IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T · 2021. 4. 17. · das por células T normalmenteresultam na geração de células T de memória es-pecíficas para esse antígeno. As células

IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T

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IMUNOLOGIA

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CONTEÚDO: HIASMIN ACOSTA ALVES CURADORIA: FABRÍCIO MONTALVÃO











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SUMÁRIO

ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T .................................................................... 4

Reconhecimento do antígeno ............................................................................ 4

Coestimulação ....................................................................................................... 5

RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFÓCITOS T ........................................... 6

Moléculas de superfície ........................................................................................ 6

Citocinas nas respostas imunes adaptativas ................................................ 7

Secreção e expressão do receptor de IL-2 .................................................... 7

Expansão clonal das células T ........................................................................... 7

Células T de memória ........................................................................................... 7

DECLÍNIO DAS RESPOSTAS DA CÉLULA T ................................................... 8

DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS T ........................................... 8

Células T CD4+ efetoras ...................................................................................... 8

Células T CD8+ efetoras ..................................................................................... 12

Outros subtipos de células T ............................................................................. 14

REFERÊNCIAS ............................................................................................... 15








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ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T

A ativação dos linfócitos T acontece principalmente nos órgãos linfoides se-cundários, que são locais onde ocorre a apresentação do antígeno pelas células dendríticas para os linfócitos T. Antes da exposição ao antígeno, clones de linfó-citos T, cada um com uma especifici-dade diferente, são gerados no timo. As-sim, os linfócitos T imaturos, ou seja, aqueles que ainda não reconheceram ou responderam aos antígenos, circulam pelo corpo em estado de repouso e fi-cam funcionais somente depois de sua ativação. Os linfócitos T não ativados (naive) também se movimentam pelos órgãos linfoides e interagem com as cé-lulas dendríticas até encontrar o antí-geno pelo qual expressam receptores específicos. A ativação dos linfócitos T se dá a partir do reconhecimento do antí-geno em conjunto com outros estímulos de ativação. Após esta ativação, os lin-fócitos T secretam citocinas, proliferam (chamado de expansão clonal) e dife-renciam em células efetoras. As APCs (células apresentadoras de antígenos), além de realizar a apresentação de an-tígenos, também expressam moléculas de superfície e citocinas que orientam a natureza da resposta das células T.

Diferentes tipos de APCs podem expres-sar sinais distintos que induzem o desen-volvimento de diferentes tipos de células efetoras. As células T efetoras reconhe-cem antígenos em órgãos linfoides ou em tecidos não linfoides periféricos e são

ativadas para eliminar microrganismos e, caso necessário, realizar funções que geram dano tecidual. Células T de me-mória, geradas pela ativação de células T, são células de vida longa com maior capacidade de reagir contra o antígeno, pois já foram expostas a ele. A resposta das células T diminui depois que o antí-geno é eliminado pelas células efetoras e isso é muito importante para o retorno do sistema imune a um estado de ho-meostase.

A proliferação de linfócitos T e sua dife-renciação em células efetoras e de me-mória requerem que ocorra o reconheci-mento do antígeno e a coestimulação.

Reconhecimento do antígeno

O antígeno é sempre o primeiro sinal que desencadeia a ativação dos linfócitos e isso garante que a resposta imune ge-rada seja específica para aqueleantí-geno. Além do reconhecimento de pep-tídeos pelo TCR (receptor de célula T) apresentados por moléculas do MHC, várias outras proteínas da superfície da célula T participam do processo de ati-vação, como moléculas de adesão, cor-receptores e moléculas coestimulatórias. A ativação das células T naive depende do reconhecimento do antígeno apre-sentado pelas células dendríticas, que se localizam em uma região favorável para interação com as células T naive. Além disso, as células dendríticas também ex-pressam moléculas coestimulatórias que são necessários para ativação das célu-las T. O processo ocorre quando








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antígenos proteicos que atravessam a barreira epitelial ou que derivam dos te-cidos são capturados pelas células den-dríticas e transportados aos gânglios lin-fáticos. Os antígenos que alcançam a circulação podem ser capturados por células dendríticas no baço. Se esses an-tígenos são componentes de microrga-nismos ou forem administrados com ad-juvantes (vacinas), a resposta imune inata gera a ativação de células dendrí-ticas e induz a expressão de moléculas coestimulatórias.

