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IMPACTO DE LOS
BIOSIMILARES
EN ENFERMEDADES
INFLAMATORIAS
MEDIADAS POR LA
INMUNIDAD Vicente Merino Bohórquez. Servicio de Farmacia. HU Virgen Macarena (Sevilla)
• Introducción
• Fabricación, caracterización y control de calidad de medicamentos biológicos y biosimilares
• Ensayos clínicos y comparabilidad de medicamentos biosimilares
• Extrapolación e intercambiabilidad de biosimilares
• Evidencia clínica de intercambiabilidad de medicamentos biosimilares
• Inmunogenicidad de los medicamentos biosimilares
• Innovación con Biosimilares
• Efecto Nocebo con medicamentos biosimilares
• Instauración de Biosimilares
• Uso de biosimilares en España e impacto económico
• Generación de evidencias y publicaciones en biosimilares
Agenda
Introducción:¿Qué son los biosimilares?
Un medicamento biosimilar se desarrolla con la intención de ser muy similar a su medicamento de referencia
en términos de calidad, seguridad y eficacia
El principio activo de un medicamento biosimilar y el de su medicamento de referencia son, en esencia, la misma sustancia biológica, aunque pueden existir entre ellos ligeras diferencias
derivadas de su naturaleza compleja y de sus métodos de producción
A un producto biosimilar y a su correspondiente medicamento de referencia se les presupone el mismo perfil de eficacia
y seguridad y se utilizan, generalmente, como tratamiento en las mismas condiciones
Un medicamento biosimilar puede obtener autorización para todas las indicaciones del medicamento de referencia o solo para algunas
de ellas, según el caso
- European Commission. Consensus Information Sheet 2013 What you Need to Know about Biosimilar Medicinal Products.
Biologícos vs Síntesis química
Cultivo celular
Fermentación
Recolección
Purificación
Principio activo
Enriquecimiento
Desarrollo del clon de células
huésped equivalentes
Preparación de bancos
celulares
Procesos de fermentación
Escalamiento de la fabricación
Pruebas de comparabilidad
Estudios clínicos y no clínicos
Aprobación y comercialización
Fármaco biológico• Fármaco genérico
Estudiode bioequivalencia con el
fármaco de referencia
*mAb: anticuerpo monoclonal
- Centralized Procedure, the Rules governing Medicinal Products in the European Community, Notice to Applicants, Volume 2A, Chapter 4, 2006.
- European Commission. Consensus Information Sheet 2013 What you Need to Know about Biosimilar Medicinal Products
Ácido
acetilsalicílico
(sustancia
química)
mAb*
150 000
daltons
Mayor peso molecular
Insulina5700 daltons
Vulto et al. Rheumatology (Oxford). 2017;56(suppl_4):iv14-iv29.
Un biosimilar es un biofármaco “similar” al
prod. referencia
Sigue el proceso de fabricación de cualquier
biológico
Ejercicio de comparabilidad BS
vs PR
“Similar”→ = atributos de calidad CRÍTICOS (QCAs) que PR:
•Análisis fisicoquímico extenso (multitud de técnicas)
•QCAs→ impactar en eficacia, seguridad e inmunogenicidad.
Fabricación de biosimilares
ICH Harmonised Tripartite Guideline, Topic Q6B. Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/ Biological products.
Step 4, Consensus Guideline, March 1999 (CPMP/ICH/365/96).
Caracterización Estructural
•Secuencia aminoacídica
•Composición aminocidica
•Secuencia aminoacídica TERMINAL
•Mapeo peptídico
•Caracterización de grupos sulfhidrilos y puentes disulfuro.
•Caracterización de carbohidratos (neutros, aminoazúcares,…)
Propiedadades
Fisicoquímicas
•Peso molecular y tamaño
•Patrón de isoformas
•Coeficiente de extinción
•Patrón electroforético
•Patrón cromatográfico
•Perfiles espectroscópicos
Técnicas analíticas
•LC-MS/MS
•HPLC-UV
•SEC-HPLC
•Dicroismo circular
•Difracción de Rayos X
•FTIR
•Bioensayos (ELISA, toxicidad celular,…)
ICH guidelines Q6B: “Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”:
Ejemplo: ABP-501 (adalimumab)
Sivendran et al. Immunotherapy. 2018; 10(11): 1011–21.
