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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
INFECCION HBV
¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION?
HEPATITIS CRONICA
CIRROSIS
SUPRIMIENDO LA
REPLICACION
DNA-HBV < 105
TRATAMIENTO
ESPONTANEO
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
INFECCION HBV
- INHIBIR REPLICACION
VIRAL* DNA < 105
HBeAg: NEGATIVIZAR
CUAL ES EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO?
- MODIFICARHISTORIA NATURAL
- MODIFICAREVOLUCION
CLINICA
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Tratamiento HBV
Virus Respuesta inmune
Historia natural
ReplicaciónMutantescccDNAGenotipos
CD4+/CD8+específicos
InmunotoleranciaInmunoeliminación
InactivaReactivación
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Tratamiento HBV
• Molde transcripcional para RNA pregenómico y RNA mensajero
•
Resistente a la mayoría de los antivirales
•
Reservorio para recaídas
•
Eliminación por lisis celular
cccDNA
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Tratamiento HBV
Rol de los Genotipos
INTERFERON
B y A: mayor respuesta que C y D
LAMIVUDINE
B: mayor respuesta sostenidaA: menor respuesta inicial*
Wai Hepatology 2002. 36.*Boni Hepatology 2001 33
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Mutantes HBV
HBeAg -
Lamivudine (YMDD)
Adefovir
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Tratamiento de HBV
Estrategia
Máxima
supresión
viral
Aumento de la respuesta
de células T
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
INFECCION HBV: EVOLUCION
NEONATOS
ADULTOS
90%
5%
IEIT In
IE-- In
INFECCION AGUDA INFECCION CRONICA
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
PORTACION CRONICA
INMUNOELIMINACION
INACTIVA REACTIVACION
HBeAg +DNA +
TGP elevada
HBeAg -DNA+ o -TGP normal
HBeAg + o -DNA +TGP elevada
DNA +: > 100000cop/ml
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
HEPATITIS CRONICA HBV
- HEPATITIS CRONICA HBeAg (+)- HEPATITIS CRONICA HBeAg (-)
- CIRROSIS COMPENSADA- CIRROSIS DESCOMPENSADA
- COINFECCION CON HIV
TRATAMIENTO
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
HEPATITIS CRONICA HBV-HBeAg(+): COMO SE EVALUA LA RESPUESTA?
-BIOQUIMICA:
ALAT NORMAL
- VIROLOGICA:
DNA <105
PERDIDA DEL HBeAg
- HISTOLOGICA:
DISM DE 2 PUNTOS DE LA ACTIVIDADA HISTOLOGICA
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
HEPATITIS CRONICA HBV-HBeAg(+): COMO SE EVALUA LA RESPUESTA?
-COMPLETA:
BIOQUIMICA + VIROLOGICA
- SOSTENIDA:
MANTENIDA 6 - 12 MESES DE SUSPENDIDO
EL TRATAMIENTO
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Hepatitis crónica HBeAg -
Objetivos del tratamiento
Respuesta virológica
y bioquímica
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Tratamiento HBV
• ALT > 2
• DNA HBV > 100000 cop/ml
HBeAg + o -
AASLD 2001
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
HEPATITIS CRONICA HBV
- ALFA INTERFERON- LAMIVUDINE
TRATAMIENTO: FARMACOS DISPONIBLES
ANMAT
- ADEFOVIRFDA
- INTERFERON PEG-ENTECAVIR, CLEVUDINE,
EMCITRABINE (FTC)
ENSAYOSCLINICOS
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
ALFA INF
NO ENCIRROSIS DESCOM PENSADA
INM UNODEPRIM IDOS
INM UNOEST IM ULANT E ANT IREPLICAT IVO