Assim, as células dendríticas com os an-tígenos migram para a região das célu-las T nos gânglios linfáticos. Tanto célu-las T naive quanto células dendríticas maduras são atraídas para as zonas de célula T nos linfonodos. Quando as célu-las dendríticas encontram as células T, elas exibem peptídeos antigênicos em moléculas do MHC e moléculas coesti-mulatórias. Células dendríticas apresen-tam peptídeos derivados de antígenos de proteínas endocitadas em conjunto com moléculas do MHC classe II para cé-lulas T CD4+, e peptídeos de proteínas endógenas apresentados por moléculas do MHCnclasse I para células T CD8+. Além disso, as células T efetoras podem responder a antígenos apresentados por outras células e não somente pelas célu-las dendríticas.

Na resposta imune humoral, as células B apresentam antígenos para as células T auxiliares e estas ativam as células B. Macrófagos também apresentam antí-genos para as células T CD4+, que os

estimulam a eliminar o antígeno. Ainda, qualquer célula nucleada pode apresen-tar um antígeno via MHC de classe I, e ser destruída pelos linfócitos T CD8+.

Coestimulação

A proliferação e diferenciação de células T naive necessitam de sinais fornecidos por moléculas nas APCs, as moléculas coestimulatórias, além do sinal induzido pelo antígeno. O sinal fornecido pelas moléculas co-estimulatorias é conhe-cido como segundo sinal. Sem a coesti-mulação, as células T, mesmo se encon-trarem antígenos, falham ao responder e morrem por apoptose ou entram em um estado de não responsividade (anergia). Uma via muito importante de ativação de células T envolve o receptor de super-fície de célula T, o CD28, que se liga às moléculas coestimulatórias B-71 (CD80) e B7-2 (CD86), que são expressas nas APCs ativadas. As moléculas B7-1 e B7-2 são glicoproteínas de membrana inte-gral e cadeia única, estruturalmente se-melhantes, cada uma contendo dois do-mínios extracelulares do tipo imunoglo-bulina (Ig). Já o receptor CD28 consiste em um homodímero ligado a pontes dis-sulfeto e cada subunidade possui um único domínio de Ig extracelular. A ex-pressão de B7 é regulada e garante que a resposta por parte dos linfócitos T seja iniciada apenas quando necessário. As moléculas B7 são expressas principal-mente nas APCs, incluindo células den-dríticas, macrófagos e linfócitos B. As moléculas B7 estão ausentes ou em ní-veis baixos nas APCs em repouso e








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podem ser induzidas por vários estímu-los, como produtos de microrganismos que se ligam a receptores do tipo Toll e a citocinas como interferon-γ.

De todas as APCs, as células dendríticas maduras expressam os maiores níveis de moléculas coestimulatorias e por isso são as mais potentes estimuladoras de células T naive. Sinais de CD28 garantem a sobrevivência, proliferação e diferenci-ação das células T específicas. Quando ocorre a ligação B7-CD28, a PI3 quinase é recrutada para a cauda citoplasmá-tica do CD28, o que ativa a quinase pró-sobrevivência Akt, bem como Itk e PLCγ, que podem desencadear a sinalização de cálcio. CD28 também contribui para a ativação das vias de JNK MAP quinase, amplificando a ativação da via do Nf-κB.

