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2PROAGO. Programa Oficial de Actualización Profesional para Ginecólogos y Obstetras

ÍNDICE

01 | CONCEPTO DE ABORTO..................................................................................31.1. CONCEPTO DE ABORTO DE REPETICIÓN

02 | ETIOLOGÍA........................................................................................................32.1. FACTORES ETIOLÓGICOS DEMOSTRADOS

2.1.1. GENÉTICOS 2.1.2. INMUNOLÓGICOS (SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO)

2.2. FACTORES ETIOLÓGICOS NO DEMOSTRADOS PERO PROBABLES2.2.1. ANATÓMICOS UTERINOS2.2.2. TROMBOFILIAS

2.3. FACTORES NO DEMOSTRADOS2.3.1. ENDOCRINOS2.3.2. INFECCIOSOS2.3.3. AUTOINMUNES NO RELACIONADOS CON EL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO

2.4. FACTORES EN INVESTIGACIÓN2.4.1. ALOINMUNES2.4.2. PSICOSOCIALES2.4.3. ENDOMETRIALES

2.5. ABORTO RECURRENTE IDIOPÁTICO

03 | DIAGNÓSTICO..................................................................................................9

04 | TRATAMIENTO.................................................................................................114.1. OTROS TRATAMIENTOS

05 | BIBLIOGRAFÍA.................................................................................................15

DELIA ROSA BÁEZ QUINTANAMÉDICO ADJUNTO EN GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA.HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS.

ABORTO DE REPETICIÓN


1. CONCEPTO DE ABORTOLa Organización Mundial de la Salud define el aborto espontaneo como la pérdida de un feto o embrión inferior a la 20 semana gestacional o a los 500 g de peso. La frecuencia del aborto en la población general es del 15 % y debemos considerarlo un fenómeno al azar, aleatorio para la mujer. Se calcula que el 50 % de las gestaciones acaban en aborto ya sea bioquímico, sin embrión visto en ecografía o clínico.

1.1. Concepto de aborto de repetición

La definición de aborto de repetición, aborto recurrente o aborto iterativo sigue sin consensuarse. Clásicamente se establecía el punto de corte en tres1; esto supondría un 1 % de los casos. Se discute si tres correlativos o tres en toda la historia obstétrica de la paciente. En la actualidad son muchos los profesionales y centros que comienzan a estudiar a la pareja cuando han sufrido dos pérdidas gestacionales por el estrés psicológico que supone para algunas de ellas y la frecuencia subiría a un 5 % de las pacientes2, 3. Algunos autores justifican el inicio del estudio tras dos abortos porque la probabilidad de que se repita es muy similar (24-30 % tras dos y 30-33 % tras tres); el hecho de existir algún recién nacido vivo disminuye los porcentajes de riesgo. El factor predictivo más potente de aborto es haber tenido uno previo. El hecho de posponer el estudio tras tres abortos no aumenta las posibilidades de llegar a un diagnóstico etiológico. Hay cuatro circunstancias que justifican el estudio tras dos abortos: actividad cardiaca observada en el embrión antes del aborto, cariotipo normal en los restos embrionarios, esterilidad y edad de la mujer superior a 35 años.

Lo razonable es individualizar cada caso en función de la edad de la mujer, las circunstancias que rodean cada caso, los antecedentes personales y familiares, y la ansiedad de la pareja.

2. ETIOLOGÍA

2.1. Factores etiológicos demostrados

La edad materna y el número de abortos previos son dos factores de riesgo independientes para la existencia de nuevos abortos. Se han descrito en la literatura múltiples factores etiológicos, pero solo dos de ellos han demostrado causalidad: factores genéticos y el síndrome antifosfolípido. Las trombofilias y las alteraciones anatómicas del útero se consideran causas observacionales probables pero no demostradas, el resto son poco probables y no han sido demostradas y algunas, están en investigación.



2.1.1. Factores genéticos

La mayoría de los abortos espontáneos se deben a alteraciones genéticas. Suponen casi el 5%. Sin embargo, los resultados realizados con técnicas modernas que no dependen de cultivos celulares (fluorescencia, hibridación in situ, FISH o hibridación in situ con fluorescencia, CGH o hibridación genómica comparada), demuestran que las anomalías cromosómicas pueden llegar al 75 %. Cuando han ocurrido dos abortos y son euploides hay que pensar en una causa no genética de aborto de repetición. Cuando uno o los dos miembros de la pareja son portadores de una alteración del cariotipo (5 % de los abortos de repetición muestran translocaciones), o se confirma ésta en los restos embrionarios, se debe dar consejo genético y plantear las siguientes opciones:

− No hacer nada, asumiendo el riesgo de repetición de la anomalía y posibilidad de diagnóstico prenatal.

