécula biológica (proteína) que interacciona específicamente con un ligando y como resultado de tal interacción genera una respuesta biológica

Condiciones que debe tener una molécula para ser considerada un receptor

•

Especificidad

•

Reversibilidad

•

Saturabilidad

•

Alta afinidad

•

Baja capacidad

•

Generar una respuesta biológica

Ejemplos de distintos tipos de regulación: ligandos, receptores, tipos celulares y respuestas biológicas

•

Caso 1: La mayoría de las células•

Caso 2: Receptores α

y β

adrenérgicosReceptores de AVP (V1 y V2)Receptores de acetilcolina (muscarínicos

y nicotínicos)•

Caso 3: Receptores de Insulina y de EGF•

Caso 4: Receptores de glucagon

y adrenalina en hígado

Componentes generales de la regulación hormonal y de la transducción de la señal

•

Ligandos

(hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores)

•

Receptores

(GPCR, con actividad enzimática, canales)

•

Segundos mensajeros

(AMPc, Ca+2, IP3

, DAG)

•

Proteínas quinasas

(serina-treonina

quinasas

o tirosina

quinasas)

•

Proteínas adaptadoras

( con dominios SH2

para tirosinas

fosforiladas, con dominios SH3

para prolinas)

Aminoácidos con grupos oxhidrilos en la cadena lateral

Receptores de membrana

Receptor nicotínico de aceticolina

Síntesis de NO (regulador de guanilil

ciclasa

soluble)

Componentes del sistema de receptores acoplados a Proteína G (GPCR)

•

Receptor (1 subunidad, 7 pasos transmembrana)

•

Proteína G (héterotrimero: α, β

y γ)

•

Enzima (Adenil

ciclasa: AMPc

o Fosfolipasa

C: IP3

+ DAG)

Receptor β2 adrenérgico

(GPCR)

Proteína G heterotrimérica

Interacción GPCR-Proteína G

Adenil

ciclasa

(adenilil

o adenilato

ciclasa: AC)

-

Los extremos N y C terminal de la AC son citosólicos- La AC tiene 2 dominios transmembrana

M1 y M2, cada uno constituídopor 6 α-hélices.

-Los dominios C1a y C2a forman un dímero que constituye el sitio catalítico-Donde se une el ATP para formar el AMPc.

Proteína G-

Adenil

Ciclasa

y AMPc

PRIMERA EVIDENCIA DE LA EXISTENCIA DE UN SEGUNDO MENSAJERO (AMPc)

•

J Biol

Chem, 229:350. 1957

•

THE RELATIONSHIP OF EPINEPHRINE AND GLUCAGON TO LIVER PHOSPHORYLASE •

IV. EFFECT QF EPINEPHRINE AND GLUCAGON ON THE REACTIVATION OF PHOSPHORYLASE IN LIVER HOMOGENATES*

•

By T. W. RALL, EARL W. SUTHERLAND, AND JACQUES BERTHETt•

(From the Department o/ Pharmacology, School o/ Medicine, Western Reserve University, Cleveland, Ohio) •

(Received íor

publication, JuIy

16. 1956)

•

The concentration of active phosphorylase

in liver represents a balance between inactivation by liver phosphorylase

phosphatase

(inactivating enzyme) and reactivation by dephosphophosphorylase

kinase. The enzymatic inactivation of phosphorylase

proceeds with the release of inorganic phosphate (2, 3), while the reactivation of dephosphophosphorylase

requires magnesium ions and ATP and proceeds with the transfer of phosphate to the enzyme protein (4). .

•

It has been shown in liver slices that epinephrine and glucagon

displace this balance in favor of the active phosphorylase

(5, 6). This report is concerned with the demonstration of a similar effect in ceIl-free liver homogenates; i.e., an increased formation of active phosphorylase

occurred in cell-free homogenates in the presence of sympathomimetic

amines and glucagon. The relative activities of the sympathomimetic

amines in homogenates were found to be similar to the relative activities determined by liver slice technique or by injection into intact animals.

•

It has been possible to show that the response of the homogenates to the hormones occurred in two stages. In the first stage, a particulate fraction of homogenates produced a heat-stable factor in the presence of the hormones; in the second stage, this factor stimulated the formation of liver phosphorylase

in supernatant fractions of homogenates in which the hormones themselves were inactive. •

* A preliminary report was presented at the meeting oí

the American Society of BioIogicaI

Chemists, AtIantic

City, April, 1956. (1). .

•

t FeIlow

of the RockefelIer

Foundation. Present address, Department of PhysiologicaI

Chemistry, University of Louvain, BeIgium.

Condiciones que debe reunir una molécula para ser considerada segundo mensajero en la acción hormonal

•

1-

Ser producido por la acción de la hormona

•

2-

Reproducir las acciones biológicas de la hormona en ausencia de la misma

•

3-

Estar sujeto a un sistema ON-OFF (regulación fisiológica)

Activación de la proteína Gs

PKA (Proteína Kinasa

AMPc

dependiente)

PS

Rta. Biológica

REL

Rta. Biológica

Activación de la proteína Gq

y de la fosfolipasa

C beta (PLCβ)

Activación de CaM

Kinasa

Receptores con actividad de Tirosina

Kinasa

(RTK)

Unión del ligando, dimerización

y autofosforilación

cruzada en tirosinas

(1er evento de los RTKs)

Unión a tirosinas

fosforiladas

de los dominios SH2 de diversas proteínas

RTK-Ras-Raf-MAPKs

Activación de la cascada de la MAPKs

Familia de las MAPKs

Fosfatidilinositol-3-kinasa

(PI-3-K)

Activación de Akt

Interrelación de caminos de transducción de la señal

Receptor de Prolactina

Transducción de señales del sistema JAK-STAT

TGFβ

y transducción de la señal