O resultado dessas sinalizações é a ex-pressão aumentada de proteínas antia-poptóticas, como Bcl-2 e Bcl-XL, que promovem sobrevivência das células T; aumento da atividade metabólica das células T; amplificação da proliferação das células T; produção de citocinas, como interleucina-2 (IL-2); e diferencia-ção de células T naive em efetoras e cé-lulas de memória. Muitos receptores ho-mólogos a CD28 e seus ligantes homólo-gos a B7 foram identificados, e estas proteínas regulam as respostas das cé-lulas T tanto positivamente quanto ne-gativamente. O resultado da ativação das células T é influenciado por um equi-líbrio entre o acoplamento de receptores de ativação e inibição da família

CD28. Os receptores inibitórios da família CD28 são CTLA-4 (antígeno 4 do linfócito T citotóxico) e PD-1. Esses receptores quando são associados com fosfatases intracelulares. A atividade das fosfata-ses contrabalança a ação dos recepto-res ativatórios, que possuem quinases associadas. A ativação das fosfatases pelo PD-1 e CTLA-4 leva a uma inibição da resposta de linfócitos T.

RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFÓCITOS T

As primeiras respostas das células T são a expressão de várias moléculas da su-perfície e a secreção de citocinas. Em se-guida, ocorre a proliferação de células antígenoespecíficas e a diferenciação das células ativadas em células efetoras e de memória.

Moléculas de superfície

Após o reconhecimento do antígeno e a ligação do coestimulador, ocorrem alte-rações na expressão de várias moléculas de superfície nas células T. As principais moléculas serão abordadas a seguir. A molécula CD69, expressa por linfócitos T ativados, consiste em uma proteína de membrana que se liga e diminui a ex-pressão do receptor da esfingosina 1-fosfato S1PR1, que controla a saída das células T de órgãos linfoides. Após a di-visão celular, a expressão de CD69 dimi-nui e as células efetoras e de memória saem dos órgãos linfoides, guiadas pelo maior gradiente de S1P no sangue. A mo-lécula CD25 (IL-2Rα) consiste em uma








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das cadeias do receptor da IL-2. A ex-pressão do CD25 faz com que a IL-2 ligue com afinidade aumentada ao seu re-ceptor, permitindo a proliferação dos lin-fócitos T ativados. A expressão do CTLA-4 (CD152) pelas células T também ocorre após 24 a 48 horas da apresentação do antígeno. Essa molécula atua como um inibidor da ativação da célula T, de modo a regular sua resposta.

Citocinas nas respostas imunes adaptativas

A maioria das citocinas produzidas pro-vém das células T auxiliares CD4+, mas citocinas produzidas por células T CD8+ e células B também possuem atividades muito importantes. As citocinas produzi-das durante as respostas imunes adap-tativas estão envolvidas na proliferação e diferenciação de células B e T estimu-ladas por antígenos e nas funções efeto-ras das células T. A maioria destas cito-cinas atua sobre as células que as pro-duzem (ação autócrina) ou em células vi-zinhas (ação parácrina).

Secreção e expressão do receptor de IL-2

A IL-2 é um fator de crescimento, sobre-vivência e diferenciação de linfócitos T, que possui funções importantes na indu-ção de respostas das células T e no con-trole das respostas imunes.

A IL-2 é produzida principalmente por linfócitos T CD4+ após o reconhecimento do antígeno e de moléculas

coestimulatórias. Os receptores de IL-2 em células T tendem a se localizar na si-napse desta com a APC, de modo que permita a resposta celular a esse estí-mulo. Os receptores funcionais de IL-2 são expressos transitoriamente na ati-vação de células T naive e efetoras. As células T reguladoras expressam altos níveis de CD25. A IL-2 também é neces-sária para a sobrevivência e o funciona-mento das células T reguladoras, que su-primem as respostas imunes contra os antígenos. Porém, a IL-2 deve ser secre-tada por outras células, pois as células T reguladoras não produzem quantidades significativas.

