Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez”

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Hospital de Nintildeos ldquoRicardo Gutieacuterrezrdquo

Guiacutea para Diagnoacutestico y Manejo del Siacutendrome Inflamatorio Multisisteacutemico Post-COVID-19 en Pediatriacutea (SIM-C)

Participantes Cliacutenica Pediaacutetrica Dr Eduardo Vainstein Dra Silvia Baleani

Unidad de Hematologiacutea Dr Guillermo Drelichman Dra Nora Basack Dra Graciela Schwalb Dra Myriam Attie Laboratorio Central Bioq Viviana Osta Bioq Ineacutes Marcone Servicio de Reumatologiacutea Dra Graciela Espada Dra Marcela Alvarez Divisioacuten Cardiologiacutea Dra Mariacutea Grippo Dra Mariana Cazalas Servicio de Inmunologiacutea Dra Andrea Goacutemez Raccio Dra Daniela Di Giovanni Servicio de Cirugiacutea Dr Joseacute Luis Cuervo Servicio de Infectologiacutea Dra Claudia Cazes Dra Lidia Torrado Dra Laura Praino Unidad de Terapia Intensiva Dr Pablo Neira Dra Gabriela Sheehan Dra Rossana Poterala Departamento de Medicina Dr Eduardo L Loacutepez Dra Mariacutea Marta Contrini

9 de Noviembre 2020

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Introduccioacuten En el contexto de pandemia por el nuevo coronavirus 2019 llamado SARS-CoV-2 (agente causal de la enfermedad por coronavirus 2019 conocida como COVID-19 por sus siglas en ingleacutes) se ha descripto que los nintildeos presentan generalmente un cuadro cliacutenico maacutes leve que el de los adultos Sin embargo desde paiacuteses occidentales se describioacute que los nintildeos desarrollan un siacutendrome inflamatorio sisteacutemico de expresioacuten variable Este siacutendrome muestra algunas de las caracteriacutesticas cliacutenicas y de laboratorio similares a los observados en Enfermedad de Kawasaki Siacutendrome de shock toacutexico Siacutendrome de Activacioacuten Macrofaacutegica y puede presentar diferente grado de severidad desde un cuadro leve a moderado o bien evolucionar a una forma maacutes severa o grave con requerimiento de cuidados intensivos y por su asociacioacuten a la infeccioacuten por SARS-CoV-2 se ha dado en llamar Siacutendrome Inflamatorio Multisisteacutemico Asociado a SARS-CoV-2 o COVID-19 (SIM-C) Este Siacutendrome SIM-C es una entidad postinfecciosa inmunomediada que se observa entre 4 ndash 6 semanas posteriores a la infeccioacuten aguda COVID Diferentes organismos oficiales internacionales tales como la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) el Centro de Control de Enfermedades Infecciosas (CDC) de Estados Unidos el colegio Real de Pediatriacutea del Reino Unido (RCPCH) han publicado diferentes definiciones de lo que es considerado un paciente ldquoCasordquo portador de este siacutendrome Desde el 18 de Julio 2020 el Ministerio de Salud de la Nacioacuten Argentina ha establecido en Siacutendrome Inflamatorio Multisisteacutemico asociado a SARS-CoV-2 como criterio de Enfermedad COVID-19 (SIM-C) tomando como referencia la definicioacuten establecida por la OMS el 15 de Mayo 2020 Con la finalidad de establecer un consenso interdisciplinario para el diagnoacutestico y manejo de casos de SIM-C en nuestro Hospital especialistas pediaacutetricos de diferentes disciplinas (Cliacutenica Pediaacutetrica Hematologiacutea Cardiologiacutea Inmunologiacutea Infectologiacutea Reumatologiacutea Terapia Intensiva Laboratorio de Anaacutelisis Cliacutenicos) se han reunido a fin de confeccionar la presente Guiacutea para Diagnoacutestico y Manejo de Nintildeos con SIM-C en nuestro medio Esta Guiacutea incluye

- Definicioacuten de Caso - Evaluacioacuten del Paciente

o Evaluacioacuten inicial al ingreso o Evaluacioacuten inicial ampliada o Evaluacioacuten en el seguimiento evolutivo

- Categorizacioacuten del Cuadro Cliacutenico seguacuten severidad - Tratamiento

o Tratamiento con gammaglobulina EV (GGEV) o Uso de Aspirina o Manejo seguacuten severidad del Cuadro cliacutenico

Casos de SIM-C Leves Moderados en Sala Casos de SIM-C Graves con Shock UTI Casos de SIM-C Graves con fenotipo SAM ndash Siacutendrome de Activacioacuten Macrofaacutegica UTI

o Tratamiento del Shock o Tratamiento antiinflamatorio e inmunomodulador o Tratamiento Antitromboacutetico o Tratamiento Antibioacutetico

- Seguimiento evolutivo durante la internacioacuten - Pautas para el egreso hospitalario - Control de seguimiento posterior al egreso hospitalario

Se ha incorporado a modo de Anexos informacioacuten bibliograacutefica de soporte ANEXO I Aspectos Cliacutenicos ANEXO II Compromiso Cardiovascular ANEXO III Estudios inmunoloacutegicosUso de gammaglobulina EV ANEXO IV Manejo de la inflamacioacuten y Siacutendrome de activacioacuten macrofaacutegica (agentes bioloacutegicos) ANEXO V Aspectos Hematoloacutegicos en Infeccioacuten COVID-19

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DEFINICION DE CASO A punto de partida de la definicioacuten de brindada por la OMS y teniendo en cuenta algunos aspectos considerados de intereacutes por las otras entidades internacionales descriptas para esta Guiacutea se consideraraacute la siguiente definicioacuten de caso

Paciente lt19 antildeos con fiebre gt24h Y dos de los criterios siguientes - Hipotensioacuten o shock - Evidencia de disfuncioacuten orgaacutenica de uno o maacutes oacuterganos o sistemas (respiratorio hematoloacutegico gastrointestinal dermatoloacutegico o neuroloacutegico) Esto debe incluir nintildeos que cumplan los criterios totales o parciales de la Enfermedad de Kawasaki - Datos de disfuncioacuten miocaacuterdica pericarditis valvulitis o anomaliacuteas coronarias (incluidos hallazgos ecocardiograficos o valores elevados de troponinaNT-proBNP) - Evidencia de coagulopatiacutea (alteracioacuten de TP TTPa o valores elevados de diacutemero D) - Siacutentomas gastrointestinales agudos (diarrea voacutemitos o dolor abdominal) - Erupcioacuten cutaacutenea o conjuntivitis no purulenta bilateral o signos de inflamacioacuten mucocutanea (boca manos o pies) Y - Valores elevados de marcadores de inflamacioacuten (elevacioacuten de VSG PCR o PCT Diacutemero D ferritina LDH o IL-6 neutrofila linfopenia o descenso de cifra de albuacutemina) Y - Ninguna otra causa microbioloacutegica evidente de inflamacioacuten incluida la sepsis bacteriana y los siacutendromes de shock toacutexico estafilocoacutecico o estreptocoacutecico Y - Evidencia de COVID-19 (RT-PCR pruebas antigeacutenicas o serologiacutea positivas) o contacto probable con un caso de COVID-19

EVALUACION DEL PACIENTE 1 Examen Cliacutenico Completo Teniendo en cuenta la Definicioacuten de Caso descripta arriba evaluar el cuadro cliacutenico (Ver Anexo I ndash Cuaacutendo sospechar SIM-C - Definicioacuten y caracterizacioacuten cliacutenica de Enfermedad de Kawasaki y sus formas de presentacioacuten) 2 Anaacutelisis de Laboratorio 21 Evaluacioacuten inicial (al Ingreso)

Evaluacioacuten Anaacutelisis a realizar Observaciones

RT-PCR para SARS-CoV-2 - Aspirado nasofariacutengeo o hisopado nasofariacutengeo seguacuten edad del paciente

Estudio Otros Virus Respiratorios

- Seguacuten epidemiologiacutea estacional (Influenza VRS Adenovirus Parainfluenza Rhinovirus Metapneumovirus)

Rutina Hemograma (tubo con EDTA ndash 13 ml de sangre)

- Hemograma completo con foacutermula leucocitaria y Recuento de plaquetas - Recuento absoluto de Neutroacutefilos (RAN)

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- Recuento absoluto de linfocitos (RAL)

Rutina Quiacutemica (tubo seco)

- Hepatograma - Ionograma - Urea - Creatinina

Rutina Hemostasia (tubo con citrato ndash 13 ml de sangre)

- Tiempo de Trombina - Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) - Fibrinoacutegeno - Diacutemero D

Marcadores de InflamacioacutenInfeccioacuten

- LDH - Proteiacutena C Reactiva - Ferritina - Procalcitonina

Estado Acido-Base (jeringa heparinizada)