− Realizar estudios de fragmentación del DNA en el semen del padre.

− Realizar diagnóstico genético preimplantacional (DGP).farmacológico

− Donación de gametos.

Podemos afirmar con un nivel de evidencia 1A que la principal causa del aborto de repetición es la genética y las opciones descritas pueden considerarse una recomendación basada en opinión de expertos (RSAA).

La edad avanzada de la mujer implica aumento progresivo de la aneuploidía de los ovocitos. En las mujeres con aborto recurrente idiopático no es raro encontrar pruebas de reserva ovárica disminuida y, en consecuencia, envejecimiento reproductor prematuro.

2.1.2. Inmunológicos (síndrome antifosfolípido)

Se considera responsable de un 10 a 15 % de los casos. Es el único factor etiológico, además del genético, demostrado en la génesis del aborto recurrente. Se incluye dentro de los factores inmunológicos en el rango de autoinmune. La pérdida fetal en las pacientes afectadas suele producirse tras la décima semana de gestación, con una edad media de pérdida en la semana 22. La asociación de los anticuerpos antifosfolípidos con la pérdida gestacional, la trombosis o la trombocitopenia se ha denominado síndrome antifosfolípido. Existen dos mecanismos patogénicos:



− Efecto trombogénico arterial y venoso, responsable de los abortos más tardíos cuando ya están formadas las conexiones vasculares placentarias y son susceptibles de trombosis.

− Desequilibrio entre la producción hormonal y una deficiente invasión trofoblástica.

Este doble mecanismo explicaría la insuficiencia placentaria originada por el síndrome y causa, en el segundo y tercer trimestre, preeclampsia, desprendimiento de placenta y retraso del crecimiento. La incidencia de este síndrome varía según qué anticuerpos, antifosfolípido, anticardiolipina (ACA-IgG e IgM) y anticoagulante lúpico (AL), se mida y los métodos utilizados. El más relevante es el AL, seguido del ACA-IgG y, por último, el IgM.

Se consideran criterios diagnósticos del síndrome antifosfolípidos:

• Clínicos:

− Trombosis vascular: uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o capilar en cualquier tejido y órgano.

− Complicaciones de gestaciones previas: muerte inexplicada de fetos morfológicamente normales de 10 o más semanas de gestación, parto prematuro de neonatos morfológicamente normales de 34 semanas o menos, a causa de preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria grave, 3 o más abortos espontáneos consecutivos inexplicados de menos de 10 semanas de gestación.

• Analíticos:

− Anticuerpos anticardiolipinas (ACA). IgG o IgM en sangre elevadas de forma moderada o alta en dos determinaciones separadas 6 semanas o más.

− Anticoagulante lúpico (AL) detectado en sangre en dos ocasiones separadas 6 semanas o más.

El diagnóstico requiere la presencia de, al menos, un criterio clínico y uno analítico.



2.2. Factores etiológicos no demostrados pero probables

2.2.1. Anatómicos uterinos

Los factores anatómicos suponen el 10-20 % de las pérdidas recurrentes de embarazo oscilando, según los distintos autores, entre un 2 y un 38 %. Este amplio rango demuestra que los estudios emplean distintos criterios de inclusión y pruebas diagnósticas. Las anomalías congénitas incluyen defectos de fusión de los conductos de Müller (unicorne, didelfo y bicorne) y defectos de reabsorción del tabique (septo). Éste último es el único que se relaciona con pérdidas gestacionales hasta en un 80 % de los casos por lo que se recomienda la resección del tabique sin que haya un estudio aleatorizado que demuestre que dicha corrección disminuye la tasa de aborto. En nuestro medio los úteros malformados por efecto del dietilbestrol (DES) intraútero no son frecuentes.

Las alteraciones anatómicas del útero adquiridas relacionadas con abortos de repetición son todas aquellas que deforman la cavidad endometrial: pólipos, sinequias, miomas submucosos y miomas intramurales que deforman la cavidad. Su implicación en la disfunción reproductiva se atribuye a problemas en la implantación. La recomendación unánime es la exéresis.

2.2.2. Trombofilias

Las trombofilias son un grupo de patologías que se caracterizan por una alteración o un desequilibrio entre los sistemas de coagulación y fibrinólisis a favor del primero.