COM O ACT UAEL ALFA INF
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Tratamiento HBV
INTERFERON
Aumento de la respuesta celular
CD4+ (HBcAg) y de IL 12
Bertoletti Journal of Hepatology 2003. 39
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
USO ALFA INF
OTROS4 M ESES
DNA (+)<10pg
HBeAg(+)
NO RESPONDIO
DNA (+)> 10 pg
HBeAg(+)
RESPONDIO
DNA(-)HBeAg(-)
ALAT NORM AL
HBeAg (+)4 M ESES
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
EFECTOS SECUNDARIOS DEL INF
ASTENIA, FIEBRE, CEFALEAS, MIALGIAS, ANOREXIAADELGAZAMIENTO, NAUSEAS VOMITOS DIARREAS, CAIDA CABELLOFALTA DE CONCENTRACION Y MOTIVACION, TRAST SUEÑO, DELIRIO, PARESTESIAS, PERDIDA DE VISION, ATAXIA
PSICOLOGICAS ANSIEDAD, IRRITABILIDAD, DEPRESION, IDEACION SUICIDA, PSICOSISHEMATOLOGICAS PLAQUETOPENIA, LEUCOPENIA, ANEMIA
BACTERIANAS: BRONQUITIS, SINUSITIS, IU, FORUNCULOSISRARO: NEUMONIA, ABSCESO DE PULMON, SEPSIS
AUTOINMUNES AUTOAC. HIPER E HIPOTIROIDISMO, AHA, PTI, LUPUS"LIKE" PSORIASISOTRAS PROTEINURIA, NEFRITIS INTERSTICIAL, ARRITMIAS, NEUMONITIS
SISTEMICAS
NEUROLOGICAS
INFECCIOSAS
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Hepatitis crónica HBeAg +
0
5
10
15
20
25
30
35
40
HBsAg - HBeAg - HBV DNA -
IFN
Placebo
Respuesta a IFN: metaanálisis
Wong Ann Intern Med 1993. 119
7.8%
1.8%
33%
12%
37%
17%
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Factores predictivos de respuesta al IFN
Alto IAI
Bajo DNA
ALT elevada
SIN INMUNODEPRESION
*Genotipo B
Chu Gastroenterology 2002.122.
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
RELACION ENTRE RESPUESTA AL INF Y NIVELES ALT
ALT RESPUESTA<2 4%
2 -- 5 33%>5 58%
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Seroconversión espontánea
ALT > 5 50%/año
ALT < 5 < 10%/año
HBeAg antiHBe
Liaw J Gastroenterol Hepatol 1997. 12.
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
REACTIVACIÓN
Anti Hbe HBeAg
Espontánea 4,2 %
Interferon 10 a 20 %
Lamivudine 50 %
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Hepatitis crónica HBeAg -
IFN alfa Intra tto Rta.sostenida 6 meses 60-90 % 10-11%
12 meses o > 50-75 % 20-25%
Lamivudine
12 meses 65-80% 10-15%
24 meses 50-60% Desconocido
36 meses o > 30-40% < 10%
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
USO ALFA INF
12 M ESES??
VARIANTEHBeAg(-)
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
NO USAR INF
CIRROSIS DESCOMPENSADA
CIERTAS ENF AUTOINMUNES
ENF. PSIQUIATRICA SEVERA
LEUCO-PLAQUETOPENIA
INMUNODEFICIENCIA
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Hepatitis crónica HBeAg +
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Peg 90 Peg 180 Peg 270 IFN 4.5 MU
Interferon Peguilado y seroconversión
37% 35%29%
25%
Cooksley Journal of Viral Hepatitis 2003.10.
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Hepatitis crónica HBeAg -
0
10
20
30
40
50
n:177 n:179 n:181
43% 44%
29%
Peg IFN + Plac Peg IFN + Lam Lam
< 2
0000
cop
/ml
Interferon Peguilado. Respuesta sostenida
Marcellin. 54 Meeting AASLD 2003 Boston
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
LAMIVUDINE (3TC)
*ANALOGO NUCLEOSIDO*ORAL
*MARCADA ACCION ANTI HIVY HBV
*MUY BUENA TOLERANCIA*DURACION??