Expansão clonal das células T

A proliferação de células T em resposta ao antígeno é mediada por uma combi-nação de sinais a partir do receptor do antígeno, moléculas coestimulatórias e fatores de crescimento autócrinos, prin-cipalmente a IL-2. As células que reco-nhecem o antígeno produzem IL-2, e também podem responder a ele, garan-tindo a proliferação das células T espe-cíficas. Essa proliferação gera um au-mento no tamanho dos clones específi-cos para o antígeno, conhecido como expansão clonal. A expansão clonal pro-duz um grande número de células neces-sárias para eliminar o antígeno a partir de um pequeno conjunto de linfócitos T naive, específicos para o antígeno.

Células T de memória








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Respostas imunes a um antígeno media-das por células T normalmente resultam na geração de células T de memória es-pecíficas para esse antígeno.

As células de memória possuem a capa-cidade de sobreviver após a eliminação do antígeno e responder melhor e mais rapidamente. As células de memória ex-pressam níveis aumentados de proteínas antiapoptóticas, o que pode ser a causa de sua longa sobrevivência. Além disso, as células de memória respondem mais rápido à estimulação dos antígenos do que células naive específicas para o mesmo antígeno.

DECLÍNIO DAS RESPOSTAS DA CÉLULA T

A eliminação do antígeno leva à diminui-ção da resposta da célula T, o que man-tém a homeostasia do sistema imune.

DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS T

Células T CD4+ efetoras

As funções das células T CD4+ efetoras são recrutar e ativar os fagócitos e ou-tros leucócitos que irão destruir os mi-crorganismos intracelulares e alguns ex-tracelulares, além de estimularem os lin-fócitos B a produzir anticorpos. Os linfó-citos T CD4+ são cruciais na eliminação de microrganismos mediada por fagóci-tos. Já as células efetoras CD8+ realizam a erradicação dos microrganismos intra-celulares, normalmente dos vírus. As

células T CD4+ efetoras surgem a partir do reconhecimento do antígeno nos ór-gãos linfoides secundários e a maioria delas deixa esses órgãos e migra para os locais periféricos da infecção para atuar na eliminação dos microrganismos. Quando devem atuar contra microrga-nismos fagocitados, as células T reco-nhecem esses antígenos, mas os fagóci-tos são as células que realmente des-troem esses agentes. A ingestão e a eli-minação de microrganismos pelos fagó-citos são importantes mecanismos da imunidade inata, que podem ser estimu-ladas pelas células T. Existem três gran-des subgrupos de células T CD4+ efeto-ras: Th1, Th2 e Th17. Esses subgrupos atuam na defesa do hospedeiro contra diferentes tipos de agentes infecciosos e também estão envolvidos em diversos ti-pos de lesões de tecidos em doenças imunológicas.

A principal diferença entre esses subgru-pos são as citocinas que produzem, os fatores de transcrição que expressam e as alterações epigenéticas nos loci ge-néticos específicos das citocinas. As principais citocinas produzidas pelos subgrupos são: interferon-gama (IFN-γ) pelas células Th1; interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5) e interleucina-13 (IL-13) pelas células Th2; e interleucina-17 (IL-17) e interleucina-22 (IL-22) pelas células Th17. Todos os subgrupos derivam dos linfócitos T CD4+ naive em resposta as citocinas da fase inicial das respostas imunes. A diferenciação destas células envolve a ativação transcricional e a








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modificação epigenética de genes de citocinas. O processo de diferenciação pode ser dividido de acordo com as se-guintes fases: indução, comprometi-mento e amplificação.

A indução ocorre quando as citocinas atuam sobre as células T, estimuladas por antígenos e moléculas coestimulató-rias, para induzir a transcrição dos genes de citocinas que são característicos de cada subgrupo. O comprometimento consiste nas modificações epigenéticas que resultam na transcrição de genes das citocinas de cada subgrupo. Por fim, a amplificação consiste na fase em que as citocinas produzidas promovem o de-senvolvimento específico de uma subpo-pulação, inibindo a diferenciação de ou-tras subpopulações CD4+. As citocinas que direcionam o desenvolvimento das subpopulações de células T CD4+ são produzidas pelas APCs e outras células do sistema imunológico. Outros estímu-los além das citocinas também podem influenciar o padrão de diferenciação da célula T auxiliares.