- pH - pO2 - pCO2 - Bicarbonato - Aacutecido laacutectico

Estudio seroloacutegico para SARS-CoV-2

- IgM e IgG

Cultivos Microbioloacutegicos

- Hemocultivos - Otros seguacuten presencia de foco cliacutenico cateacuteter LCR aspirado traqueal etc

Evaluacioacuten Cardioloacutegica - ECG - Ecocardiograma Doppler color transtoraacutecico

Ver Anexo II

Imaacutegenes - Rx de toacuterax - TAC de toacuterax (eventual ndash seguacuten cuadro cliacutenico) - Ecografiacuteas (seguacuten manifestaciones cliacutenicas)

22 Evaluacioacuten inicial ampliada (soacutelo si los otros paraacutemetros de laboratorio de inflamacioacuten anteriores estaacuten

alterados)

Marcadores de compromiso cardiacuteaco

- Troponina - Pro-BNP - CPK-MB

Estudio Inmunoloacutegico - Dosaje de Inmunoglobulinas IgG IgA IgM - Poblaciones linfocitarias CD3-CD4-CD8-CD20-CD56

- Al ingreso o - Previo al pasaje de GGEV - Previo a eventual pasaje de plasma de convalescientes seguacuten equipo tratante - Dentro de las primeras 72 h del ingreso Ver Anexo III A

Otros Estudios Seroloacutegicos

A fin de evaluar otras posibles causas infecciosas de Siacutendrome Febril y Siempre previo a la administracioacuten de gammaglobulina EV o Plasma de Convalescientes - HVB HVC CMV VEB parvovirus - Dengue (seguacuten epidemiologiacutea local)

Requiere 200 microl (02 mL) de suero (considerar reservar aliacutecuota de suero en la evaluacioacuten inicial del paciente para una eventual evaluacioacuten inicial ampliada)

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23 Evaluacioacuten del paciente que se presenta con fiebre + dolor abdominal agudo El dolor abominal agudo se presenta a predominio de fosa iliacuteaca derecha a veces asociado a voacutemitos y diarrea Dado que la apendicitis aguda presenta similares manifestaciones abdominales que el SIM-C ambos cuadros pueden confundirse Los exaacutemenes de laboratorio en fase temprana no permiten establecer un diagnostico diferencial claro entre ambos procesos siendo los estudios por imaacutegenes (ecografiacutea y tomografiacutea axial computada -TAC) los que maacutes pueden ayudar en el diagnoacutestico diferencial

Ver Anexo VII - Cirugiacutea 24 Repeticioacuten de los anaacutelisis de Laboratorio Los anaacutelisis de laboratorio se pueden repetir con periodicidad cada 24 a 72 h teniendo en cuenta

- El estado cliacutenico general del paciente persistencia de la fiebre - Los resultados alterados obtenidos previamente persistencia de RFA - La edad del paciente Factores de riesgo - El compromiso orgaacutenico principal (ej cardiacuteaco) - Evaluacioacuten o outcome del paciente ya puesto en tratamiento (para evaluar el escalonamiento de drogas o el uso combinado de las mismas)

3 Establecer Severidad del Cuadro Cliacutenico para definir conducta a seguir

ALGORITMO

Ecografiacutea

Ausencia de signos ecograacuteficos de SIM-C

y signos ecograacuteficos de

apendicitis

Sospecha cliacutenica de apendicitis y

antecedente de contacto con familiares con COVID-19

yo serologiacutea positiva para COVID-19

Observacioacuten y

control Cirugiacutea

Duda diagnoacutestica

TAC

Signos ecograacuteficos de

SIM-C y visualizacioacuten de

apeacutendice normal

Persiste duda diagnoacutestica

Laparoscopiacutea

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4 Tratamiento

41 Tratamiento con gammaglobulina EV La gammaglobulina EV (GGEV) es considerada agente de 1deg nivel (sola o en combinacioacuten con corticoesteroides) (Ver Anexo III B Mecanismos de accioacuten de la gammaglobulina)

No hay datos suficientes que comparen la eficacia de GGEV vs corticoides en SIM-C o si estos tratamientos deben administrarse individualmente o como terapia dual

Todo paciente con diagnoacutestico o sospecha de SIM-C debe recibir gammaglobulina a 2gkg EV Dosis maacutexima 100 gr Una dosis uacutenica es maacutes eficaz que fraccionada infundir en 12 h-24 h seguacuten valoracioacuten cardioloacutegica Administrar la gammaglobulina de la menor concentracioacuten posible se sugiere al 5 (Ver Anexo III C Administracioacuten de GGEV)

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Valorar funcioacuten cardioloacutegica (signos cliacutenicos de sobrecarga de volumen) durante el pasaje de GGEV (volumen velocidad de infusioacuten)

Tener en cuenta efectos Adversos de la gammaglobulina (Ver Anexo III D Efectos adversos de GGEV y manejo)

42 Uso de Aspirina

En paciente con Fenotipo Kawasaki-like se debe utilizar aspirina a una dosis inicial antiinflamatoria 80-100mgdiacutea dividida en 3 ndash 4 dosis (Dosis Maacutexima 500 mg c6 h o 2 grdiacutea VO) hasta 48 h afebril y con reactantes en descenso y luego se desciende a dosis antiagregante

En pacientes con SIM-C yo con trombocitosis (recuento de plaquetas ge450000 120583L) y en pacientes con aneurismas coronarios (z-score 25-10) se indica dosis antiagregante (3 ndash 5 mgkgdiacutea)

Se debe continuar su uso hasta la normalizacioacuten del recuento de plaquetas y arterias coronarias normales confirmadas por 6 semanas despueacutes del diagnoacutestico

En pacientes que reciben tratamiento anticoagulante consultar con el Hematoacutelogo el uso de aspirina MANEJO SEGUacuteN SEVERIDAD DEL CUADRO CLINICO

RAF= Reactantes de Fase Aguda

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Ver Anexo IV - Reumatologiacutea Manejo de la inflamacioacuten y Siacutendrome de activacioacuten macrofaacutegica (agentes bioloacutegicos) 43 Tratamiento del Shock Teniendo en cuenta la experiencia reportada de otros paiacuteses en la que muchos nintildeos requirieron internacioacuten en unidades de cuidados intensivos pediaacutetricos (UCIP) se recomienda la vigilancia estricta de los pacientes internados en sala que presenten enfermedad levemoderada y realizar consulta temprana a UCIP manteniendo un bajo umbral para su derivacioacuten

Se deben reconocer precozmente los signos de deterioro cliacutenico e iniciar raacutepidamente el tratamiento de sosteacuten sin esperar el traslado del nintildeo a la UCIP

Se recomienda que el manejo inicial del shock siga los lineamientos de las guiacuteas internacionales pediaacutetricas del manejo de la sepsis y el shock seacuteptico de la campantildea sobreviviendo a la sepsis ndash Ver ANEXO VI

El shock en el SIM-C tiene como caracteriacutestica distintiva una contribucioacuten variable de shock vasopleacutejico y cardiogeacutenico solos o combinados por lo que la resucitacioacuten con fluidos debe ser suficiente pero juiciosa debido al componente cardiogeacutenico Por su naturaleza estos tipos de shock requieren de soporte inotroacutepicovasopresor por lo que estos pacientes deben ser trasladados raacutepidamente a UCIP para su adecuado tratamiento

El shock cardiogeacutenico en SIM-C puede ser provocado por distintos mecanismos entre ellos por arritmias por lo que habraacute que tenerlo presente en el diagnoacutestico diferencial del shock 46 Tratamiento antitromboacutetico

Profilaxis Antitromboacutetica Primaria La utilizacioacuten de profilaxis antitromboacutetica debe ser individualizada para cada paciente Aquellos pacientes que presenten Factores de Riesgo (ver Anexo ndash Tabla 6) y evolucioacuten de los paraacutemetros de Laboratorio (Diacutemero D Fibrinoacutegeno) deben ser discutidos con un Hematoacutelogo Pediatra en lo inmediato Dosis de heparina de bajo peso molecular 110 unidades Kg ndash 1 vezdiacutea El rango terapeacuteutico es de 03 ndash 05 UImL

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Tratamiento antitromboacutetico No debe considerarse dosis terapeacuteutica con heparina para la prevencioacuten primaria fuera de estudios cliacutenicos o hasta tener resultados de ensayos randomizados - Recomendado en pacientes bajo tratamiento anticoagulante previo a la internacioacuten - Recomendado en pacientes con alta sospecha cliacutenica o confirmacioacuten de Enfermedad Tromboemboacutelica - ETETromboembolismo Pulmonar - TEP - En caso de compromiso cardioloacutegico asociado a SIM-C el tratamiento anticoagulante debiera ser consensuado con el cardioacutelogo pediatra Es preferible el uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM) no soacutelo por sus propiedades farmacocineacuteticas sino tambieacuten por su efecto antiinflamatorio Dosis de heparina de bajo peso molecular 110 unidades kg ndash cada 12 h Con control de Factor Anti-Xa para alcanzar un rango terapeacuteutico de 05 ndash 1 UImL