Pueden ser adquiridas, como el síndrome antifosfolípido descrito como factor inmunológico anteriormente, algunos casos de resistencia a la proteína C activada (APCR) o congénitas como la deficiencia de proteínas C y S o antitrombina III (prevalencia menor de un 1 %), la hiperhomocisteinemia (prevalencia entre un 5-10 %), la mutación del factor V de Leiden (3-6 %), del gen de la protrombina (5-10 %) o de la metiltetrahidrofolato reductasa. Todas ellas producirían complicaciones gestacionales pero no todos los estudios coinciden en la asociación.



2.3. Factores no demostrados

2.3.1. Endocrinos

Los trastornos endocrinológicos, entre ellos la disfunción tiroidea y la diabetes mellitus no controlada (niveles elevados de Hb1AC), se han asociado en un 15-20 % a las pérdidas recurrentes de embarazo sin que exista evidencia científica que lo avale. Hoy se sabe que el síndrome de ovario poliquístico asociado a resistencia periférica a la insulina en pacientes sometidas a inducción de la ovulación sí presenta mayor tasa de aborto. La hiperprolactinemia y la insuficiencia del cuerpo lúteo no se relacionan con las pérdidas gestacionales; sin embargo, una revisión de la Cochrane de 20074 plantea el efecto beneficioso del uso de progestágenos.

2.3.2. Infecciosos

Los factores infecciosos en la literatura clásica se relacionaban con el aborto de repetición en un 4-5 %. Sin embargo, no existen datos que relacionen a un determinado agente con la pérdida recurrente de la gestación. De los agentes componentes del grupo TORCH y Listeria ninguno cumple criterios para ser incluidos en un protocolo de diagnóstico. Las mujeres asintomáticas VIH positivas no tienen mayor riesgo de aborto espontáneo pero las sintomáticas sí, principalmente por las infecciones concomitantes. La vaginosis bacteriana no tiene relación con el aborto de repetición. Por la controversia existente acerca de la endometritis por Mycoplasma, algunos autores recomiendan el uso empírico de un antibiótico a toda pareja que consulte por aborto de repetición y no se objetive causa.

2.3.3. Autoinmunes no relacionados con el síndrome antifosfolípido

No se ha podido demostrar que la presencia de otros anticuerpos distintos a los AL y ACA, IgG e IgM, supongan mayor riesgo de aborto.

CONDUCTA EN EL ABORTO INCOMPLETO Y EN EL ABORTO RETENIDO


2.4. Factores en investigación

2.4.1. Aloinmunes

Los trastornos aloinmunitarios relacionados con las pérdidas recurrentes de embarazo se originarían por el rechazo, por parte de la madre, de los antígenos paternos expresados por el feto en la interfase materno-fetal. La hipótesis aloinmunitaria propuesta recientemente es el fallo en la tolerancia inmunitaria por producción excesiva de ciertas citoquinas (citoquinas Th1/Th2, NK, poblaciones leucocitarias, otras citoquinas, HLA, células T reguladoras, MBL), interferón gamma y el factor de necrosis tumoral que podrían ser nocivos para el embrión. Una revisión de la Cochrane no encuentra efectos beneficiosos en el tratamiento de este factor.

2.4.2. Psicosociales

El consumo de tabaco, alcohol y café en grandes cantidades se han asociado con una elevación del riesgo de aborto. Algunas toxinas ambientales ocasionan gran estrés en algunas pacientes abortadoras habituales; sin embargo, no existe información disponible de la acción sobre el embarazo. Los gases anestésicos, el percloroetileno (disolvente para la limpieza en seco) y otros disolventes orgánicos, así como la exposición a metales pesados han sido implicados en la génesis del aborto. El ejercicio físico no aumenta el riesgo y el reposo no lo disminuye. La relación entre isotretinoína y el aumento de abortos espontáneos es evidente. Se ha observado mayor riesgo de aborto entre pintoras y trabajadoras industriales, pero no entre las ayudantes de dentista, las jardineras y las empleadas de laboratorios. El uso de mantas eléctricas o camas de agua caliente no se asocia a mayor riesgo.

No hay duda de que la pérdida de sucesivos embarazos puede provocar trastornos psicológicos, sin embargo, es difícil establecer una relación causa-efecto en uno u otro sentido. El estrés produce un desequilibrio de la regulación del cortisol y las catecolaminas que podrían favorecer la hipoxia fetal. Está fuera de toda duda que el apoyo psicológico en el trascurso de una gestación ulterior contribuye a mejorar significativamente los resultados obstétricos.



2.5. Aborto recurrente idiopático

En más de la mitad de las parejas que consultan por pérdida recurrente del embarazo no se encuentra una causa que lo justifique, a pesar de un protocolo de estudio minucioso. En muchas ocasiones, un ulterior embarazo evoluciona favorablemente. La interrupción del embarazo en el segundo trimestre tiene peor pronóstico en cuanto a complicaciones obstétricas. El apoyo emocional, así como controles más frecuentes en el 1º trimestre, tiene efectos positivos incuestionables. En un 70-75 % de casos se consigue un embarazo que culmina con recién nacido vivo.