Os diferentes tipos de citocinas de po-pulações de células diferenciadas são controlados por fatores de transcrição que ativam a expressão de genes de ci-tocinas e por modificações da cromatina que afetam a acessibilidade aos promo-tores e elementos reguladores destes genes. Cada subgrupo de células efeto-ras diferenciadas produz citocinas que promovem o seu próprio desenvolvi-mento e suprimem o desenvolvimento de outros subgrupos. A diferenciação de

cada subgrupo é induzida pelos tipos de microrganismos que este combate de forma mais eficaz. O subgrupo Th1 se de-senvolve a partir do contato com micror-ganismos que são ingeridos por fagóci-tos e os ativam. Esse subgrupo é a prin-cipal população de células T efetoras na defesa do hospedeiro mediada por fagócitos. A diferenciação em Th1 é influ-enciada principalmente pelas citocinas interleucina-12 (IL-12) e IFN-γ e ocorre em resposta a microrganismos que ativam as células dendríticas, macrófagos e cé-lulas NK. O IFN-γ e a IL-12 estimulam a di-ferenciação de Th1, ativando os fatores de transcrição de T-bet, STAT1 e STAT4. A principal função das células Th1 é ati-var os macrófagos para ingerir e destruir os microrganismos. O IFN-γ é a principal citocina de ativação de macrófagos e possui funções muito importantes na imunidade contra microrganismos intra-celulares. O IFN-γ também atua sobre as células B para promover a mudança para certas subclasses de IgG e para ini-bir a mudança para os isotipos depen-dentes de IL-4, como a IgE. O IFN-γ pro-move a diferenciação de células T CD4+ para o subtipo Th1 e inibe o desenvolvi-mento das células Th2 e Th17.

Além do IFN-γ, as células Th1 produzem fator de necrose tumoral (TNF) e várias quimiocinas, que contribuem para o re-crutamento dos leucócitos e inflamação aumentada. As células Th1 ativam ma-crófagos por sinais mediados por con-tato através de interações CD40L-CD40 e pelo IFN-γ. Os macrófagos ativados








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destroem os microrganismos fagocita-dos principalmente pelas ações de es-pécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossomais. O subgrupo Th2 atua principalmente pelos eosinófilos e mastócitos. A diferenciação em Th2 é in-duzida pela citocina IL-4 e ocorre em resposta a helmintos e alérgenos. A IL-4 é a principal citocina do subgrupo Th2 e funciona tanto como um indutor quanto como uma citocina efetora dessas célu-las. As principais características da IL-4 são estimular o desenvolvimento de Th2; induzir a mudança de de Ig da célula B para o isotipo IgE e ser um fator de cres-cimento autócrino para células Th2 dife-renciadas.

A IL-4 também atua em conjunto com a IL-13 nas seguintes funções: contribuir para uma forma alternativa de ativação dos macrófagos, estimular o peristal-tismo no trato gastrintestinal, estimular o recrutamento de leucócitos e atuar na defesa contra helmintos e na inflamação alérgica. A IL-13 também atua no au-mento da secreção de muco das células epiteliais e das vias respiratórias e intes-tinais. A IL-5, outra importante citocina para o subtipo Th2, é uma ativadora de eosinófilos e serve como a principal liga-ção entre a ativação de células T e a in-flamação eosinofílica. As principais ações de IL-5 são a ativação dos eosi-nófilos maduros e a estimulação do cres-cimento e diferenciação dos eosinófilos. As células Th2 funcionam na defesa con-tra infecções por helmintos por vários mecanismos, descritos a seguir. A IL-4 e

a IL-13, secretadas pelas células Th2 ou pelas células Tfh, estimulam a produção

de anticorpos IgE específicos para o hel-minto, que os opsonizam e promovem a ligação de eosinófilos.