Pacientes con CID En pacientes con infeccioacuten grave evaluar el desarrollo de coagulopatiacutea severa en forma regular y consultar a hematologiacutea Ver ANEXO V ndash Consideraciones desde el punto de vista Hematoloacutegico

47 Tratamiento Antibioacutetico Antiviral El tratamiento antibioacutetico seraacute considerado en funcioacuten del cuadro cliacutenico del paciente presencia de foco cliacutenico de infeccioacuten o sobreinfeccioacuten agregada de acuerdo a pautas de tratamiento de la Institucioacuten Actualmente no hay recomendaciones sobre un tratamiento antiviral de demostrada eficacia para SARS-COV-2 diferentes opciones terapeacuteuticas antivirales se encuentran en investigacioacuten

5 Seguimiento evolutivo durante la internacioacuten

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6 Pautas para el egreso hospitalario Tener en cuenta los siguientes criterios cliacutenicos y de laboratorio para decidir el egreso hospitalario

- Paciente estable con buena evolucioacuten cliacutenica - Buena tolerancia a la viacutea oral - Afebril 48 horas (menos de 37 grados) - Laboratorio con mejoriacutea o normalizacioacuten de los marcadores de inflamacioacuten e injuria miocaacuterdica - Valoracioacuten cardioloacutegica con ECG Ecocardiograma en mejoriacutea o estabilidad

Indicaciones al alta

- Dar pautas de alarma reaparicioacuten de la fiebre Signos y siacutentomas como los que originaron el cuadro o nuevos siacutentomas - Dieta hiposoacutedica-restriccioacuten de actividades fiacutesicas por miocarditis y tratamiento antiagregante y o anticoagulante - Indicaciones claras de medicacioacuten dosis horarios forma de administracioacuten (aas corticoides anticoagulantes medicacioacuten cardioloacutegica)

7 Control de Seguimiento posterior al egreso hospitalario Control Cliacutenico-pediaacutetrico reumatoloacutegico cardioloacutegico infectoloacutegico inmunoloacutegico hematoloacutegico quiruacutergico etc conforme el cuadro cliacutenico de presentacioacuten de cada paciente y especialistas involucrados en su atencioacuten Las evaluaciones cliacutenicas y de laboratorio que es necesario realizar a los nintildeos con SIM-C una vez definido el egreso hospitalario pueden requerir diferente periodicidad seguacuten la especialidad de que se trate por lo cual se describen a continuacioacuten los controles post-alta establecidos por diferentes especialidades No obstante ello se considera que es necesario el trabajo en equipo multidisciplinario donde el cliacutenico-pediatra tiene un rol central del seguimiento y evaluaciones evolutivas de los nintildeos con SIM-C dada la escasa experiencia global que auacuten existe para esta novel patologiacutea Se describen a continuacioacuten esquemas de seguimiento post-alta de distintas especialidades

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ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

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ANEXO II

COMPROMISO CARDIOVASCULAR

El compromiso cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad relacionada a Siacutendrome Inflamatorio Multisisteacutemico Post-COVID (SIM-C) (al igual que lo es para la Enfermedad de Kawasaki (EK) y Siacutendrome de Shock por Kawasaki (SSEK) tanto en la fase aguda como a largo plazo pudiendo generar secuelas irreversibles Su reconocimiento e intervencioacuten inmediata son esenciales Se expresa como disfuncioacuten miocaacuterdica valvulitis pericarditis yo alteracioacuten de las arterias coronarias dando lugar a una pancarditis La miocarditis es independiente del compromiso coronario Se manifiesta como disfuncioacuten del Ventriacuteculo Izquierdo (VI) aguda que es generalmente transitoria con raacutepida mejoriacutea con el tratamiento antinflamatorio Puede ser silente o con manifestaciones cliacutenicas (insuficiencia cardiacuteaca yo bajo gasto) hay movilizacioacuten de marcadores de compromiso miocaacuterdica (troponina I yo CPK MB y ProBNP) La disfuncioacuten valvular se manifiesta como insuficiencia mitral yo aoacutertica de grado variable y tambieacuten estaacuten asociados a la actividad inflamatoria La pericarditis suele manifestarse como derrame pericaacuterdico de grado leve a moderado La alteracioacuten de las arterias coronarias se manifiesta como dilatacioacuten yo aneurismas coronarios La coexistencia de anomaliacuteas plaquetarias y de coagulacioacuten (fibrinoacutegeno y diacutemero D) predispone a la formacioacuten de trombos EVALUACIOacuteN CARDIOLOacuteGICA

El diagnoacutestico de la afectacioacuten cardioloacutegica se lleva a cabo mediante la valoracioacuten cliacutenica por ECG ecocardiograma Doppler color transtoraacutecico (ETT) y pruebas de laboratorio en la que se observa elevacioacuten de los marcadores de injuria miocaacuterdica

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes En la fase aguda la taquicardia y el precordio hiperdinaacutemico son habituales La auscultacioacuten de soplos es acorde al compromiso valvular Puede auscultarse ritmo de galope por taquicardia sinusal o por disfuncioacuten del ventriacuteculo izquierdo Hay que pesquisar la presencia de hipotensioacuten arterial o riesgo de shock evaluando pulsos y relleno capilar Su presencia se asocia a un mayor riesgo de anomaliacuteas de las arterias coronarias insuficiencia mitral y disfuncioacuten miocaacuterdica (por miocarditis o isquemia)

ELECTROCARDIOGRAMA Realizar un ECG inicial a todos los pacientes con sospecha de SIM-C (al igual que para EK) Cambios electrocardiograacuteficos que podriacutean detectarse en la evolucioacuten Observaciones maacutes frecuentes probablemente secundarias a miopericarditis y o trastornos metaboacutelicos relacionados con estado inflamatorio Taquicardia sinusal (no siempre relacionada a fiebre yo anemia) Bradicardia sinusal Ritmo nodal Alteraciones inespeciacuteficas de la onda T QTc prolongado complejos QRS con bajo voltaje Trastornos de conduccioacuten AV Bloqueo AV de de 1deg 2deg o 3deg grado Bloqueos intrarventriculares adquiridos bloqueo de rama derecha o rama izquierda Observaciones menos frecuentes probablemente secundarios a dantildeo miocaacuterdico por compromiso coronario o severos trastornos metaboacutelicos Fase aguda (isquemia) Supradesnivel del ST gt2mm en maacutes de una derivacioacuten cercanas al dantildeo miocaacuterdico En evolucioacuten (Necrosis) Si la causa del dantildeo miocaacuterdico persiste en tiempo variable pero estimado en varias horas se observaraacuten ondas Q patoloacutegicas en las mismas derivaciones que inicialmente

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presentaron supradesnivel del ST Recordar que las ondas Q son comunes en el ECG en nintildeos Por este motivo se sugiere considerar como hallazgo significativo Q con duracioacuten gt a 040 mseg y amplitud gt a 04 mV Maacutes tardiacuteamente normalizacioacuten del ST e inversioacuten de la onda T Estas lesiones pueden generar arritmias supraventriculares o ventriculares con distintos grados de severidad Es importante recordar que todos los hallazgos del ECG sean tenidos en cuenta de acuerdo al ECG inicial a la evolucioacuten cliacutenica del paciente y a patologiacuteas cardioloacutegicas preexistentes

ECOCARDIOGRAMA DOPPLER COLOR TRANSTORAacuteCICO Realizar en todos los pacientes con sospecha de EK o de SIM-C al inicio del cuadro y al finalizar el tratamiento Seguacuten hallazgos iniciales y evolucioacuten del paciente se realizaraacuten ecocardiogramas de control intermedios

Hallazgos ecocardiograacuteficos posibles - Disfuncioacuten miocaacuterdica Evaluar la funcioacuten miocaacuterdica a traveacutes de los paraacutemetros habituales

diaacutemetros cavitarios fraccioacuten de acortamiento fraccioacuten de eyeccioacuten excursioacuten del anillo mitral

excursioacuten del anillo tricuspiacutedeo y en caso de ser posible realizar Doppler tisular prestando especial

atencioacuten a la onda srsquo que se ve afectada precozmente siendo su valor menor que el esperado para

la edad del paciente Evaluar la funcioacuten diastoacutelica a traveacutes del flujo transmitral

- Valvulitis evaluar la presencia de insuficiencias valvulares no triviales leves a moderadas con

vaacutelvulas de aspecto normal (no displaacutesicas ni engrosadas) prestar especial atencioacuten a vaacutelvula

mitral y aoacutertica

- Pericarditis evaluar presencia de derrame pericaacuterdico que suele ser leve

- Alteraciones coronarias evaluar refringencia de arterias coronarias como signo de inflamacioacuten

medir el diaacutemetro interno de las mismas y si presentan dilatacioacuten utilizando el z score de Boston