*RESISTENCIAS
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Lamivudine
Inhibición Viral
Aumento de la respuesta CD4+/CD8+
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE
100 - 150 mg/ d
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
LAMIVUDINE UTIL EN:
INMUNODEPRIMIDOS
CIRROSIS DESCOMPENSADA
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE
¿CUANTO TIEMPO?
HASTA CONSEGUIR
SEROCONVERSION
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Lamivudine
Eficacia a los 12 meses Seroconversión DNA - ALT normal
Lam 16% 96% 72%Plac. 4% 23% 24%
Lam 17% 98% 41%Plac. 6% 33% 4%
LAI1998
Dienstag 1999
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Lamivudine
ALT elevadaGenotipo A*Elevado IAI
DNA
Factores predictivos de seroconversión
SI NO
Perrillo. Hepatology 2002.36.
*Boni Heoatology 2001.33.
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
RELACION ENTRE RESPUESTA AL LAMIVUDINE Y NIVELES ALT
ALT RESPUESTA>5 64%
2--5 26%<2 5%
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Seroconversión espontánea
ALT > 5 50%/año
ALT < 5 < 10%/año
HBeAg antiHBe
Liaw J Gastroenterol Hepatol 1997. 12.
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC Y TIEMPO DE TRATAMIENTO
AÑOS RESPUESTA1 20%2 30%3 40%
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
REACTIVACIÓN
Anti Hbe HBeAg
Espontánea 4,2 %
Interferon 10 a 20 %
Lamivudine 50 %
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Lamivudine
¿Cómo conseguir la respuesta sostenida?
Continuar el tratamiento por 4 a 6 meses
luego de lograr la seroconversión
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Lamivudine
• Genotipo B
• < 36 años
• 8 meses de tratamiento post seroconversión
Respuesta sostenida
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Hepatitis crónica HBeAg -
IFN alfa Intra tto Rta.sostenida 6 meses 60-90 % 10-11%
12 meses o > 50-75 % 20-25%
Lamivudine
12 meses 65-80% 10-15%
24 meses 50-60% Desconocido
36 meses o > 30-40% < 10%
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE
CUANTO TIEMPO EN LOS HBeAg (-)?
18 MESES???
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
RESISTENCIA AL LAMIVUDINE
- GEN DE LA POLIMERASA
- GENERALMENTE MENOS REPLICATIVA
- AUMENTA CON LA DURACION DEL TRATAMIENTO
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
RESISTENCIA AL LAMIVUDINE
- 50 DIAS
EVIDENCIA CLINICA A PARTIR DE LOS SEIS MESES
¿CUANDO SE DETECTA?
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Resistencia al Lamivudine
• Alto DNA HBV
• Elevada ALT
• Elevado IAI
• Elevado IMC
Factores predictivos
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
LAMIVUDINE
¿ CUANDO SOSPECHAR RESISTENCIA?
AUMENTO ALATAUMENTO DNA
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
3TC: ¿QUE PASA CON EL TIEMPO PROLONGADO DE TRATAMIENTO?
1AÑO 2 AÑOS 3 AÑOS 4 AÑOSSEROCONVERSION(%) 22 29 40 47
RESISTENCIA(%) 17 40 55 67
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Resistencia al Lamivudine
Temprana supresión viral
6 meses
DNA > 10000 cop/ml DNA < 1000 cop/ml
64% de resistencia Poca resistencia (¿cuánto?)
Yuen Hepatology 2001.34.
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Resistencia al Lamivudine
¿Qué puede ocurrir?
Inmunocompetentes y escasa lesión
Inmunodeprimidoso inmunocompetentes con cirrosis
Poca importancia Mucha importancia
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Resistencia al Lamivudine
• Exacerbación de hepatitis
• Menor seroconversión
• Hepatitis severa en HIV +
• Transmisión de cepas resistentes
¿Qué puede ocurrir?
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Resistencia al Lamivudine
¿Qué hacer?