SB3: Trastuzumab biosimilar
Impacto clínico Trastuzumab
Variabilidad en fabricación de biológicos
Vezér te al. Authorized manufacturing changes for therapeutic monoclonal antibodies (mAbs) in EuropeanPublic Assessment Report (EPAR) documents. Curr Med Res Opin. 2016 May;32(5):829-34
Ejercicio de comparabilidad: biosimilitud
European Medinces Agency. Biosimlar in EU. Information guide for healthcare professionals. [internet] Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Leaflet/2017/05/WC500226648.pdf
Desarrollo de biosimilares
Fases del estudio para demostrar biosimilaridad:
Fase preclínica: etapa analítica para demostrar similitud (estructural, fisicoquímica y de función biológica)
Fase de comparabilidad farmacocinética: en modelos animales y en voluntarios sanos.
Fase clínica: ensayos clínicos randomizados en la población más sensible→diferencias entre ambos fármacos.
Pivot et al. Br J Cancer. 2018;119(3):263-265.
El problema de la extrapolación
La EMA establece la extrapolación:
•Es posible pero NO automática.
Su justificación depende de:
• La experiencia clínica (EFICACIA, SEGURIDAD E INMUNOGENICIDAD)
• Datos bibliográficos
• Conocimiento del mecanismo de acción del fármaco
• Receptores involucrados para cada indicación
EMA-FDA vs Agencia Canadiense:
• Infliximab fue aprobado por la EMA y FDA para todas las indicaciones
• Agencia Canadiense: diferencias ADCC, afucosilación y unión receptor FcyRIIIa.
• El debate quedó zanjado con la publicación de evidencia (NOR-SWITCH)
Sustitución e intercambiabilidad
En Europa la sustitución o intercambio
terapéutico es responsabilidad
de las autoridades competentes de
los estados miembros.
En España “vacío
legal” en Farmacia
Hospitalaria
Deben de ser acuerdos
entre profesionales,
gestores y pacientes.
Organizativamentellevados a cabo a través de la CFyT.
Adecuada formación e información de “mitos y realidades
de los biosimilares
” a los pacientes.
No hacer hincapié
sólo en que el biosimilar
es más barato sino
en transmitir
que tiene la misma
calidad que el original.
Portela et al. Biologicals and biosimilars: safety issues in Europe. Expert Opin Biol Ther. 2017 Jul;17(7):871-877.
Evidencia de intercambio: NOR- SWITCH
Diseño:
• Estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado, de grupos paralelos, multicéntrico, fase IV, de no inferioridad
• Primer ensayo clínico donde se realiza el switching de infliximab (IFX) comparando al biosimilar
• 481 pacientes: artritis reumatoide, espondiloartritis, artritis psoriásica, psoriasis en placas, enfermedad Crohn y colitis ulcerosa
• Pacientes que recibieron IFX original 6 meses antes → aleatorizados 1:1
Resultados:
• Empeoramiento de la enfermedad del 26,2 % con IFX original frente al 29,6 % con IFX biosimilar
• Inmunogenicidad: anti-IFX→ 7,1 % con IFX original frente al 7,9 % con IFX biosimilar
• Similar perfil de reacciones adversas en ambos grupos
Conclusiones:
• El estudio NOR-SWITCH demostró que el cambio de IFX original a IFX biosimilar no es inferior a la continuación del tratamiento con IFX original.
• Los resultados avalan el cambio de infliximab original a IFX biosimilar
Jørgensen et al. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-
SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2017;389(10086):2304-2316.
Posicionamiento ECCO 2013 vs 2016
- ECCO aconseja precaución ante el uso de BS.
- Reclaman evidencia clínica para adquirir
confianza en la “extrapolación”.
- El switch parece inapropiado e ineficaz y el
ahorro económico no es justificable
- Asumen que en 2013 había una falta de
conocimiento sobre los BS.
- Reconocen evidencia científica que avala el
uso en paciente naïve y switch.
