Impurezas en medicamentos: Soluciones de la A a la Z · La identificación y cuantificación de impurezas en principios activos y fármacos es un aspecto crucial en el desarrollo

1Impurezas en medicamentos

Impurezas en medicamentos:Soluciones de la A a la Z


ÍNDICE

1- Introducción a las impurezas 3

2- Detección de impurezas 5

3- Tipos de impurezas 5

4- Principales impurezas 6

4.1- Impurezas orgánicas 6

4.2- Impurezas mutagénicas 7

4.3- Impurezas elementales 8

4.4- Disolventes residuales 11

4.5- Impurezas extractables y lixiviables 12

5- Regulacion y normativa para cada tipo de impureza 13

6- Estrategia de trabajo 14

6.1 Evaluación toxicológica 14

a.Búsquedas bibliográficas 15

b.Estudios del metabolismo 16

c.Métodos en silico: QSAR 16

6.2 Cálculo de límites toxicológicos 17

7- Conclusiones 18

8- Bibliografía 19


1. INTRODUCCIÓN A LAS IMPUREZAS

La identificación y cuantificación de impurezas en principios activos y fármacos es un aspecto crucial en el desarrollo farmacéutico para asegurar la calidad y la seguridad del producto.

Existen múltiples definiciones de impurezas, entre ellas destacan las siguientes:

• Cualquier sustancia NO deseada que, incluso en mínimas cantidades, puede afectar a la eficacia y a la seguridad de la sustancia activa o producto farmacéutico.

• Cualquier componente presente en un principio activo o producto terminado que no sea ni la sustancia activa ni un excipiente.

La presencia de impurezas tanto en API como en producto terminado es relativamente habitual, de ahí que estén controladas de forma rutinaria por especificaciones.

Las impurezas pueden ser moléculas orgánicas, disolventes residuales o compuestos inorgánicos. Aunque las impurezas NO tienen un efecto terapéutico y pueden ser potencialmente toxicas, su presencia en el medicamento no siempre supone una pérdida de calidad que conlleve una retirada de lote. No obstante, su presencia debe ser limitada en el producto final y sus niveles deben estar controlados dentro de límites aceptables para la salud.


¿DÓNDE Y CUÁNDO PODEMOS ENCONTRAR IMPUREZAS?

• En “raw materials”, empleados en la fabricación de la sustancia activa.

• En procesos de fabricación: también se pueden incorporar impurezas a través de reactivos, disolventes, sustancias intermedias, sistemas de reacción y equipos de producción o de la propia contaminación ambiental durante el proceso de fabricación.

• Debido a inestabilidad del producto

» Por inestabilidad química y cambios en las propiedades físicas

» Por reacciones con el material de acondicionamiento primario

» Por cambios de temperatura

Identificación de la impureza

CAUSA TIPO DE IMPUREZA GENERADA

Degradación del API Impurezas orgánicas

Reactivos utilizadosImpurezas orgánicas, disolventes residuales

Material de acondicionamiento primario Impurezas extractables y lixivables

Interacción MTO-Material de acondicionamiento primario

Impurezas lixiviables


2. DETECCIÓN DE LA IMPUREZA

Uno de los factores claves en el desarrollo y comercialización de los medicamentos, además de su seguridad y su eficacia, es la calidad.

En los últimos tiempos, la calidad de los medicamentos se ha desarrollado y optimizado notablemente gracias a una serie de estrategias, como la realización de estudios de estabilidad, la definición de umbrales para impurezas y un enfoque integral de la calidad farmacéutica basado en la gestión de riesgos y en las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP).

Las impurezas en fármacos provienen frecuentemente de la síntesis de los materiales de partida empleados, así como de los procesos posteriores de degradación. El empleo de distintas técnicas analíticas de caracterización de impurezas (HPLC, GC-MS, FTIR, RMN, etc) permite identificar y cuantificar la presencia de estos compuestos.

Además, en los últimos años se ha desarrollado una amplia normativa, que permite controlar y evaluar la presencia de todo tipo de impurezas para garantizar la calidad y seguridad del medicamento.