ALT
NORMAL ELEVADA
CONTINUAR SUSPENDER ASOCIAR O
REEMPLAZAR
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Tratamiento HBV
Schalm Lam IFN + Lam IFN
(52s) 18% ¹ 29% ² 19%
¹ Sin resistencia ² 31% de resistencia
Barbaro Lam IFN + Lam (48s) 19% 35%
Tratamiento combinado Interferon + Lamivudine
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CIRROSIS HBV:TRATAMIENTO
INFLAM
CHILD A
NUNCA INF
LAMADEFOVIR
T RASPLANT E
CHILD B - C
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TRATAMIENTO DE HBV
¿CUANDO USAR INF?
¿CUANDO USAR LAMIVUDINE?
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
¿POR QUE INF?
TIEMPO LIMITADO
NO HAY RESISTENCIA
> RESPUESTA SOSTENIDA
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
¿POR QUE NO INF?
PRECIO
EFECTOS SECUNDARIOS
CONTRAINDICACIONES
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
¿POR QUE LAMIVUDINE?
FACIL ADMINISTRACION
EXCELENTE TOLERANCIA
SIN CONTRAINDICACIONES
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
¿POR QUE NO LAMIVUDINE?
FRECUENTES RECAIDAS
TIEMPO PROLONGADO
RESISTENCIAS
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
CONDUCTA TERAPEUTICA
INF -PE G 12 M ?L A M 18 MINF 12 M
HBeA g(-)T G P E L E V A D A
C O NT INUA R
NO
S US PE ND E R E V A L UA R
S I
S E RO C O NV E RS IO N
L A M 1 A ÑO
S US PE ND E R
S I
C O NS ID E RA RL A M IV UD INE
NO
S E RO C O NV E RS IO N
INF -PE G ?INF 4 -8M
HBeA g(+ )T G P E L E V A D A
D NA HBV (+ )
S IN T RA T A M IE NT O
D NA (+ )/(-)C O N T G P NO RM A L
HBsA g
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
INTERROGANTES EN ELTRATAMIENTO
ROL DE :
*GENOTIPOS
*INF-PEG
*NUEVAS DROGAS
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
HEPATITIS B
PORTACION CRONICA
SIN LESION HEPATITIS CRONICA
CIRROSIS
HCC
0.4% anual
4% anual
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
QUIENES RESPONDEN?
SI ALAT<5
ALAT 2 -5
20 - 35%
ALAT< 2
MUY BAJO
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
QUIENES RESPONDEN?
ALAT > 5
50% CON LAM O INF
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, NIVELES ALT Y TIEMPO DE TRATAMIENTO
ALT 2AÑOS 3AÑOS 4AÑOS
<2 11% 19%
>2 42% 65% 73%
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
HEPATITIS B
HEPATITIS CRONICA
ALAT ELEVADA
HBeAg(+)
DNA HBV > 105
HBeAg(-)
DNA HBV PUEDE SER
< 105
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, TIEMPO DE TRATAMIENTO Y EMERGENCIA
DE MUTACIONES
1AÑO 2AÑOS 3AÑOS 4AÑOS
24% 38% 57% 67%
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, TIEMPO DE TRATAMIENTO Y EMERGENCIA
DE MUTACIONES
1AÑO 2AÑOS 3AÑOS 4AÑOS
24% 38% 57% 67%
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Resistencia al Lamivudine
Acortan el tiempo de aparición
Altos niveles de DNA
ALT elevada
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Riesgo de HCC
• HBsAg
• HBsAg + HBeAg
• 9.6%
• 60.2%
Yang NEJM 2002. 168.
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC E INF Y NIVELES ALT
ALAT LAM 1 AÑO INF>5 64% 58%
2--5 34% 33%<2 5% 4%
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
TRATAMIENTO CON ALFA INF
FRECUENTES EFECTOS SECUNDARIOSPOBRE RESPUESTA
QUIENES RESPONDEN MEJOR?
HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
¿PARA QUE TRATAR?
• INTERRUMPIR PROGRESION HISTOLOGICA
• REDUCIR INFECTIVIDAD
• PREVENIR CIRROSIS
• EVITAR H.C.C.?