- Apoyan la importancia del NOR-SWITCH
- Consolidan el cambio de percepción de los
especialistas de IBD en relación a Bs
2013 2016
Posicionamiento ECCO
1. Es más sensible caracterizar la biosimilaridad en estudios in vitro que es ensayos clínicos.
2. Ensayos clínicos de equivalencia en la indicación más sensible justifican la extrapolación al resto de indicaciones. Por este motivo, se puede extrapolar a las indicaciones en EII de los datos obtenidos en la indicación más sensible.
3. Cuando un biosimilar se aprueba en la UE se considera que es tan eficaz como el fármaco de referencia, si se utiliza de acuerdo a la FT.
4. Demostrar la seguridad de un biosimilar requiere estudios observacionales amplios, con un seguimiento a largo plazo en EII. Esto debería completarse con registros del resto de los stakeholders (fabricante, profesionales sanitarios, asociaciones de pacientes…)
5. No se puede esperar que los acontecimientos adversos y perdida de respuesta derivados de la inmunogenicidad sean distintos en un biosimilar de la misma molécula.
6. Como para todos los biológicos, la trazabilidad debe estar basada en un sistema de farmacovigilancia robusto y con un plan de gestión de riesgos.
7. Hacer switch del fármaco original al biosimiar en pacientes con EII es aceptable. Los estudios de switch pueden aportar información valiosa de seguridad y eficacia. No existe evidencia de switchinverso (biosimilar-original), switch múltiple y switch cruzado entre biosimilares en pacientes con EII.
8. El switch de un fármaco original a un biosimilar debe de hacerse teniendo en cuenta la clínico, enfermera, farmacéutico y pacientes y de acuerdo a las recomendaciones nacionales.
Evidencia Switch HU Virgen Macarena
Análisis de 2 cohortes:
- Retrospectiva Remicade
- Prospectiva Swicth
Switching
Faccin et al. The design of clinical trials to support the switching and alternation of biosimilars. Expert Opin Biol Ther. 2016;16(12):1445-1453
Declerck et al. Clin Ther. 2018;40(5):798-809.
Factores de Inmunogenicidad
Tovey el al. Immunogenicity and other problems associated with the use of biopharmaceuticals. Ther Adv Drug Saf. 2011; 2(3):113-128.
Inmunogenicidad MAbs
Strand et al. Immunogenicity of Biologics in Chronic Inflammatory Diseases: A Systematic Review. BioDrugs. 2017; 31:299–316.
Fase de I+D:
1.Selección del clon o línea celular de partida:
•Aumento de la producción de principio activo al máximo
•Manteniendo la calidad del producto
2. Desarrollo y selección del medio de cultivo:
•Desarrollo de medios de cultivo propios→ control crítico del proceso de fabricación (reproducible, estable y robusto).
•Innovación en proceso de desarrollo: optimizando recursos de alto valor como las resinas de intercambio y filtros esterilizantes.
Biosimilares: INNOVACIÓN (I)
https://www.biosim.es/documentos/Biosimilares%20position%20paper.pdf
Fase de Producción:
Uso de materiales y equipamiento:
• Tecnología “single use”
• Riesgo casi nulo contaminaciones cruzadas.
Modificación de los excipientes:
• Epoetina z
• Se sustituyó el polisorbato 80 (original) por polisorbato 20
• Evitando riesgo de aplasia pura de células rojas.
Fase de caracterización y de control de calidad del producto:
•Exhaustivo ejercicio de comparabilidad
•Desarrollo de técnicas analíticas más complejas, precisas y sensibles (HDX).
•Mejorandoconocimiento de biológico original y el biosimilar
•Especificaciones más exigentes→disminuyen la variabilidad entre loteshttps://www.biosim.es/documentos/Biosimilares%20position%20paper.pdf
Biosimilares: INNOVACIÓN (II)
3. Regulación:
• Estudios no clínicos (mayor énfasis con el BS):
✓Más sensibles para detectar diferencias entre BS y PR
✓Permiten explorar los diferentes mecanismos de acción de la molécula
✓Reduce notablemente el uso de animales de experimentación.
• Actividad biológica del biosimilar:
✓Debido a la extensa caracterización de la actividad biológica de la molécula.