Após isso, a IL-5 ativa os eosinófilos, que liberam o conteúdo dos seus grânulos. Os eosinófilos atuam contra os helmintos através da expressão de receptores Fc de alta afinidade aos quais a IgE se liga, resultando na desgranulação e libera-ção de proteinas tóxicas para a parede dos helmintos. As citocinas produzidas pelas células Th2 estão envolvidas no bloqueio da entrada dos microrganismos e em sua retirada dos órgãos de muco-sas através do aumento da produção de muco e do peristaltismo intestinal. Além disso, a IL-4 e a IL-13 ativam os macró-fagos para expressar enzimas que pro-movem a síntese de colágeno e fibrose. O desenvolvimento das células Th17 é in-duzido pelas citocinas pró-inflamatórias sintetizadas em resposta as bactérias e fungos extracelulares. As células Th17 atuam contra os microrganismos através do recrutamento dos leucócitos, princi-palmente neutrófilos, para os locais de infecção. A IL-17 desempenha funções muito importantes na atuação do sub-tipo Th17, pois ela induz a inflamação através de uma grande quantidade de neutrófilos; estimula a produção de ou-tras citocinas e quimiocinas que recru-tam neutrófilos e monócitos; aumenta a geração de neutrófilos através do au-mento da produção de G-CSF (fator es-timulador de colônias de granulócitos) e








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a expressão dos seus receptores; e esti-mula a produção de substâncias antimi-crobianas, incluindo as defensinas.

Outras citocinas importantes para o subgrupo Th17 é a IL-22, produzida prin-cipalmente por células Th17, por algumas células NK e linfócitos inatos do grupo 3 linfoide. A IL-22 contribui para a inflama-ção através da estimulação da produ-ção epitelial de quimiocinas, podendo estar envolvida nas lesões de tecido em doenças inflamatórias. A principal fun-ção efetora das células Th17 é destruir as bactérias extracelulares e os fungos, principalmente por indução da inflama-ção neutrofílica. As células Th1 e Th17 fun-cionam em conjunto na eliminação de microrganismos mediada pelos fagóci-tos na imunidade celular. As células T re-gulatórias ou reguladoras (Treg) também representam uma subpopulação de lin-fócitos T CD4+. A função das células T re-guladoras é suprimir as respostas das células T efetoras, pois estão envolvidas na limitação da resposta imune e na pre-venção de respostas autoimunes, e in-flamação. O comprometimento com a li-nhagem reguladora é determinado pela expressão do fator de transcrição FoxP3. As células T reguladoras são divididas em dois grupos principais: as células T reguladoras naturais (Treg) e as células T reguladoras induzidas. As células Treg são produzidas no timo como uma pe-quena população de células T CD4. As células Treg expressam altos níveis das proteínas de superfície CD25 e CTLA-4.

Acredita-se que os TCRs (receptores de células T) expressos nas células Treg re-conheçam os autoantígenos expressos no timo, que ativam a expressão de FoxP3. As células T reguladoras induzidas são produzidas quando células T CD4 virgens são ativadas na presença da ci-tocina TGF-β (fator de transformação do crescimento β) e na ausência de IL-6 e de outras citocinas pró-inflamatórias. Elas são diferenciadas pela expressão de CD4 e CD25 na superfície celular. Basi-camente, existem três mecanismos pelos quais as células Treg podem suprimir res-postas imunes. As células Treg expres-sam altos níveis de CTLA-4, que como ci-tado anteriormente, é um receptor inibi-tório, competindo com o CD28 na liga-ção das moléculas B7.