(utilizado como referencia a nivel mundial) que se encuentra en forma gratuita en

httpparameterzblogspotcom La dilatacioacuten puede ser uniforme o presentar aneurismas Si

presentara aneurismas se debe descartar la presencia de trombos en ellos

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ANEXO III

A Laboratorio Inmunologiacutea - Dosaje de Inmunoglobulinas IgG IgA IgM permite valorar la inmunidad humoral cuantitativa Tipo de muestra - Sangre Entera 2 ml de sangre en tubo seco Enviar a Inmunologiacutea lunes o jueves de 830 a 1030 h Fuera de esos diacuteas y horarios - Suero freezar a -20 degC hasta la realizacioacuten del anaacutelisis Si la muestra se toma 24 h antes del ingreso refrigerar - Poblaciones Linfocitarias Este estudio aportaraacute datos del ndeg absoluto de linfocitos CD4 los cuales seguacuten valores para cada edad permitiraacute evaluar la necesidad de iniciar profilaxis para Pneumocystis jirovecii con trimetroprima-sulfametoxazol trisemanal VO Ademaacutes aportaraacute el ndeg absoluto de linfocitos CD8 que en caso de encontrarse eacutestos disminuidos para la edad en estudios internacionales previos demostraron ser en un paraacutemetro de gravedad Tipo de muestra Sangre en tubo con EDTA (tapa violeta el utilizado para hemograma) dentro de las 72 h de ingresado el paciente lunes o jueves de 830 a 1030 h (fuera de esos diacuteas y horarios hablar con Inmunologiacutea para el ingreso de la muestra) Realizar hemograma el mismo diacutea para cuantificar el nuacutemero absoluto de linfocitos

B Mecanismos de accioacuten de la gammaglobulina

Tratamiento con gammaglobulina EV a 2 grkg con funcioacuten inmunomoduladora Mecanismos de accioacuten -Bloqueo receptor Fc del sistema fagociacutetico -Neutralizacioacuten citoquinas (IL-2 IL-1β TNF-alfa etc) -Modulacioacuten produccioacuten de citoquinas -Neutralizacioacuten super-antiacutegenos -Neutralizacioacuten auto-anticuerpos (idiotipoantiidiotipo) -Aumento catabolismo auto-anticuerpos -Saturacioacuten receptores Fc neonatales -Modificacioacuten actividad sistema complemento -Modulacioacuten ceacutelulas dendriacuteticas (presentadoras de antiacutegenos) -Regulacioacuten produccioacuten anticuerpos (Linfocito B) -Modulacioacuten de las funciones de Linfocitos T Th1 Th17 LT reguladores -uarr afinidad de unioacuten de los glucocorticoides a su receptor

C Administracioacuten de la GGEV Administracioacuten de 12 a 24 h 30 minutos previos a la infusioacuten Premedicacioacuten con difenhidramina 1 mgkg VO o EV (dosis maacutexima 50 mg) El paciente debe estar hidratado

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Velocidad de infusioacuten GGEV al 5 Primeros 30 minutos 001 mlkgminuto Peso x 06 mlh Del minuto 30 al 60 002 mlkgminuto Peso x 12 mlh Del minuto 60 hasta finalizar 004- 008 mlkgminuto Peso x 24 mlh Maacuteximo 120 mlhora Tener en cuenta que si se utiliza GGEV al 10 (en caso que no haya disponible GGEV a menor concentracioacuten) que se debe administrar a la mitad de la velocidad de infusioacuten (maacuteximo 60 mlhora) La gammaglobulina se debe infundir en viacutea separada luego de finalizada la infusioacuten lavar la viacutea con solucioacuten fisioloacutegica no tiene interaccioacuten con otros faacutermacos

D Efectos adversos de la GGEV

10 de las infusiones 20-40 pacientes

Leves maacutes frecuentes lt 30 minutos cefalea naacuteuseas fiebre escalofriacuteos mialgia ansiedad rubor rash dolor abdominal

Hidratacioacuten Disminuir velocidad infusioacuten Antiteacutermicos antihistamiacutenicos Deberiacutean desaparecer al finalizar infusioacuten

Moderados Notificar ANMAT

broncoespasmo voacutemitos hipertensioacuten taquicardia dolor toraacutecico urticaria o leves que no responden con darr velocidad infusioacuten

Suspender infusioacuten 30rsquo Agregar corticoides

Severos -Anafilaxia inmediata -Reacciones anafilactoideas inmediata o durante la infusioacuten -Trombosisembolismo maacutes frecuentes en paciente con enfermedades inflamatorias yo autoinmunes dislipidemia presencia de cateacuteteres Se vincula a las altas dosis viscosidad y osmolaridad de la gammaglobulina Tener en cuenta la hidratacioacuten y evaluar necesidad de antiagregar al paciente (ver punto 42 Uso de aspirina) Utilizar la gammaglobulina de la menor concentracioacuten disponible (se sugiere al 5) y en infusioacuten lenta Las trombosis arteriales vinculadas al pasaje de gammaglobulina se observan dentro de las 12 h de la infusioacuten y las trombosis venosas despueacutes de las 24 h de la infusioacuten -Compromiso renal es maacutes tardiacuteo la insuficiencia renal aguda se presenta entre los 3 a 7 diacuteas en pacientes con antecedente de compromiso renal previo en la mayoriacutea de los casos relacionado al uso de sucrosa como estabilizante y puede observarse con el uso de maltosa -Meningitis aseacuteptica vinculada a las altas dosis de gammaglobulina -Neutropenia entre los 2 a 4 diacuteas -Anemia hemoliacutetica entre el 1deg a los 10 diacuteas -Insuficiencia cardiacuteaca volumen aporte de sodio osmolaridad

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ANEXO IV

Reumatologiacutea Manejo de la inflamacioacuten y Siacutendrome de activacioacuten macrofaacutegica (agentes bioloacutegicos)

En el SIM-C con fenotipo de hiperinflamacioacuten o de SAM las citoquinas principalmente involucradas son la Interleucina 6 e Interleucina 1 ldquoblancos terapeacuteuticosrdquo principales de los agentes bioloacutegicos utilizados en esta complicacioacuten

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ANEXO V

Hematologiacutea Aspectos Hematoloacutegicos en Infeccioacuten COVID-19

Las anomaliacuteas hematoloacutegicas (leucopenia linfopenia y trombocitopenia) estaraacuten en relacioacuten con el incremento sisteacutemico de mediadores inflamatorios y citoquinas

1 CITOPENIAS DURANTE LA INFECCION POR COVID-19

11 Linfopenia

Datos bibliograacuteficos recientes en pacientes adultos con COVID-19 refieren que hay asociacioacuten entre linfopenia y necesidad de cuidados en Unidad de cuidados intensivos (UCI) y entre linfopenia y el desarrollo del siacutendrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) El aumento del riesgo de este siacutendrome durante el curso de la enfermedad se asocioacute significativamente con un aumento de neutroacutefilos (p lt0001) y disminucioacuten linfocitos (p lt0001) Durante la hospitalizacioacuten los no sobrevivientes demostraron un deterioro maacutes significativo de la linfopenia en comparacioacuten con los que sobrevivieron (p lt005) A diferencia de los no supervivientes los supervivientes demostraron un nadir de linfocitos contados el diacutea 7 desde inicio de los siacutentomas y una restauracioacuten subsiguiente La evaluacioacuten de la dinaacutemica del recuento de linfocitos puede predecir el resultado del paciente

11 Iacutendice neutroacutefilolinfocito (INL)

El iacutendice neutroacutefilo-linfocito (INL) es el cociente entre el nuacutemero absoluto de neutroacutefilos y el nuacutemero absoluto de linfocitos y constituye un novedoso marcador de inflamacioacuten subcliacutenica con valor pronoacutestico Un aumento en el INL con valores ge3 predice enfermedad grave por COVID-19 En un estudio llevado a cabo en pacientes adultos en el HIBA la sensibilidad del INL para predecir gravedad fue del 81 y la especificidad del 67 siendo el valor predictivo negativo (VPN) del 95 y el valor predictivo positivo (VPP) 32

12 Plaquetas

La tormenta de citoquinas por SIM-C se asocia con trombocitosis siendo la relacioacuten plaquetaslinfocitos en el momento en que surge el pico de plaquetas un factor pronoacutestico independiente para la hospitalizacioacuten prolongada Una alta proporcioacuten plaquetalinfocito indica una tormenta de citoquinas maacutes pronunciada La trombocitopenia se asocia significativamente con la gravedad del COVID-19 aunque con una heterogeneidad muy alta entre estudios Se observoacute una disminucioacuten maacutes considerable en el recuento de plaquetas especialmente en los no sobrevivientes (Tabla 1) Tabla 1 alteraciones hematoloacutegicas como factor de riesgo

13 Citopenias inmunes

MANIFESTACION FACTOR DE RIESGO

Linfopenia Mayor riesgo de necesitar UCI Mayor riesgo de siacutendrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)

