IMMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS y ENFERMEDAD AUTOINMUNE

Xavier Solanich Moreno

Medicina Interna

Hospital Universitari de Bellvitge

Grupo de > 300 entidades de causa genética que afectan la función de

componentes del Sistema Inmune (SI) que condiciona:

Raje. Immunol Allergy Clin N Am. 2015

INTRODUCCIÓN

Dimitriades VR. Clin Rheumatol. 2016 Köstel Bal S. Pediatr Res. 2019

INTRODUCCIÓN

- Es una paradoja que pacientes cuyo sistema inmune es incapaz de responder a antígenos extraños pueda montar respuestas patogénicas a autoantígenos.

- Las IDP (especialmente las monogénicas como IPEX, FoxP3…) nos están ayudando a entender algunos mecanismos de la autoinmunidad.

“clásicas” nuevas

Defecto efector Defecto regulador

Infección Autoinmunidad / inflamación

LOF GOF

AR - XL AD

Dimitriades VR. Clin Rheumatol. 2016 Köstel Bal S. Pediatr Res. 2019

INTRODUCCIÓN

- Defectos en cualquier grupo de IDP (complemento, fagocitos, células B y células T) pueden estar asociados con desregulación inmune y autoinmunidad.

IMMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS y ENFERMEDAD AUTOINMUNE

“a propósito de un caso”

¿ QUE SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA TIENE

ESTA FAMÍLIA?

DÉFICITS DE ANTICUERPOS

https://esid.org/Working-Parties/Registry-Working-Party/Diagnosis-criteria

?

ID COMUN VARIABLE

Gahtmann B. J Allergy Clin Immunol. 2014

Solo el 31.9% presentan únicamente infecciones (sin otras complicaciones) La autoinmunidad es relativamente frecuente

y pueden ser su primera y/o única manifestación

Odnoletkova. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018

2700 IDCV de la ESID (2004-2014) Prevalencia anual estandarizada

(respecto población general)

902 IDCV de la ESID Frecuencia de distintas manifestaciones

ID COMUN VARIABLE

Azizi G. Expert Rev Clin Immunol. 2017

Sobretodo citopenias, endocrinas, vitíligo / alopecia y EAS pero se ha asociado a autoinmunidad muy variada

ID COMUN VARIABLE

¿ Que factores predisponen a padecer autoinmunidad ?

GENES PI3Kδ CTLA4 LRBA

NFkB1 NFkB2

STAT1 GOF STAT3 GOF

PKCδ ...

MICROBIOMA LABORATORIO

LB memoria LB memoria con cambio de isotipo

CD21low CD4 naive

EPIGENÉTICA

VIRUS CMV

Norovirus VEB

CLÍNICA Granulomas

Linfoproliferación

EPID

Enteropatía

ID COMUN VARIABLE

Odnoletkova. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018

La mortalidad en los pacientes con IDCV es mayor

que la de la población general

ID COMUN VARIABLE

Los pacientes que desarrollan complicaciones no infecciosas

tienen mayor mortalidad

Resnick ES. Blood 2012 Papel H. Blood. 2012

ID COMUN VARIABLE

Orange JS. Clin Immunol. 2010

Bonilla. J Allergy Clin Immunol Pract 2016

Los últimos 5-10 años ha habido avances importantes en el tratamiento de la autoinmunidad asociada a la CVID.

Disponemos de tratamientos eficaces para tratar las infecciones

ID COMUN VARIABLE

Orange JS. J Allergy Clin Immunol 2011

ID COMUN VARIABLE

Bogaert DJ . J Med Genet. 2016

ID COMUN VARIABLE

Jung S. Front Immunol. 2018

mTOR inh

APDS1 (GOF PI3KCD)

APDS2 (LOF PI3KR1)

PTEN LOF

ALPS-FAS

APDS

Blanca: respuesta completa. Gris: respuesta parcial; Negra: no respuesa; Roja: empeoramiento; Ralla: faltan datos.

Datos de 68 pacientes APDS del registro ESID A los 20 años la mitad habían recibido ≥ 1 IS. 26 pacientes recibieron Rapamicina. La linfoproliferación presenta mejor respuesta (4/5) que la enteropatía o las citopenias (1/3).

Maccari ME. Front Immunol. 2018

APDS

2. ID COMBINADAS

↓13% ↓2%

↑18% ↑72%

Malphettes M. Clinical Infectious Diseases 2009

LOCID = Infecciones oportunistas y/o CD4 < 200 x106 células /L 28 (9%) de los 313 pacientes con IDCV analizados cumplían criterios para LOCID

Los LOCID presentaron características clínicas e inmunológicas mas graves que el resto

3. DISREGULACIÓN INMUNE

https://esid.org/Working-Parties/Registry-Working-Party/Diagnosis-criteria Rieux-Laucat F. Curr

Opin Immunol. 2017

72%

0.5%

<1%

<1%

20%

Debut a los 2a de mediana Linfoproliferación benigna, no clonalidad, no INF - restringida órganos linfoides (adenopatias y HEM) - riesgo de LH x51 y LNHx14 Citopenias inmunes (raramente organoespecíficas) ↑ %LTα/β DN, ↑B12, ↑sFasL, ↑IL10 Respuesta contra polisacáridos defectuosa

Autoimmune lymphoproliferative syndrome

? (240) (anemia perniciosa) (8.56)

3.1. ALPS

Bride K. Autoimmune lymphoproliferative syndrome: more than a FAScinating disease. F1000Res. 2017

Pueden tener un ALPS-like (Unknown and Phenotype): CD27, CEDS, CTLA4, HNF1A, IKZF1, IL2RA, ITK, KRAS, LAT, LRBA, MCM4, NRAS, PRKCD, RASGRP1, STAT1 GOF, STAT3 GOF, SH2D1A, XMEN.