Isto faz com que o segundo sinal de ati-vação, fornecido pelas moléculas coes-timulatórias, torne-se indisponível. Tam-bém, as células Treg consomem grande quantidade de IL-2, tornando-a indispo-nível para a proliferação de linfócitos T efetores. Além disso, as células Treg são capazes de secretar citocinas inibidoras, como IL-10 e TGF-b. Todos estes meca-nismos conjuntamente garantem a su-pressão mediada pelas células Treg. Ou-tra subpopulação de linfócitos T CD4+ são as células T foliculares (Tfh). Estas células T efetoras fornecem auxílio para a produção de anticorpos de alta afini-dade pelas células B nos folículos linfoi-des. As células Tfh podem ser identifica-das por sua localização e expressão de marcadores como o CXCRS e o ICOS. As








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células Tfh e as células B dos centros germinativos interagem, onde fornecem sinais importantes umas para as outras. As células B expressam o ligante ICOS (ICOSL), que coestimula as células Tfh através do ICOS, e as células Tfh expres-sam o CD40L, que se liga ao CD40 das células B, aumentando a expressão de Bcl-xL, que promove a sobrevivência das células B inibindo a apoptose.

Além disso, as células Tfh produzem grandes quantidades de IL-21, principal citocina envolvida com a estimulação de linfócitos B e consequente entrada na reação de centro germinativo, sofrendo troca de classes de Igs, maturação de afinidade e geração de memória.

Células T CD8+ efetoras

Os vírus evoluíram de forma a utilizar vá-rias moléculas da superfície celular para conseguir entrar nas células e se replicar e se disseminar de uma célula para ou-tra. Por isso, eles podem infectar e sobre-viver em uma ampla variedade de célu-las. Os vírus não podem ser destruídos se as células infectadas não possuírem me-canismos microbicidas ou se os vírus es-tiverem no citosol. Assim, para erradicar a infecção estabelecida, é necessário destruir a célula infectada, liberando o vírus para o meio extracelular e parali-sando sua capacidade de sobreviver e se replicar. Essa morte de células com ví-rus no citosol é mediada por linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs). As citocinas produzidas por células efetoras T CD8+ também estimulam a eliminação de

muitos microrganismos intracelulares. Outra função importante desempe-nhada por essas células é a erradicação de diversos tumores. Além disso, pos-suem atuação na rejeição aguda de en-xertos de órgãos. A ativação de células T CD8+ naive necessitam do reconheci-mento do antígeno e sinais secundários, de forma semelhante ao de outras res-postas de células T.

Porém, a ativação de células T CD8+ naive depende de MHC de classe I, e pode também exigir auxílio das células T CD4+. A diferenciação das células T CD8+ em CTLs efetores envolve o desen-volvimento dos fatores necessários para destruir as células-alvo. No citoplasma de CTLs diferenciados, há muitos lisosso-mos modificados que contêm proteínas, como perforinas e granzimas, que pos-suem a função de destruir outras células. Além disso, os CTLs diferenciados secre-tam citocinas, principalmente IFN-γ, que ativam os fagócitos. Os antígenos reco-nhecidos pelas células T CD8+ podem ser vírus que estejam infectando outros tipos celulares, incluindo outras células além das células dendríticas, ou eles podem ser antígenos de tumores derivados a partir de vários tipos celulares. As células dendríticas especializadas ingerem as células infectadas, células tumorais ou proteínas expressas por estas células, transportam os antígenos para o citosol e os apresentam em conjunto com a mo-lécula de MHC de classe I à célula T CD8+.








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Apenas alguns tipos de células dendríti-cas são eficientes na apresentação cru-zada e por isso são muito importantes para a ativação de células T CD8+ naive. As citocinas necessárias para a diferen-ciação das células T CD8+ e para a ma-nutenção de células efetoras e de me-mória dessa linhagem são, principal-mente, a IL-2, a IL-12, o interferon (IFN) do tipo I, a IL-15 e a IL-21. A IL-2 promove a proliferação e diferenciação de células T CD8+ em CTLs e células de memória. As células T CD8+ expressam as cadeias β e γ do receptor de IL-2 e podem expressar níveis elevados da cadeia α (CD25) após a ativação. A IL-12 e o IFN do tipo I esti-mulam a diferenciação de células T CD8+ naive em CTLs efetoras. Essas citocinas são produzidas por diferentes popula-ções de células dendríticas durante a resposta imune inata em condições de infecções virais e algumas infecções bacterianas.