Linfopenia (lt20) diacutea 10 ndash 12 Pronoacutestico adverso

Linfopenia (lt5) diacutea 17-19 Pronoacutestico adverso

Iacutendice neutroacutefilolinfocito

Un aumento en el INL con valores ge3 predice enfermedad grave por COVID-19

Trombocitosis y linfocitosis Una alta proporcioacuten plaquetalinfocito indica una tormenta de citoquinas maacutes pronunciada

Plaquetopenia Se asocia significativamente con la gravedad del COVID-19

23

Se publicaron reportes de casos en pacientes adultos con anemia hemoliacutetica autoinmune y PTI asociados a Covid 14 Marcadores de inflamacioacuten Los niveles de proteiacutena C reactiva (PCR) velocidad de sedimentacioacuten de eritrocitos (ESR) y ferritina (FER) en la mayoriacutea de los pacientes COVID-19 aumentan en diferentes grados En los pacientes graves y criacuteticamente enfermos el aumento de estos paraacutemetros es maacutes significativo que en los pacientes habituales con diferencias estadiacutesticas (P lt001 P lt001 y P lt005 respectivamente) Con frecuencia los pacientes criacuteticos desarrollan un siacutendrome de hipercitoquinemia con activacioacuten del sistema monocito macroacutefago que pude conducir a una Linfohistiocitosis hemofagocitica secundaria severas (siacutendrome de activacioacuten macrofaacutegica) Los paraacutemetros hematoloacutegicos descriptos corresponden a la etapa aguda de la infeccioacuten pero en los escasos reportes de casos de SIM-C en nintildeos se observan las mismas alteraciones hematoloacutegicas Las mismas solo sugieren gravedad del paciente sin indicacioacuten per se de conducta terapeacuteutica 16 Laboratorios hematoloacutegicos a realizar en el paciente internado

- Hemograma completo al ingreso y diario o de acuerdo con recuento de GB plaquetas y Hb Realizar iacutendice

neutroacutefilolinfocito

- Dosaje de Ferritina ERS y PCR al ingreso y diario o de acuerdo con la cliacutenica del paciente y la curva de estos

paraacutemetros

Los resultados de laboratorio en la evaluacioacuten inicial al ingreso seraacuten analizados en conjunto con el Servicio de Hematologiacutea ya que deben personalizarse para cada paciente

2 ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA INDUCIDAS POR COVID-19

INTRODUCCION La enfermedad respiratoria aguda causada por SARS-CoV-2- estaacute asociada frecuentemente con alteracioacuten de paraacutemetros de coagulacioacuten hipercoagulabilidad y coagulacioacuten intravascular diseminada (CID) oacute coagulacioacuten intravascular inducida por sepsis (CIS) Estudios realizados en adultos demuestran que los pacientes con enfermedad severa por COVID-19 presentaron niveles de Diacutemero-D (DD) maacutes elevado que aquellos no severos (60 vs 43) Por otro lado el nivel de DD y el TP a la admisioacuten han demostrado ser marcadores de mal pronoacutestico con una media de DD 24 mgl vs 05 mgl y TP 10 seg vs 122 seg en pacientes que requirieron cuidados intensivos vs aquellos que tuvieron un curso maacutes favorable de la enfermedad respectivamente Tang y colaboradores han observado en pacientes adultos niveles maacutes elevados de DD PDF y Fibrinoacutegeno asiacute como prolongacioacuten del APTT y TP en pacientes no sobrevivientes de enfermedad por COVID-19 vs sobrevivientes (P lt 005 en todos los paraacutemetros) El desarrollo de CID en el diacutea 4 de la enfermedad estuvo presente en el 714 de los no sobrevivientes vs el 06 de los sobrevivientes Estos datos si bien son preliminares establecen la importancia del monitoreo regular de los paraacutemetros de laboratorio de la hemostasia en este grupo de pacientes Si bien en adultos el diacutemero D es un marcador tanto de mala evolucioacuten como de riesgo de eventos tromboemboacutelicos en nintildeos con infeccioacuten por SARS Cov2 no hay evidencia sobre su rol como marcador de gravedad inflamacioacuten o riesgo tromboacutetico Diferentes sociedades internacionales American Society of Hematology International Society of Thrombosis Haemostasis (ISTH) Anticoagulation Network y British Society of Hematology Haemostasis and Thrombosis Task Force han publicado recomendaciones para la profilaxis y tratamiento antitromboacutetico en pacientes adultos sin embargo no hay guiacuteas referidas a la poblacioacuten pediaacutetrica Tomando en cuenta los aportes de la literatura en adultos y las recomendaciones de profilaxis y tratamiento antitromboacutetico en nintildeos publicadas en Mayo2020 por el Childrenrsquos Hospital Colorado nuestra Unidad propone las siguientes pautas de evaluacioacuten seguimiento y terapeacuteutica de pacientes con enfermedad por COVID-19

24

21 Laboratorio en pacientes con criterio cliacutenico de internacioacuten

Tabla 2 laboratorio al ingreso

ESTUDIO POSTERIORES DE ACUERDO A RESULTADOS

Hemograma

Recuento de plaquetas

Tiempo de protrombina

APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D

No hay en la actualidad valores de corte de DD en nintildeos que puedan guiar las decisiones cliacutenicas ni terapeacuteuticas por lo cual ante valores alterados yo el eventual deterioro cliacutenico del paciente consultar con Hematologiacutea Estudios de seguimiento se realizaraacuten de acuerdo a resultados previos y en forma consensuada con hematologiacutea

22 Estudios de Imaacutegenes El tipo de imagen deberiacutea considerarse en el marco de la situacioacuten epidemioloacutegica de cada centro y del riesgo de exposicioacuten del personal de salud durante el traslado y la realizacioacuten el estudio privilegiando las imaacutegenes que pueden realizarse bed-side y evitando aquellas que implique acceso al territorio vascular (Tabla 3) Tabla 3 Es recomendable evitar

ESTUDIO CAUSA

El centello grama ventilacioacuten-perfusioacuten

Deberaacute omitirse por el alto grado de aerosolizacioacuten durante el procedimiento

Imaacutegenes de vigilancia Omitirse en ausencia de signos o siacutentomas de eventos tromboemboacutelicos (ETE)

Estudios de imaacutegenes generales

En pacientes con hisopado positivo y alta sospecha cliacutenica de TVPTEP los estudios de imaacutegenes pueden omitirse antes de iniciar

el tratamiento anticoagulante

23 Valoracioacuten del riesgo de trombosis No estaacute claro si la enfermedad grave por COVID-19 confiere a la poblacioacuten pediaacutetrica el mismo riesgo tromboacutetico que a los adultos Tampoco es uniforme la indicacioacuten de trombo profilaxis primaria en nintildeos sin infeccioacuten por COVID-19 La mayoriacutea de los nintildeos en cuidados intensivos que desarrollan una Enfermedad Tromboemboacutelica (ETE) presentan maacutes de un factor de riesgo (Tabla 4) Tabla 4 Factores de riesgo al momento de internacioacuten para desarrollar un ETE

FACTORES DE RIESGO

Historia personal de ETE o trombofilia congeacutenita o adquirida confirmada

Familiar en 1ordm grado con antecedente de trombosis

Presencia de CVC

Edad puberal y adolescentes

Enfermedad oncoloacutegica

Drepanocitosis

Miocardiopatiacutea e hipertensioacuten pulmonar 1ordm

Terapia estrogeacutenica

25

Obesidad sepsis enfermedad autoinmune oacute inflamatoria activa trauma severo post cirugiacutea deshidratacioacuten severa

Indicaciones de Profilaxis y Tratamiento Antitromboacutetico descriptos en la Guiacutea Conducta post alta hospitalaria En pacientes adultos que requieren cuidados intensivos los ETE pueden ocurrir luego del alta hospitalaria siendo las primeras 4 semanas las de mayor riesgo Ante la falta de pautas claras para la extensioacuten de la profilaxis con HBPM en nintildeos sugerimos tomar conducta evaluando cada paciente y sus factores de riesgo en forma individual La experiencia en el manejo de pacientes pediaacutetricos con infeccioacuten grave por COVID-19 es escasa pero creciente Basados en el conocimiento actual de las complicaciones tromboemboacutelicas en adultos y los factores de riesgo en nintildeos presentamos un grupo de pautas preliminares sabiendo que debemos estar atentos al dinamismo que esta pandemia nos impone

26

ANEXO VI

Unidad de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos El algoritmo a continuacioacuten debe ser tenido en cuenta y llevado a cabo en el sitio primario en que el paciente se encuentre (Sala o UCIP) a fin de no demorar el tratamiento apropiado del paciente