3. TIPOS DE IMPUREZA

Según la normativa ICH, Farmacopeas y otras guías de experto, atendiendo a su estructura química, procedencia y características toxicológicas, las impurezas se clasifican en:

• Impurezas orgánicas: pueden proceder de los materiales de partida, subproductos e intermedios de reacción y también de productos de degradación que puedan formarse. Su número y variabilidad estructural es ilimitado y su toxicidad generalmente es desconocida.

• Impurezas inorgánicas: proceden generalmente de los procesos de síntesis, como por ejemplo algunos reactivos inorgánicos, sales inorgánicas, metales, catalizadores, ligandos, etc. Son fácilmente identificables y su toxicidad es conocida.

• Disolventes residuales: son impurezas derivadas de la utilización de disolventes en los procesos de síntesis y purificación. Son fácilmente identificables y su toxicidad general es conocida.


4. PRINCIPALES IMPUREZAS EN MEDICAMENTOS

4.1 IMPUREZAS ORGÁNICAS

Dentro de las impurezas orgánicas, se engloban los compuestos orgánicos que proceden de procesos de síntesis o degradación del API o del producto terminado. En el caso de este tipo de impurezas, su número y variabilidad estructural es ilimitado y su toxicidad generalmente desconocida.

El análisis de este tipo de impurezas está controlado por una serie de test recogidos en las monografías de la Farmacopea Europea y/o Americana, mientras que la normativa ICH establece sus límites en función de la cantidad de principio activo o producto terminado que se administre al día.

La normativa principal que generalmente aplica para este tipo de impurezas es la ICH Q3A y la ICH Q3B para impurezas en API y en medicamento, respectivamente. Cuando una impureza alcanza o supera el nivel de cualificación, el fabricante deberá justificar la AUSENCIA de toxicidad del producto. En este sentido y en base a estas guías, cualquier impureza que haya sido adecuadamente evaluada en estudios preclínicos y/o de seguridad demostrando ausencia de riesgo para la salud se considerará cualificada. También se cualificarán las impurezas descritas como metabolitos en estudios humanos o animales.

IMPUREZAS ELEMENTALES

DISOLVENTES RESIDUALES IMPUREZAS EXTRACTABLES Y LIXIVIABLES

IMPUREZAS MUTAGÉNICASIMPUREZAS ORGÁNICAS


4.2 IMPUREZAS MUTAGÉNICAS

Las impurezas mutagénicas son un tipo de impurezas orgánicas que podemos encontrar en un medicamento y cuya principal característica es que pueden alterar el material genético (ADN) del paciente. El flujo de trabajo para la evaluación de este tipo de impurezas está recogido en la guía ICH M7.

Se denomina impureza mutagénica a la sustancia que tiene potencial para actuar directamente sobre el ADN dañándolo incluso a dosis bajas, por lo que podrían ser potenciales causantes de cáncer.

La evaluación de este tipo de impurezas requiere una identificación previa de impurezas reales/potenciales y la posterior búsqueda bibliográfica de datos de carcinogenicidad y mutagenicidad y/o la realización de estudios preclínicos.

En ausencia de datos precisos de mutagenicidad y carcinogenicidad, se recomienda realizar un análisis QSAR (“Quantitative Structure Activity Relationship”), tanto a nivel estadístico (“statistical QSAR”) como a nivel experto (“rule-based QSAR”).

Los resultados obtenidos tras la evaluación permiten clasificar la impureza dentro de una clase entre la 1 y la 5, según la guía ICH M7:

• Clases 1 y 2: engloban respectivamente a los compuestos mutagénicos y carcinógenos (clase 1) y a los solo mutagénicos (clase 2)

• Clase 3: impurezas para las que no hay datos de mutagenicidad disponibles y las alertas QSAR de mutagenicidad no son compartidas entre la impureza y el API

• Clase 4: impurezas para las que no hay datos de mutagenicidad disponibles pero aparecen alertas QSAR compartidas tanto en la impureza como en el API

• Clase 5: compuestos que no muestran mutagenicidad o potencial de carcinogenicidad

Datos bibliográficos/estudios experimentales

Análisis QSAR(estadístico y rule-based”)

Clase 1Compuestos mutagénicos y carcinógenos.