Muchos profesionales prescriben, de forma empírica, la administración de progesterona y ácido acetilsalicílico, a pesar de que su eficacia no está demostrada. Sin embargo, dado que el daño que pudieran producir es mínimo, esta forma de actuación no es criticable.

Tabla I CAUSAS DE ABORTOS DE REPETICION

3. DIAGNÓSTICO

El estudio debe hacerse global o completo porque pueden estar implicadas varias causas. No deben hacerse recomendaciones terapéuticas hasta tener establecido un diagnóstico e incluso se deben tomar medidas anticonceptivas para evitar el embarazo antes de finalizar el estudio.

Tres son los pasos diagnósticos:

1.- Evaluación preconcepcional. El primer paso diagnóstico es una buena historia clínica dirigida donde quede reflejada una correcta anamnesis con datos de filiación, estudios, lugar de residencia y de nacimiento, así como los antecedentes familiares, consanguinidad y personales médicos, quirúrgicos y gineco-obstétricos. Se hará especial hincapié en la edad de la paciente, datos de los abortos previos, semanas de gestación, tiempo entre ellos, si se visualizó latido, si fue legrado, etc. Se tendrá en cuenta la fórmula menstrual que haga sospechar un síndrome de ovario poliquístico. Este paso puede orientar hacia la causa y evitar pruebas innecesarias con el consiguiente ahorro de tiempo y dinero.



En caso de interrupción voluntaria del embarazo, desculpabilizar sobre que sean causa de aborto posterior.

2.- Exploración física. Tanto general (peso, talla, IMC, tensión arterial, acné, hirsutismo) como genital (exploración bimanual, citología, ecografía ginecológica).

3.- Pruebas especiales. Se conocen como protocolo de estudio del aborto de repetición y en la actualidad debe ir enfocado al despistaje de la base genética, del síndrome antifosfolípido y de las anomalías uterinas. Para mejor comprensión se explica en la siguiente tabla. Queda reflejado en negrita las pruebas que han demostrado su eficacia.

Tabla II

El cariotipo de la pareja es necesario, el de los restos embrionarios tiene el problema de la recogida sin contaminación materna.

La histerosalpingografía en la actualidad está cuestionada para estudio de la cavidad uterina dando mejor información la ecografía transvaginal, sobre todo, la 3D.

Se añadirá al estudio una analítica general y coagulación así como un test de Coombs, progesterona en segunda fase y serología (rubéola, lúes, hepatitis B y C y VIH).

Si todo lo anterior es normal, se consideraría el estudio de trombosis si hay antecedentes familiares. Sobre todo, el factor V de Leiden o de la protrombina.

Se solicitarán pruebas adicionales si se sospecha clínicamente o tras el seminograma de un factor masculino: FISH, meiosis en semen, fragmentación del ADN.



Si se sospecha de un síndrome de ovario poliquístico se solicitan andrógenos y resistencia periférica a la insulina.

La realización de cultivos microbiológicos solo se justifica si hay sospecha clínica de infección.

4. TRATAMIENTO

La investigación correctamente diseñada de los múltiples tratamientos es pobre. La mayoría de las recomendaciones lo son en base a estudios basados en la evidencia u observacionales. El pronóstico para el embarazo a término posterior es bueno, con estudio o sin él, 77 y 71 % respectivamente. Revisiones actuales coinciden en que el apoyo psicológico disminuye la ansiedad y mejora la tasa de embarazo con curso normal.

Factores genéticos: las anormalidades del cariotipo de uno de los padres o de los dos conllevan consejo genético. Éste debe incluir información sobre el riesgo de tener descendencia normal o anormal, el riesgo de aborto, el que la descendencia tenga la misma alteración y sea portador o enfermo. La gravedad dependerá del tipo de alteración, de quien sea el portador (translocaciones, inversiones o deleciones). Las opciones terapéuticas son: diagnóstico prenatal con amniocentesis, biopsia de vellosidades coriales o test en sangre no invasivos disponibles en la actualidad. Si el feto está afecto, se optaría por interrupción del embarazo.

Puede realizarse diagnóstico preconcepcional o preimplantacional (DGP), en el contexto de un procedimiento de fertilización in vitro, evitando la transferencia de embriones anormales. Es más caro pero se ahorraría la interrupción del embarazo dramática para algunos padres. Los resultados son peores cuando se realiza por la edad materna avanzada.