Outra citocina importante são a IL-15, que também é importante para a sobre-vivência das células CD8+ de memória. Em algumas infecções virais crônicas, as respostas das células T CD8+ podem ser iniciadas, mas diminuem gradualmente, o que é chamado de exaustão. O termo exaustão é utilizado para atribuir que a resposta efetora se desenvolve, mas está ativamente suprimida. Esse con-ceito é o contrário de tolerância, que é quando os linfócitos normalmente não se desenvolvem em células efetoras. O fe-nômeno de exaustão é observado no mi-croambiente de tumores, e se deve ao

engajamento do receptor inibitório PD-1 na membrana de linfócitos T CD8+. A morte mediada por CTLs envolve o reco-nhecimento específico de células-alvo e a liberação de proteínas que induzem a morte celular. Os CTLs matam as células que expressam o antígeno associado à MHC I de mesma classe que desenca-deou a proliferação e diferenciação de células T CD8+ naive. Os CTLs se ligam e atuam na célula-alvo através do seu re-ceptor antigênico, o correceptor (CD8), e moléculas de adesão.

Após o receptor de antígenos do CTL re-conhecer seu antígeno em uma célula-alvo, ele libera proteínas dos grânulos (perforinas e granzimas) que conduzem à morte apoptótica da célula-alvo. As cé-lulas CD8+ podem também ter função em algumas reações inflamatórias indu-zidas por citocinas, como reações cutâ-neas de sensibilidade de contato indu-zida por produtos químicos ambientais.

Em infecções causadas por microrganis-mos intracelulares, a atividade citolítica dos CTLs é importante para a erradica-ção do reservatório de infecção. Porém, a destruição de células infectadas por CTLs é uma causa de lesão tecidual em algumas doenças infecciosas. Em casos de infecção pelos vírus da hepatite B e C, as células do fígado infectadas são des-truídas pela resposta do hospedeiro me-diada por CTLs, e não pelos vírus. Estes vírus não são citopáticos, mas o hospe-deiro reage contra o micróbio infeccioso e não é capaz de diferenciar os








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micróbios que são prejudiciais ou relati-vamente inofensivos.

Outros subtipos de células T

Além das células T CD4+ e T CD8+, há outras pequenas populações de células T que possuem funções especializadas na defesa do hospedeiro. Essas células consistem nas células γδ T e as células NKT, que reconhecem uma grande vari-edade de antígenos, muitos dos quais não são peptídeos e não são apresenta-dos pelas moléculas do MHC. Os recep-tores de antígenos de muitas células γδ T e de células NKT possuem diversidade li-mitada, sugerindo que essas células possam ter evoluído para reconhecer um determinado grupo de antígenos micro-bianos. Esses dois tipos de células estão presentes em tecidos epiteliais, como o trato gastrintestinal. Suas funções em comum são: a defesa precoce contra mi-crorganismos encontrados no epitélio, antes das respostas imunológicas

adaptativas se desenvolverem; a vigi-lância contra células estressadas, como células que sofreram danos no DNA ou estão infectadas, e a eliminação das mesmas; e a produção de citocinas que influenciam as respostas imunológicas adaptativas tardias.

Diversas atividades biológicas têm sido atribuídas às células T γδ, como a secre-ção de citocinas e a destruição de célu-las infectadas. Já as células NKT e outras células T específicas de antígenos lipídi-cos são capazes de produzir citocinas, como a IL-4 e o IFN-γ, após a ativação e eles podem estimular as células B a pro-duzir anticorpos contra antígenos lipídi-cos. As células NKT também podem me-diar as respostas imunológicas inatas protetoras contra alguns agentes pato-gênicos, como as micobactérias. Além disso, as células NKT invariantes podem regular as respostas imunes adaptativas principalmente através da secreção de citocinas.








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REFERÊNCIAS

Referência bibliográfica ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 8ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.

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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T · 2021. 4. 17. · das por células T normalmenteresultam na geração de células T de memória es-pecíficas para esse antígeno. As células