Clase 3Estructuras de alertas no compartidas con el API o análogos no mutagénicos.TTC/LTL

IA= TD50 / 50000 x 50 kgPDE (Permitted Daily Exposure)

Estrategia de control(Opciones 1-4)

Clase 1Compuestos mutagénicos. Clase 4

Estructuras de alertas compartidas con el API o análogos no mutagénicos.Clase 5

Compuestos no mutagénicos ni carcinógenos

Clase 1 Clase 3

Clase 4Clase 2

Clase 5

Una vez clasificadas las impurezas, se realizará un análisis de riesgos para definir los límites de seguridad de los compuestos en las clases 1 y 2.


Los umbrales se establecerán caso por caso mediante la determinación de Ingestas Admisibles (AI) o Exposiciones Diarias Permitidas (PDE, “Permited Daily Exposure”) derivadas de estudios preclínicos.

Nota: La guía ICH M7 ha sido recientemente actualizada incluyendo un apéndice en el que se proporcionan valores de IA y PDE para un conjunto de compuestos carcinógenos que podrían aparecer en los productos farmacéuticos.

Finalmente, es importante desarrollar una estrategia de control que asegure que la presencia de impurezas mutagénicas en el producto farmacéutico esté debajo del límite aceptable. Para ello, la guía ICH M7 propone hasta cuatro estrategias de control diferentes que abarcan desde un control en producto terminado mediante especificación, hasta la justificación de “no-control” siempre y cuando se demuestre la purga eficiente de la impureza mutagénica a lo largo del proceso y por tanto su ausencia en el producto final.

4.3 IMPUREZAS ELEMENTALES

Las impurezas elementales son impurezas inorgánicas potencialmente tóxicas, comúnmente denominadas “metales pesados” que podemos encontrar en los productos farmacéuticos. La normativa que se aplica para limitar la presencia de estas impurezas es la ICH Q3D.

Esta normativa fija una lista de 24 elementos repartidos en cuatro categorías (Clase 1, 2A,2B y 3), con arreglo a su toxicidad y a su probabilidad de ocurrencia y la dosis diaria máxima admisible (PDE: Permitted Daily Exposure) para cada impureza según la vía de administración (µg / día).


Impurezas elementales en Otras vías de administración

CLASIFICACIÓN DE IMPUREZAS ELEMENTALES

CLASE 1:

Demostrada toxicidad.Uso limitado o nulo en fabricación de medicamentos.

CLASE 2:

Toxicidad según la vía de administración.

CLASE 3:

Baja toxicidad oral.Incluidos en AR para inhalados o parenterales

Li, Sb, Ba, Mo, Cu, Sn, Cr

Se incluirán en el AR a partir de todas las posibles

fuentes de contaminación y para todas las rutas de

administración del fármaco: As, Cd, Hg, Pb.

˃ CLASE 2A: Incluidos en AR

Co, Ni y V.

˃CLASE 2B: Incluidos en AR solo si se añaden

intencionadamente.

Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se y Tl.

¿PROBABILIDAD DE OCURRENCIA?

ICH Q3D sólo indica valores de PDE para los productos administrados por vía oral, parenteral o por inhalación.

Los productos que no se administren por estas vías no son excluidos de la Directiva ICH Q3D, sino que habrá que calcular el PDE para cada elemento por la vía de administración correspondiente. El cálculo se basa en procedimientos científicos, y se realiza de forma individualizada caso por caso.