27

28

ALGORITMO PARA EL SOPORTE DEL MANEJO HEMODINAacuteMICO DE LACTANTES Y NINtildeOS

American College of Critical Care Medicine

29

ANEXO VII

CIRUGIA

Evaluacioacuten del paciente con Fenotipo Fiebre + Componente Abdominal

El sindrome inflamatorio multisistemico en ninos y adolescentes con COVID-19 (SIM-C) puede presentar en su etapa prodroacutemica manifestaciones gastrointestinales que pueden simular una apendicitis aguda Tiacutepicamente el paciente que desarrolla un SIM-C presenta como primeras manifestaciones fiebre conjuntivitis bilateral no supurativa signos de inflamacion mucocutanea (boca manos o pies) edema doloroso en miembros inferiores y siacutentomas gastrointestinales Los sintomas gastrointestinales son muy frecuentes ocurren en forma temprana en el curso de la enfermedad y antes del comienzo del resto de los signos y siacutentomas y consisten en dolor abdominal agudo a predominio de fosa iliacuteaca derecha a veces asociado a voacutemitos y diarrea Este dolor abdominal es atribuido a invasioacuten directa de los ganglios linfaacuteticos por el virus COVID-19 a hiperplasia folicular linfoide y a vasculitis Su localizacion en fosa iliaca derecha obedece a la mayor densidad de vasos y noacutedulos linfaacuteticos en la regioacuten ileocecal y a la mayor abundancia de placas de Peyer en el iacuteleon distal Dado que la apendicitis aguda presenta similares manifestaciones abdominales que el SIM-C ambos cuadros pueden confundirse Los exaacutemenes de laboratorio en fase temprana no permiten establecer un diagnoacutestico diferencial claro entre ambos procesos siendo los estudios por imaacutegenes (ecografiacutea y tomografiacutea axial computada -TAC) los que maacutes pueden ayudar en el diagnoacutestico diferencial Estudios por imaacutegenes Ecografiacutea

Son signos muy sugestivos de apendicitis aguda

Dolor en zona ecograacutefica del apeacutendice

Diaacutemetro de la luz apendicular mayor de 6 mm

Presencia de apendicolito Son signos muy sugestivos de SIM-C

Visualizacioacuten de apeacutendice normal

Engrosamiento de pared de iacuteleon terminal y ciego

Engrosamiento de la grasa mesenteacuterica

Adenomegalias

Liacutequido libre en cavidad (53) Tambien estaacuten descriptas en pacientes con SIM-C alteraciones ecograacuteficas de hiacutegado vesiacutecula bazo y rintildeones (8) En esta eacutepoca de pandemia por COVID-19 se propone el algoritmo diagnoacutestico y terapeacuteutico descripto en nintildeos con cuadro de dolor abdominal en fosa iliacuteaca derecha fiebre y voacutemitos

30

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

ANEXO I ndash Cliacutenica Pediaacutetrica

Tian S Hu N Lou J et al Characteristics of COVID‐19 infection in Beijing J Infect 2020 80401‐406

Zheng F Liao C Fan QH Clinical characteristics of children with coronavirus disease 2019 in Hubei China

Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6

Dong Y Hu Y Qi X et al Epidemiological Characteristics of 2143 Pediatric Patients With 2019 Coronavirus

Disease in China Pediatrics 2020 145 (6) e20200702

Newburger JW Takahashi M Gerber MA et al Diagnosis treatment and long-term management of

Kawasaki disease a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever

Endocarditis and Kawasaki Disease Council on Cardiovascular Disease in the Young American Heart

Association Circulation 2004 1102747ndash2771

McCrindle B Rowley A Newburger J et al Diagnosis treatment and long-term management of Kawasaki

Disease Circulation 2017 135 e1-e73

Kanegaye JT Wilder MS Molkara D et al Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome Pediatrics

2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871

Gamez‐Gonzalez LB Murata C Muntildeoz‐Ramiacuterez M et al Clinical manifestations associated with Kawasaki

disease shock syndrome in Mexican children Eur J Pediatr 2013 172337‐342

Jones V Mills M Suarez D et al Covid-19 and Kawasaki disease Novel virus and novel case Hosp Pediatr

2020 10(6)537-540

Verdoni L Mazza A Gervasoni A et al An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of

the SARS-CoV-2 epidemic an observational cohort study Lancet 2020 395(10239) 1771ndash1778

Riphagen S Gomez X Gonzalez-Martinez C et al Hyperinflammatory shock in children during COVID-19

pandemic Lancet 395(10237) 1607ndash1608

OMS Informe cientiacutefico 1552020 Siacutendrome inflamatorio multisisteacutemico en nintildeos y adolescentes con

COVID-19 Disponible en httpsappswhointirisbitstreamhandle10665332191WHO-2019-nCoV-

Sci_Brief-Multisystem_Syndrome_Children-20201-spapdf

CDC Information for Pediatric Healthcare Providers Disponible en httpswwwcdcgovcoronavirus2019-

ncovhcppediatric-hcphtmlanchor_1589580133375

Royal College of Paediatrics and Child Health Guidance Paediatric multisystem inflammatory syndrome

temporally associated with COVID-19 Disponible en httpswwwrcpchacuksitesdefaultfiles2020-

05COVID-19-Paediatric-multisystem-20inflammatory20syndrome-20200501pdf

Feldstein LR Rose EB Horwitz SM et al Multisystem Inflammatory Syndrome in US Children and

Adolescents N Engl J Med 2020 383334-346

Dufort EM Koumans EH Chow EJ et al Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State

N Engl J Med 2020 383347-358

ANEXO II ndash Compromiso Cardiovascular

Grimaud M Starck J Levy M et al Acute myocarditis and multisystem inflammatory emerging disease

following SARS‑CoV‑2 infection in critically ill children Ann Intensive Care 2020 1069 Disponible en

httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8

Belhadjer Z Meacuteot M Bajolle F et al Pediatric acute heart failure and SARS-CoV-2 infection Circulation 2020 142 (5)429-436

Xu S Chen M Weng J COVID-19 and Kawasaki disease in children Pharmacol Res 2020 159104951 Doi101016jphrs2020104951

31

Blondiaux E Parisot P Redheuil A et al Cardiac MRI of Children with Multisystem Inflammatory Syndrome (MIS-C) Associated with COVID-19 Case Series Radiology 2020 published online June 9 Disponible en httpsdoiorg101148radiol2020202288

Matsubara D Kauffman HL Wang Y et al Echocardiographic Findings in Pediatric Multisystem Inflammatory Syndrome Associated With COVID-19 in the United States J Am Coll Cardiol 2020 76(17) 1947-1961

Domico M McCanta A Hunt J et al High-grade heart block requiring transvenous pacing associated with multisystem inflammatory syndrome in children during the COVID-19 pandemic Heart Rhythm Case Rep 2020 Aug 25 DOI 101016jhrcr202008015

Cuppari C Ceravolo C Ceravolo MD et al Covid 19 and cardiac involvement in childhood state of art J Biol Regul Homeost Agents 2020 34(4 Suppl 2)121-125

Toubiana J Poirault C Corsia A et al Kawasaki-like multisystem inflammatory syndrome in children during the COVID-19 pandemic in Paris France prospective observational study BMJ 2020 369 m2094


N Engl J Med 2020 383347-358 DOI 101056NEJMoa2021756

Pouletty M Borocco C Ouldali N et al Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 mimicking Kawasaki disease (Kawa-COVID-19) a multicentre cohort Ann Rheum Dis 2020 79 999ndash1006 DOI101136annrheumdis-2020-217960


2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123

Whittaker E Bamford A Kenny J et al Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 JAMA 2020 published online June 8 Disponible en httpsdoiorg101001jama202010369

Verdoni L Mazza A Gervasoni A et al An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic an observational cohort study Lancet 2020 395(10239) 1771ndash1778 Doiorg101016S0140-6736 (20)31103-X



ANEXO III ndash Inmunologiacutea

Grupo de Trabajo de inmunologiacutea Pediaacutetrica Sociedad Argentina de Pediatriacutea Guiacuteas de manejo medidas generales de prevencioacuten de infecciones y quimioprofilaxis en las inmunodeficiencias primarias Arch Argent Pediatr 2011 109(3)267-273 DOI 101590S0325-00752011000300019

Wang F Nie J Wang H et al Characteristics of Peripheral Lymphocyte Subset Alteration in COVID-19 Pneumonia J Infect Dis 2020 2211762-1769 DOI 101093infdisjiaa150

Zheng HY Zhang M Yang CX et al Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients Cell Mol Immunol 2020 17541-43 DOI 101038s41423-020-0401-3

Asociacioacuten Espantildeola de Pediatriacutea Consenso nacional sobre diagnoacutestico estabilizacioacuten y tratamiento del Siacutendrome Inflamatorio Multisisteacutemico Pediaacutetrico vinculado a SARS-CoV-2 (SIM-PedS) Actualizacioacuten de agosto de 2020 Disponible en httpswwwaepedesnoticiasconsenso-nacional-sobre-diagnostico-estabilizacion-y-tratamiento-sindrome-inflamatorio