✓Permite la extrapolación de indicaciones
✓Reducción tiempos de autorización (7-16 m BS vs 17-20 m PR)
Biosimilares: INNOVACIÓN (III)
https://www.biosim.es/documentos/Biosimilares%20position%20paper.pdf
4. Gestión:
• Directa:
• Generación de salud a menor precio :gastando una menor cantidad de presupuesto se consigan unos resultados en salud iguales o potencialmente superiores.
• La reducción de costes--> financiar más terapias y hacer que el número de pacientes que se beneficien de los tratamientos biotecnológicos sea mayor.
• Reducción de costes→ atender otras necesidades sanitarias.
(ej: inmuno-oncología y terapia celular en EII)
• Indirecta:
• La competición en precios entre compañías aumenta.
• Incentivación y aceleración del desarrollo de nuevas moléculas en compañías con patentes próximas a expirar.
Biosimilares: INNOVACIÓN (IV)
https://www.biosim.es/documentos/Biosimilares%20position%20paper.pdf
Efecto Nocebo
“Empeoramiento de los síntomas o signos de una enfermedad por la expectativa, consciente o no, de efectos
negativos de una medida terapéutica.”
Medicamento inerte
Expectativa positiva
Efecto PLACEBO
Medicamento inerte
Expectativa negativa
Efecto NOCEBO
Efecto Nocebo: NOR-SWITCH
Kristensen LE et al. BioDrugs (2018) 32:397–404.
Consecuencias Efecto Nocebo
Falta de adherencia
Desperdicio de medicamentos
Aumento de costes para corregir
respuestas subóptimas o recaídas
de la enfermedad
Adición de otros medicamentos para control de efectos
secundarios (Polifarmacia y
aumento de costes)
Pérdida de confianza del paciente y deterioro de la
relación médico-paciente
Aumento de la tasas de abandono en ensayos clínicos
(dificultad de interpretación de
resultados)
Kristensen LE et al. BioDrugs (2018) 32:397–404.
Efecto Nocebo: switching
Kristensen LE et al. BioDrugs (2018) 32:397–404.
Recomendaciones para evitar el Efecto Nocebo
Kristensen LE et al. BioDrugs (2018) 32:397–404.
Instauración biosimilares
La introducción de medicamentos BS en EU va en aumento
Avanza a distinto ritmo según áreas geográficas.
La penetrabilidad es multifactorial y variable según tipo BS:
•Alta incentivación estatal: eritropoyetinas en Alemania y G-CSF en UK.
•Agentes implicados en adquisición: UK, Italia y España (adquisición hospitalaria), Francia (mercado minorista) y Alemania (mixto)→ G-CSF.
•Grandes descuentos BS vs marca original: G-CSF en UK.
•Políticas estatales:
•Austria→ descuento obligatorio del 52%→ desalentó competencia BS
•Noruega→ 92,8% de penetración de infliximab biosimilar en Abril 2016.
Dranitsaris et al. Clinicoecon Outcomes Res. 2017; 9:573-584.
Biosimilares financiados en España
- 199 biosimilares
- 13 principios activos
Uso biosimilares en España
Ahorro en España por los Biosimilarees
Impacto económico EEUU-Europa
Biosimilares: futuro inmediato
Jacobs et al. BioDrugs. 2016;30:489–523
Generación de evidencia en biosimilares
Publicaciones 2004-2016 (Scopus)
Hernández-Vásquez et al. Journal of Pharmaceutical Policy and Practice. 2018; 11:6.
Conclusiones
Los BS han demostrado
suficiente evidencia para
generar confianza en los profesionales y los pacientes.
Los BS son alternativas a los
originales con similar calidad efectividad y
seguridad.
Permiten el acceso al
tratamiento de más pacientes.
Desinvertir en BS permite invertir en otras terapias innovadoras de
alto impacto
Promueven la competencia del mercado de los
biológicos
Ayudan a la sostenibilidad de
los sistemas sanitarios.
![Biosimilares Antioquia [Modo de compatibilidad] fileMedicamentos Biotecnológicos Conceptos sobre Biosimilares VII Encuentro de Farmacovigilancia Antioquia, 12 de Noviembre de 2010](https://img.pdfslide.es/doc/110x75/5ba98bcf09d3f2810a8cb403/biosimilares-antioquia-modo-de-compatibilidad-biotecnologicos-conceptos-sobre.jpg)