Elemento ClaseAñadidas intencionalmente

o potencialmente presentes

Obligatorios según ICH Q3D

Oral Parenteral Inhalación

Cd 1 Si Si Si Si

Pb 1 Si Si Si Si

As 1 Si Si Si Si

Hg 1 Si Si Si Si

Co 2A Si Si Si Si

V 2A Si Si Si Si

Ni 2A Si Si Si Si

Tl 2B Si No No No

Au 2B Si No No No

Pd 2B Si No No No

Ir 2B Si No No No

Os 2B Si No No No

Rh 2B Si No No No

Ru 2B Si No No No

Se 2B Si No No No

Ag 2B Si No No No

Pt 2B Si No No No

Li 3 Si No Si Si

Sb 3 Si No Si Si

Ba 3 Si No No Si

Mo 3 Si No No Si

Cu 3 Si No Si Si

Sn 3 Si No No Si

Cr 3 Si No No Si

¿Qué impurezas debemos tener en cuenta?


4.4 DISOLVENTES RESIDUALES

Los disolventes utilizados en la industria farmacéutica son compuestos orgánicos generalmente volátiles que están involucrados en multitud de procesos de síntesis y purificación de API, excipientes y medicamentos.

Es fundamental la identificación de los residuos que puedan aparecer dada la toxicidad de algunos disolventes y la posible modificación de la eficacia y seguridad del fármaco.

Según la guía ICH Q3C, los disolventes se pueden clasificar en tres categorías atendiendo a su toxicidad:

• Disolventes de la clase 1: son compuestos potencialmente carcinógenos y con efectos tóxicos para el medio ambiente. Se recomienda evitar su uso, no obstante, la guía recomienda límites de seguridad para cuando su utilización resulte imprescindible.

• Disolventes de clase 2: la guía recomienda límites de seguridad determinados también para estos disolventes, que presentan potencial carcinógeno no genotóxico y posibles efectos neurotóxicos o reprotóxicos.

• Disolventes de la clase 3: tienen un potencial tóxico bajo, con resultados negativos en estudios de genotoxicidad y baja toxicidad en estudios de toxicidad aguda o en dosis repetidas. Para estos disolventes se asume que niveles por debajo de los 50 mg al día no conllevan riesgo para la salud.

• Disolventes sin clase: en el caso de los disolventes que no tienen un PDE definido por la ICH Q3C, se deberá calcular un valor de seguridad en base a los datos toxicológicos disponibles.

Clasificación de los disolventes residuales (ICH Q3C, 2006)

Clase 1Carcinógenos.

Toxicidad para el medio ambiente

Clase 2Potencialmente carcinógenos (no genotóxicos) neurotóxicos,

reprotóxicos

Límites: 2-8ppm*1,1,1-

trichloroethane:1500ppm

Límites: 5000 ppm*límites superiores

necesitan justificación

Límites: 50~3880ppmOpción1: Por componentes

Opción 2: sumatorio

Clase 3Bajo potencial

toxicológico

Análisis de riesgo. PDE y límites en producto terminado


4.5 IMPUREZAS EXTRACTABLES Y LIXIVIABLES

Los recipientes y sistemas de administración de productos farmacéuticos y biofarmacéuticos están destinados a protegerlos de la contaminación ambiental; sin embargo, a veces ellos mismos pueden constituir una fuente de contaminación.

La presencia de extractables y lixiviables en un producto farmacéutico puede conllevar un cambio en su composición que, a su vez puede modificar su acción terapéutica, sus propiedades organolépticas o su estabilidad. Además, los extractables y lixiviables pueden constituir un riesgo en sí mismos, debido sus propiedades toxicológicas inherentes.

En función de sus propiedades migratorias desde el envase al medio, este tipo de impurezas generadas por el propio envase se pueden clasificar como:

• Extractables: son compuestos que se pueden liberar en condiciones drásticas de temperatura, tiempo de exposición, pH, o en presencia de disolventes orgánicos de distinta polaridad. Representan las impurezas potenciales que podrían aparecer desde el material de acondicionamiento primario.

• Lixiviables: son impurezas que se filtran al medio donde se encuentra el producto farmacéutico en condiciones normales de producción y almacenamiento.

Aunque lo habitual es que todos los compuestos lixiviables sean extractables, existe la posibilidad de que el lixiviable se forme por contacto entre el medicamento en solución y el envase, en cuyo caso no se detectarían en los análisis rutinarios de extractables.