Joatildeo C Negi VS Kazatchkine MD et al Passive Serum Therapy to Immunomodulation by IVIG A Fascinating Journey of Antibodies J Immunol 2018 200(6)1957-63 DOI 104049jimmunol1701271

Condino Neto A Tavares Costa-Carvalho B Grumach A Guidelines for the use of human immunoglobulin therapy in patients with primary immunodeficiencies in Latin America (LASID) Allergol Immunopathol 2014 42245-260 DOI 101016jaller201209006

FDA Immune Globulin Intravenous (IGIV) Indications Disponible enhttpswwwfdagovvaccines-blood-biologicsapproved-blood-productsimmune-globulin-intravenous-igiv-indications

European Medicine Agency Guideline on core SmPC for human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg) EMACHMPBPWP 2018 Disponible en

32

httpswwwemaeuropaeuendocumentsscientific-guidelineguideline-core-smpc-human-normal-immunoglobulin-intravenous-administration-ivig-rev-5_enpdf

Abolhassani H Asgardoon MH Rezaei N et al Different brands of intravenous immunoglobulin for primary immunodeficiencies how to choose the best option for the patient Expert Rev Clin Immunol 2015 111229-43 DOI 1015861744666X20151079485

Spaumlth PJ Granata G La Marra F et al On the dark side of therapies with immunoglobulin concentrates the adverse events Front Immunol 2015 611 DOI 103389fimmu201500011

Guo Y Tian X Wang X et al Adverse Effects of Immunoglobulin Therapy Front Immunol 2018 91299 DOI 103389fimmu201801299

ANEXO IV ndash Reumatologiacutea

Harwood R Allin B Jones CE et al A national consensus management pathway for paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS) results of a national Delphi Process

Lancet Child Adolesc Health 2020 SS2352-4642(20)30304-7 Published online September 18 2020 Disponible en wwwthelancetcomchild-adolescent

Hennon T Penque MD Abdul-Aziz R et al COVID-19 associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) guidelines a Western New York approach Prog Pediatr Cardiol 2020 57101232 Disponible en httpsdoiorg101016jppedcard2020101232

Henderson L Canna SW Friedman KG et al American College of Rheumatology Clinical Guidance for Pediatric Patients with Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in COVID-19 Version 1 Arthritis Rheumatol 2020 Jul 23101002art41454 DOI 101002art41454

Enfermedad de Kawasaki consenso interdisciplinario e intersociedades (guiacutea praacutectica cliacutenica) Arch Argent Pediatriacutea 2016 2016 114(4)385-390

ASHP COVID-19 Resource center Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments update 2020 Disponible en httpswwwashporg-mediaassetspharmacy-practiceresource-centersCoronavirusdocsASHP-COVID-19-Evidence-Tableashx

Parsons S Sass L CHKD Treatment Guideline for COVID-19 in Children Childrenrsquos Hospital of the Kingrsquos Daughters 2020 Disponible en httpswwwchkdorguploadedFilesDocumentsCOVID-19CHKD20COVID201920treatment20guidelinepdf

Ravelli A Minoia F Davigrave S et al 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis A European League Against RheumatismAmerican College of RheumatologyPaediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative Arthritis Rheumatol 2016 Mar 68(3)566-76 DOI 101002art39332

Berghezan A Suaacuterez Rodriacuteguez MA Tratamientos potenciales para COVID-19 (infeccioacuten por SARS-COV2) Sociedad Espantildeola de Infectologiacutea 2020 Disponible enhttpswwwaepaporggruposgrupo-de-patologia-infecciosadocumentos-del-gpi

Consenso nacional sobre diagnoacutestico estabilizacioacuten y tratamiento del Siacutendrome Inflamatorio Multisisteacutemico Pediaacutetrico vinculado a SARS-CoV-2 (SIM-PedS) Asociacioacuten Espantildeola de Pediatriacutea 2020 Disponible en httpswwwaepedessitesdefaultfilesaepsim-pedsv1pdf

Protocolo Siacutendrome Inflamatorio Multisisteacutemico en nintildeos nintildeas y adolescentes con SARS-COV-2 Programa Nacional de Salud de la Infancia del Departamento de Ciclo Vital Ministerio de Salud de Chile 2 de julio 2020

Cofreacute F Izquierdo G Tapia L et al Recomendacioacuten para la sospecha diagnoacutestica y manejo inicial del Siacutendrome Inflamatorio Multisisteacutemico (SIM-COVID-19) en contexto pandemia SARS-CoV-2 Sociedad Chilena de Infectologiacutea 2020 Disponible en httpwwwsochinfclportaltemplatessochinf2008documentos2020Recomendaciones_Sindrome_Inflamatorio_Multisistemico_SARS-CoV-2pdf

Infectious Diseases Society of America IDSA guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19 From IDSA website Updated 2020 Jun 25 Accessed 2020 Jun 29 Disponible en httpswwwidsocietyorgpractice-guidelinecovid-19-guideline-treatment-and-management

33

World Health Organization Clinical management of COVID-19 Interim guidance Updated 2020 May 27 From WHO website Accessed 2020 Jul 1 Disponible en httpswwwwhointpublications-detailclinical-management-of-severe-acuterespiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

Feldstein LR Rose EB Horwitz SM et al Multisystem Inflammatory Syndrome in US Children and Adolescents N Engl J Med 2020 383334-346 Disponible enhttpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2021680

Basbus L Lapidus M Martingano I et al Iacutendice neutroacutefilo-linfocito como factor pronoacutestico de covid-19 Medicina

(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36

ANEXO V ndash Hematologiacutea

SATI COVID-19 Paraacutemetros Bioquiacutemicos de Importancia Capiacutetulo Bioquiacutemico 29 de marzo 2020 Versioacuten 001

Disponible en httpswwwsatiorgarimagesCOVID-19-_ParC3A1metros_BioquC3ADmicos_pdf

Mehta P McAuley DF Brown M et al COVID-19 consider cytokine storm syndromes and immunosuppression

Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0

Terpos E Ntanasis-Stathopoulos I Elalamy I et al Hematological findings and complications of COVID-19 Am J

Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829

Loi M Branchford B Kim J et al COVID-19 anticoagulation recommendations in children Pediatr Blood Cancer

2020 e28485 DOI 101002pbc28485

Thachil J Tang N Gando S et al ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in

COVID-19 J Thomb Haemost 2020 181023ndash1026

Barrett CD Moore HB Yaffe MB et al ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy

in COVID-19 A Comment DOI101111JTH14860

Tang N Li D Wang X Sun Z Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients

with novel coronavirus pneumonia J Thomb Haemost 2020 18844ndash847

Spyropoulos AC Levy JH Ageno W et al Scientific and Standardization Committee Communication Clinical

Guidance on the Diagnosis Prevention and Treatment of Venous Thomboembolism in Hospitalized Patients with

COVID-19 J Thromb Haemost 2020 Aug18(8)1859-1865DOI101111JTH14929

ANEXO VI ndash Unidad de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos

Weiss SL Peters MJ Alhazzani W et al Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children Intensive Care Med 2020 Feb 46(Suppl 1)10-67 doi 101007s00134-019-05878-6 PMID 32030529 PMCID PMC7095013

Hennon TR Penque MD Abdul-Aziz R et al COVID-19 associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) guidelines a Western New York approach Prog Pediatr Cardiol 2020 57101232 Disponible en httpsdoiorg101016jppedcard2020101232

DaviesP Evans C Kanthimathinathan HK et al Intensive care admissions of children with paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS) in the UK a multicentre observational study The Lancet Child amp adolescent health 4(9) 669ndash677 Disponible en httpsdoiorg101016S2352-4642(20)30215-7

34

Harwood R Allin B Jones CE et al A national consensus management pathway for paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS) results of a national Delphi process Lancet Child Adolesc Health 2020 SS2352-4642(20)30304-7 Published online September 18 2020 Disponible en wwwthelancetcomchild-adolescent

Davis AL Carcillo JA Aneja RK et al American College of Critical Care Medicine Clinical Practice Parameters for

Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Septic Shock Crit Care Med 2017 45(6)1061-1093

ANEXO VII ndash Cirugiacutea

WHO Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19

Disponible en httpswwwwhointnews-roomcommentaries detailmultisystem-inflammatory-syndrome-in- children-and-adolescents-with-covid-19

PCCS PICS Statement regarding novel presentation of multi-system inflammatory disease Disponible en httpspicsocietyuknewspics-statement- regarding-novel-presentation-of-multi-system- inflammatory-disease

AEP Informacioacuten a las familias respecto al comunicado interno ldquoAlerta sobre casos de shock pediatricordquo difundido en redes sociales Disponible en httpswwwaepedesnoticiasinformacion-las- familias-respecto-al-comunicado-interno-alerta- sobre-casos-shock-pediatrico