Edad de debut variable Linfoproliferación benigna, no clonalidad, no INF - en tejidos (intestino, pulmón, piel, SNC) +/- órganos linfoides Citopenias inmunes y organoespecíficas LT α/β doble negativos ↑/ N , B12, sFasL, IL10 Normal

3.1. ALPS - like

¿ QUÉ PRUEBA/S REALIZARIA PARA LLEGAR AL DIAGNÓSTICO

ETIOLÓGICO? Familia 1

Tests específicos

Sanger APDS: pS6 en sangre

CTLA4: transendocitosis de CD80/CD86 LRBA: WB o citometría

STAT1 GOF: pSTAT1 después de estimular con IFN STAT3 GOF: pSTAT3 después de estimular con IFN

…

Familiar IDP “complejas”

NGS

FAMILIA 1

NGS en IDP

Gallo V. Diagnostics of primary immunodeficiencies through next generation sequencing. Front Immunol. 2016.

Stray-Pedersen A. Primary immunodeficiency diseases: genomic approaches delineate heterogeneous Mendelian disorders. J Allergy Clin Immunol. 2017

Mukda E. Exome sequencing for simultaneous mutation screening in children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Int J Hematol. 2017 (50%)

Abolhassani H. Clinical implications of systematic phenotyping and exome sequencing in patients with primary antibody deficiency. Genet Med Internet. 2019 (68%)

Maffucci P. Genetic diagnosis using whole exome sequencing in common variable immunodeficiency. Front Immunol. 2016

Yska HAF. J Clin Immunol. 2019

16%

30%

40%

50%

68%

Lo B. CHAI and LATAIE: new genetic diseases of CTLA-4 checkpoint insufficiency. Blood. 2016

Habibi S. Clinical, Immunologic, and Molecular Spectrum of Patients with LRBA Deficiency: A Systematic Review. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019

AR: Homocigotos o heterocigotos compuestos

Disregulación inmune (T reg)

109 casos descritos hasta 2019

(38% árabe, 20% Iran, 13% Turcos)

Edad debut mediana 1.8 a (IQR 0.6-3.5) Edad diagnostico mediana 7.9 (IQR 5-14)

LRBA

Primer síntoma

Diagnóstico previo

Gámez-Díaz L. The extended phenotype of LPS-responsive beige-like anchor protein (LRBA) deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016

Dimitriades VR. Rheumatologic manifestations of primary immunodeficiency diseases. Clin Rheumatol. 2016

LRBA

Un 14-22% de

pacientes pediátricos

con EAS / REU podrían

tener una IDP

Kiykim A. Abatacept as a Long-Term Targeted Therapy for LRBA Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019

Habibi S. Clinical, Immunologic, and Molecular Spectrum of Patients with LRBA Deficiency: A Systematic Review. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019

56% en tratamiento sustitutivo con IG policlonales

- HSCT en 18 pacientes (17%) 5 éxitus entre 1-3 meses post HSCT

- 54% con corticoides

- 40% con corticoides combinado con un inmunosupresor

(CspA, MMF, AZA, tacrolimus, SSZ, sirolimus, HCQ)

- 29% con infliximab, basiliximab, rituximab o ABATACEPT

LRBA

ID: Immune dysregulation CD: Chronic diarrheas LP: Lymphoproliferation

Alopecia Arthritis Diabetes Intestitial lung disease Desmyelinating disease

-Múltiples IDP pueden desarrollar manifestaciones autoinmunes / autoinflamatorias, pudiendo ser su único tipo de manifestaciones. -Las manifestaciones no infecciosas en las IDP implican un peor pronóstico -Son necesarios mas estudios para conocer cómo deben tratarse las manifestaciones autoinmunes / inflamatorias en los pacientes con IDP -Es recomendable disponer de un diagnóstico molecular, sobretodo en los pacientes con IDP con manifestaciones complejas (autoinmunidad, linfoproliferación...). -La gran variabilidad fenotípica (pe. LRBA) así como la gran variabilidad de locus (ej CVID, LES) dificulta una aproximación simple a las mutaciones genéticas (estudios específicos o genéticos tipo Sanger). Una aproximación práctica son los estudios mediante NGS. -Conocer el variante alélica causal puede ser útil para tratar mas eficazmente y de una forma mas segura a los pacientes con IDP y autoinmunidad.

CONCLUSIONES

“the greatest teachers of modern immunology: patients with primary immunodeficiency diseases”

Robert A Good July 1998

GRACIAS POR SU ATENCIÓN