Entre estas sustancias extractables y lixiviables que pueden generar los envases primarios de los medicamentos se incluyen monómeros, polímeros o elastómeros que forman dichos envases y también algunos aditivos que se utilizan en los procesos de polimerización como antioxidantes, plastificantes, estabilizantes o colorantes, e incluso algunos metales pesados.

Para determinar y cuantificar los extractables y lixiviables, los envases primarios se exponen a condiciones más extremas de las que ocurren en los procesos farmacéuticos habituales, con el fin de identificar la mayor cantidad de extractables que podrían convertirse en potenciales lixiviables.

Entre las técnicas de extracción más utilizadas encontramos: reflujo con disolventes orgánicos de distinta polaridad, tratamiento Soxhlet, o la incubación en condiciones controladas de temperatura y pH entre otros.

SINTÉSIS

DE MONÓMEROS

Moléculas plataforma

Aditivos de síntesis

PRODUCCIÓN

DE POLÍMEROS

Catalizador

Aditivos de síntesis

Otros

ADICIÓN DE

ADITIVOS

Estabilizantes

Antioxidantes

Lubricantes

Otros

FINALIZACIÓN

DEL PROCESO

Material de

acondicionamiento

Sistemas de

administración


5. REGULACIÓN Y NORMATIVA PARA CADA TIPO DE IMPUREZA

TIPO DE IMPUREZA NORMATIVA

Impurezas Orgánicas ICH Q3A/ICH Q3B: USP, Eur Pharm

Impurezas Mutagénicas ICH M7, USP, Eur Pharm

Impurezas Elementales ICH Q3D, USP, Eur Pharm

Disolventes Residuales ICH Q3C, USP, Eur Pharm

Impurezas Extractables y Lixiviables

Agencias Sanitarias y Alimentarias

» EMEA/CVMP/205/04

» FDA Guidance for Industry

» EFSA

» Good Manufacturing Practices – 21 CFR

Compendia

» USP, Eur Pharm

» European Pharmacopeia

Guías y recomendaciones de grupos de expertos

» ICH guidelines (Packaging materials,…, ICH Q4)

» ISPE. Standarized extractables testing protocols

» PQRI “Threshold Approach to Qualify Leachables in OINDP”.

» ELSIE (Extractables and Leachables Safety Information Exchange)

» IPAC-RS (International Pharmaceutical Aerosol Consortium on Regulation & Science).


6. ESTRATEGIA DE TRABAJO

6.1 EVALUACIÓN TOXICOLÓGICA: BUSQUEDAS BIBLIORÁFICAS + ESTUDIO DEL METABOLISMO + QSAR

Como se ha mencionado anteriormente, la presencia de impurezas en producto terminado debe estar controlada con especificaciones. Cuando una impureza supera su especificación correspondiente, será necesaria llevar a cabo una evaluación toxicológica exhaustiva que determine si su presencia supone un riesgo para la salud.

Para el estudio del perfil toxicológico de las estructuras químicas, junto con el desarrollo de estudios experimentales preclínicos y clínicos, se utilizan otras estrategias, como son la revisión exhaustiva de la literatura científica, el estudio del metabolismo del medicamento o la migración de datos de compuestos análogos.

Además, en los últimos años se ha puesto en evidencia la necesidad de generar datos mediante métodos alternativos a la experimentación animal lo que ha llevado a un desarrollo global de la química computacional. Así, las predicciones computacionales obtenidas mediante metodologías de QSAR permiten predecir diferentes parámetros toxicológicos que se podrán emplear en el estudio de impurezas.

La evaluación toxicológica de impurezas es por tanto un proceso multidisciplinar que utiliza distintos abordajes con el fin de evaluar correctamente los riesgos toxicológicos para el paciente:

Estudio de la impureza en el medicamento.Identificación y cuantificación de la impureza

Evaluación toxicológicaDatos bibliográficos QSAR

Cálculo de umbral toxicológico

Análisis de riesgo


A. Búsquedas bibliográficas:

Este primer paso en la caracterización toxicológica de impurezas se basa en la revisión exhaustiva de la literatura existente con el fin de definir el potencial toxicológico a distintos niveles como son la toxicidad aguda, la toxicidad en dosis repetidas, la mutagenicidad, el potencial carcinógeno o la reprotoxicidad, entre otros parámetros.