Daskalakis D 2020 Health Alert 13 Pediatric Multi-System Inflammatory Syndrome Potentially Associated with COVID-19 Disponible en httpswww1nycgovassetsdohdownloads pdfhanalert2020covid-19-pediatric-multisystem-inflammatory-syndromepdf




CDC Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Disponible en httpsemergencycdcgovhan2020han00432 asp

Ulloa-Gutieacuterrez R Ivankovich-Escoto G Yamazaki Nakashimada M Siacutendrome inflamatorio multisisteacutemico asociado a COVID-19 en nintildeos y adolescentes un llamado al diagnoacutestico Rev Chil Infectol 2020 37 (3) 199-201

Hameed S Elbaaly H Reid C et al Spectrum of Imaging Findings on Chest Radiographs US CT and MRI Images in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with COVID-19 Disponible en httpspubsrsnaorgdoipdf101148radiol2020202543

2

Introduccioacuten En el contexto de pandemia por el nuevo coronavirus 2019 llamado SARS-CoV-2 (agente causal de la enfermedad por coronavirus 2019 conocida como COVID-19 por sus siglas en ingleacutes) se ha descripto que los nintildeos presentan generalmente un cuadro cliacutenico maacutes leve que el de los adultos Sin embargo desde paiacuteses occidentales se describioacute que los nintildeos desarrollan un siacutendrome inflamatorio sisteacutemico de expresioacuten variable Este siacutendrome muestra algunas de las caracteriacutesticas cliacutenicas y de laboratorio similares a los observados en Enfermedad de Kawasaki Siacutendrome de shock toacutexico Siacutendrome de Activacioacuten Macrofaacutegica y puede presentar diferente grado de severidad desde un cuadro leve a moderado o bien evolucionar a una forma maacutes severa o grave con requerimiento de cuidados intensivos y por su asociacioacuten a la infeccioacuten por SARS-CoV-2 se ha dado en llamar Siacutendrome Inflamatorio Multisisteacutemico Asociado a SARS-CoV-2 o COVID-19 (SIM-C) Este Siacutendrome SIM-C es una entidad postinfecciosa inmunomediada que se observa entre 4 ndash 6 semanas posteriores a la infeccioacuten aguda COVID Diferentes organismos oficiales internacionales tales como la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) el Centro de Control de Enfermedades Infecciosas (CDC) de Estados Unidos el colegio Real de Pediatriacutea del Reino Unido (RCPCH) han publicado diferentes definiciones de lo que es considerado un paciente ldquoCasordquo portador de este siacutendrome Desde el 18 de Julio 2020 el Ministerio de Salud de la Nacioacuten Argentina ha establecido en Siacutendrome Inflamatorio Multisisteacutemico asociado a SARS-CoV-2 como criterio de Enfermedad COVID-19 (SIM-C) tomando como referencia la definicioacuten establecida por la OMS el 15 de Mayo 2020 Con la finalidad de establecer un consenso interdisciplinario para el diagnoacutestico y manejo de casos de SIM-C en nuestro Hospital especialistas pediaacutetricos de diferentes disciplinas (Cliacutenica Pediaacutetrica Hematologiacutea Cardiologiacutea Inmunologiacutea Infectologiacutea Reumatologiacutea Terapia Intensiva Laboratorio de Anaacutelisis Cliacutenicos) se han reunido a fin de confeccionar la presente Guiacutea para Diagnoacutestico y Manejo de Nintildeos con SIM-C en nuestro medio Esta Guiacutea incluye

- Definicioacuten de Caso - Evaluacioacuten del Paciente

o Evaluacioacuten inicial al ingreso o Evaluacioacuten inicial ampliada o Evaluacioacuten en el seguimiento evolutivo

- Categorizacioacuten del Cuadro Cliacutenico seguacuten severidad - Tratamiento

o Tratamiento con gammaglobulina EV (GGEV) o Uso de Aspirina o Manejo seguacuten severidad del Cuadro cliacutenico

Casos de SIM-C Leves Moderados en Sala Casos de SIM-C Graves con Shock UTI Casos de SIM-C Graves con fenotipo SAM ndash Siacutendrome de Activacioacuten Macrofaacutegica UTI

o Tratamiento del Shock o Tratamiento antiinflamatorio e inmunomodulador o Tratamiento Antitromboacutetico o Tratamiento Antibioacutetico

- Seguimiento evolutivo durante la internacioacuten - Pautas para el egreso hospitalario - Control de seguimiento posterior al egreso hospitalario

Se ha incorporado a modo de Anexos informacioacuten bibliograacutefica de soporte ANEXO I Aspectos Cliacutenicos ANEXO II Compromiso Cardiovascular ANEXO III Estudios inmunoloacutegicosUso de gammaglobulina EV ANEXO IV Manejo de la inflamacioacuten y Siacutendrome de activacioacuten macrofaacutegica (agentes bioloacutegicos) ANEXO V Aspectos Hematoloacutegicos en Infeccioacuten COVID-19

3










4











- IgM e IgG




Ver Anexo II



alterados)








5





ALGORITMO

Ecografiacutea



apendicitis




Observacioacuten y



TAC





Laparoscopiacutea

6

4 Tratamiento




7



42 Uso de Aspirina






8

9







10





11






12

13

ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

14

15

ANEXO II






16

















17

ANEXO III





18










19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















3










4











- IgM e IgG




Ver Anexo II



alterados)








5





ALGORITMO

Ecografiacutea



apendicitis




Observacioacuten y



TAC





Laparoscopiacutea

6

4 Tratamiento




7



42 Uso de Aspirina






8

9







10





11






12

13

ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

14

15

ANEXO II






16

















17

ANEXO III





18










19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















4











- IgM e IgG




Ver Anexo II



alterados)








5





ALGORITMO

Ecografiacutea



apendicitis




Observacioacuten y



TAC





Laparoscopiacutea

6

4 Tratamiento




7



42 Uso de Aspirina






8

9







10





11






12

13

ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

14

15

ANEXO II






16

















17

ANEXO III





18










19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















5





ALGORITMO

Ecografiacutea



apendicitis




Observacioacuten y



TAC





Laparoscopiacutea

6

4 Tratamiento




7



42 Uso de Aspirina






8

9







10





11






12

13

ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

14

15

ANEXO II






16

















17

ANEXO III





18










19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















6

4 Tratamiento




7



42 Uso de Aspirina






8

9







10





11






12

13

ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

14

15

ANEXO II






16

















17

ANEXO III





18










19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














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(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














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7



42 Uso de Aspirina






8

9







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11






12

13

ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

14

15

ANEXO II






16

















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ANEXO III





18










19

ANEXO IV



20

21

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ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



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ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














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(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















8

9







10





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12

13

ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

14

15

ANEXO II






16

















17

ANEXO III





18










19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














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(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















9







10





11






12

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ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

14

15

ANEXO II






16

















17

ANEXO III





18










19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



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ANEXO VI


27

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ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



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2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














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(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














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ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

14

15

ANEXO II






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ANEXO III





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ANEXO IV



20

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ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











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paraacutemetros




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Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



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ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



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2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














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(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














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11






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ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

14

15

ANEXO II






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ANEXO III





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ANEXO IV



20

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ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











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paraacutemetros




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Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



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ANEXO VI


27

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ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



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2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














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(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














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ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

14

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ANEXO II






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ANEXO III





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ANEXO IV



20

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ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











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paraacutemetros




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Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



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ANEXO VI


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ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


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Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




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2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














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(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














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ANEXO I

ASPECTOS CLINICOS

14

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ANEXO II






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ANEXO III





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ANEXO IV



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ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











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paraacutemetros




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Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



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ANEXO VI


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ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


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Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















14

15

ANEXO II






16

















17

ANEXO III





18










19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















15

ANEXO II






16

















17

ANEXO III





18










19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















16

















17

ANEXO III





18










19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















17

ANEXO III





18










19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















18










19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















19

ANEXO IV



20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















20

21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















21

22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















22

ANEXO V




11 Linfopenia




12 Plaquetas











23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















23





paraacutemetros




24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















24




Hemograma



APTT

Tiempo de trombina

Fibrinoacutegeno

Dinero D



ESTUDIO CAUSA








FACTORES DE RIESGO



Presencia de CVC



Drepanocitosis



25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















25



26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















26

ANEXO VI


27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















27

28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















28



29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















29

ANEXO VII

CIRUGIA










Adenomegalias


30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















30





Curr Med Sci 2020 40 (2) 1-6










2009 123e783ndashe789 Doi 101542peds2008-1871




2020 10(6)537-540
















N Engl J Med 2020 383347-358




httpsdoiorg101186s13613-202-00690-8



31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















31










2020 10(6)537-540 DOI 101542hpeds2020-0123














32



















33




(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














34
















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(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





Lancet 2020 395(10229)1033-1034 DOI 101016S0140-6736(20)30628-0


Hematol 2020 95(7)834-847 DOI101002ajh25829


2020 e28485 DOI 101002pbc28485














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(B Aires) 2020 80 Suppl 3 31-36





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2020 e28485 DOI 101002pbc28485














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