Para ello, se utilizan todo tipo de fuentes bibliográficas como son bases de datos electrónicas, datos toxicológicos proporcionados por Agencias Sanitarias, monografías, handbooks o revisiones y recomendaciones de paneles de expertos, entre otros.

1.Datos toxicológicos preclínicos y clínicos de la impureza:

» Regulación de Agencias Sanitarias

» Guías Internacionales

» Monografías USP/Eu. Pharm.

» Bases de datos electrónicas

» Handbooks

Impurezas Mutagénicas

Potencial mutagénico/carcinógeno

Impurezas extractables/lixiviables

Perfil toxicológico generalToxicidad de sustancias análogas

Disolventes residuales

Impurezas orgánicas

Metabolismo Fase I

Metabolismo Fase II

2.Datos toxicológicos de análogos estructurales

Es importante prestar especial atención al tipo de toxicidad que puede causar la impureza atendiendo a diferentes puntos de toxicidad:

» Toxicidad aguda

» Toxicidad en dosis repetidas

» Mutagenicidad / Genotoxicidad

» Reprotoxicidad

» Carcinogenicidad

La búsqueda de literatura científica es un proceso exhaustivo y transversal enfocado a definir el perfil toxicológico de la impureza. No obstante, es importante definir para cada impureza:

Perfil toxicológico generalThresholds predefinidos

(ICH Q3D)

Perfil toxicológico generalEstudio del metabolismo del

medicamento


B. Estudios del metabolismo

Un aspecto crucial en la evaluación toxicológica de impurezas orgánicas es el estudio del metabolismo del fármaco.

Según las guías de impurezas orgánicas y mutagénicas, cualquier impureza descrita como metabolito de un medicamento quedará cualificada y en principio, fuera de la evaluación toxicológica.

Por ello, para las impurezas orgánicas derivadas de los procesos de degradación o síntesis de API o medicamento es de vital importancia la revisión del metabolismo del medicamento, utilizando para ello todos los datos disponibles preclínicos, clínicos y los obtenidos por técnicas QSAR.

Los métodos basados en la relación estructura actividad cuantitativos (QSAR, del inglés Quantitative Structure-Activity Relationships) son modelos computacionales que predicen las propiedades de una sustancia en base a su estructura molecular. Según la OECD, el desarrollo de un algoritmo inequívoco, de un dominio de aplicación definido y de un ajuste, robustez y predictividad apropiado del sistema QSAR son propiedades deseables que deben reunir los modelos empleados. La inclusión de una interpretación mecánica de los resultados QSAR es también deseable, cuando sea posible.

C. Métodos en silico: QSAR

Las técnicas QSAR son modelos matemáticos que relacionan uno o más parámetros cualitivos y cuantitativos, que se derivan de la estructura química, a una medida de actividad o toxicidad.

La toxicología computacional está ampliamente reconocida y en la actualidad se promueve activamente su uso, ya que permite limitar la experimentación en animales y al mismo tiempo ahorrar tiempo y recursos. Además, los métodos computacionales permiten la aplicación fácil e inmediata de los modelos QSAR al estudio de nuevas estructuras.

Medicamentos

Cosméticos

Biocidas y pesticidas

Registro en REACH

Predicción QSAR

exacta y fiable


Los métodos QSAR nos proporcionan dos tipos de soportes para la evaluación de riesgo de la sustancia:

• Soporte empírico (rule-based). Contienen reglas basadas en relaciones estructura-toxicidad para moléculas conocidas y las aplica para la predicción del potencial toxicológico de moléculas sin datos experimentales.

• Soporte estadístico. Basado en el análisis estadístico de conjuntos de datos sobre moléculas y su actividad biológica asociada.

En algunas ocasiones, las búsquedas bibliográficas, el análisis del metabolismo o las técnicas QSAR no son suficientes para caracterizar la toxicidad de una impureza. En estos casos habrá que recurrir a estudios preclínicos, con el fin de descartar la toxicidad de la impureza y los riesgos para la salud asociados.

6.2 CÁLCULO DE LÍMITES TOXICOLÓGICOS

Una vez evaluada la toxicidad de la impureza que sobrepasa su especificación mediante revisiones bibliográficas, estudios de metabolismo y métodos QSAR, se podrá derivar un valor de seguridad para la misma, utilizando diferentes aproximaciones, en función de los datos toxicológicos disponibles.

Cálculo de límites toxicológicos:

1. Ingesta aceptable basada en análisis de riesgo específico:

» PDE (Permitted Daily Exposure)

» AI (Aceptable Intake)

2. Ingesta aceptable basada en TTC

» TTC (Threshold of Toxicological Concern): el TTC se define como el nivel máximo de ingesta diaria de una sustancia que no daría lugar un aumento significativo del riesgo de cáncer en la exposición a lo largo de toda la vida (70 años). Por consenso, se asume que el valor de TTC es de 1.5 µg/persona/día. En base a la guía de impurezas mutagénicas, se pueden admitir modificaciones en este umbral de toxicidad en base al tiempo de exposición a la impureza. Según este enfoque conocido como LTL (Less Than Lifetime) los límites toxicológicos podrían alcanzar niveles de hasta de 120 µg/persona/día cuando los periodos de exposición no superen los 30 días.

Metodologías in silico

Modelo QSAR validado(ajuste, robusted y

predictividad)

Molecula ajustada al modelo QSAR

(dentro del dominio de aplicación)

Modelo QSAR revisado y admitido por las

Agencias Regulatorias

Predicción QSAR adecuada y fiable


Tal y como se ha desarrollado en esta guía, la presencia de impurezas por encima de especificación puede comprometer la calidad y seguridad de los medicamentos.

Para cualificar las impurezas por encima de su especificación será necesario un trabajo multidisciplinar e integral que incluya la profunda evaluación toxicológica de la impureza y el correspondiente análisis de riesgos. La definición del perfil toxicológico de la impureza requiere una exhaustiva revisión de los datos preclínicos y clínicos disponibles a través de bases de datos bibliográficas, técnicas QSAR e incluso la realización de estudios preclínicos cuando sea necesario. Por su parte, el análisis de riesgos se desarrollará a partir de los límites toxicológicos estimados para la impureza, considerando varios factores como la dosis de exposición o la vía de administración de la impureza.

7. CONCLUSIONES

En definitiva, la investigación exhaustiva e individualizada del perfil toxicológico de las impurezas junto con el correspondiente análisis de riesgos permitirá definir el riesgo para la salud de las impurezas que superan su especificación. En los casos en los que el riesgo se descarte, la impureza quedará cualificada por encima de su especificación.

Autor

María Victoria López Prado Técnico Senior en Toxicologia, Azierta

Soporte y Coordinación

Alessandro Di Lelio González

Técnico en Marketing & BI, Azierta


• ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE, IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES Q3A(R2) Current Step 4 version dated 25 October 2006

• ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE, IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS Q3B(R2) Current Step 4 version dated 2 June 2006

• ICH HARMONISED GUIDELINE IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS Q3C(R6) Current Step 4 version dated October 20, 2016

• ICH HARMONISED GUIDELINE. GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES Q3D Current Step 4 version dated 16 December 2014

• ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG PRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES Q6A

• ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS Q6B

• ICH HARMONISED GUIDELINE: ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK M7(R1). Current Step 4 version dated 31 March 2017.

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8. BIBLIOGRAFÍA

www.azierta.eu/toxicologia/

Miembros corporativos de EUROTOX. Toxicólogos ERT expertos, miembros de AETOX y EUROTOX.

Expertos en Toxicología

Documents

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