La donación de gametos o la adopción son otras opciones.

En un reciente estudio de Rubio 5 en FIV, se demuestra que mujeres con aborto de repetición presenta un 70.7 % de embriones anormales en el cribado genético frente a los controles (< 37 años: 33.3 %, ≥ 37 años: 57.7 % con una media de 45 %).

Síndrome antifosfolípido: es el único caso donde el uso de ácido acetilsalicílico y heparina ha demostrado alguna eficacia. Pero precisa un correcto diagnóstico siendo ineficaz y contraproducente en casos no seleccionados.



Alteraciones anatómicas del útero: las anormalidades uterinas relacionadas con la pérdida recurrente del embarazo son el tabique, el mioma submucoso y las adherencias. La resección transhisteroscópica de las tres es el tratamiento de elección. Sin embargo, no hay estudios randomizados que valoren el embarazo después del tratamiento quirúrgico. Hay un estudio observacional clásico y antiguo de 1982 6, que afirma que la tasa de aborto se reduce de un 84 a un 12 % tras el tratamiento quirúrgico. El fallo con éste y otros estudios es que utilizan a la propia paciente como control. Hay estudios con controles mejores que también informan de mejoría tras la corrección quirúrgica:

Mollo A7., en 2009, reporta una mejoría menor que el estudio anterior pero significativa, de un 34.1 % de nacido vivo frente a un 18.9 % en las no tratadas, tras metroplastia histeroscópica. Otro estudio demuestra que la resección de tabiques grandes en FIV da una tasa de nacido vivo de un 15.6 % frente a 2.7 en mujeres no tratadas.

El cerclaje profiláctico en pacientes con malformaciones uterinas y aborto del primer trimestre no ha demostrado su eficacia. Solo es útil en aquellas con insuficiencia cervical, si hay acortamiento del cérvix antes de las 26 semanas.

Trombofilias: los dos fármacos utilizados son:

• Heparina de bajo peso molecular:

− Enoxaparina 40 mg/24 h o dalteparina 2500-5000 UI.

− Mutación Factor V Leiden (homocigosis).

− Mutación G20210A de Protrombina (homocigosis).

− Déficit de Antitrombina III.

− Déficit de PROTEINA S. Déficit relativo fisiológico durante la gestación.

− Déficit de PROTEINA C.

− Combinación con A.A.S. 75-150 mg / 24 h en:

− Síndrome Anti-Fosfolípido .

− Hiperhomocisteinemia grave (> 100 μmol/L.).

− Mutación Factor V Leiden (heterocigosis): controvertido.

− Mutación G20210A de Protrombina (heterocigosis): controvertido.



Hay que pensar en sus posibles efectos secundarios como la trombocitopenia y la osteopenia leve (controvertido): eventual tratamiento con Calcio y Vit D3.

• Aspirina:

− Combinado con HEPARINA en:

En el síndrome antifosfolípido y en la hiperhomocisteinemias graves (>100 μmol/L) a dosis de 75 – 150 mg / 24 h, desde el inicio de la estimulación en FIV o con β-hCG positiva o en pacientes con historia previa de trombosis.

Se reconocen posibles efectos indeseables como la gastrosquisis, el déficit de desarrollo cognitivo y conductual, la hemorragia intracraneal fetal, el aborto, la hemorragia gastrointestinal materna o la metrorragia antes, durante o después del parto. Por todo ello, no se debe usar como placebo.

4.1. Otros tratamientos

Progesterona

El uso de progesterona permanece controvertido. Muchos profesionales siguen prescribiéndola. En 2015 un comité de expertos propuestos por la Sociedad Americana de Fertilidad 8 concluye que una vez establecido el embarazo no tiene sentido seguir administrándola. Puede usarse como placebo, coincide en esta afirmación la revisión de la Cochrane del 2007, en las mujeres con aborto de repetición dada la tendencia al aumento del número de recién nacidos vivos y la ausencia de diferencias estadísticamente significativas en relación a los efectos adversos maternos y fetales entre los grupos tratados y no (nivel de evidencia Ib). En las pacientes afectas de ovario poliquístico se utiliza a dosis de 200-400 mg y se continúa hasta las 10 semanas de gestación.

Después del estudio, alrededor de un 50 % de las parejas, se queda sin un diagnóstico certero. Sin embargo, la probabilidad de llevar a buen fin un embarazo es de un 50 % global. Del análisis de 1000 pacientes con aborto recurrente en el Brigham and Women´s Health se pronostica el embarazo viable en la siguiente proporción según la etiología:

• Genética 20-90 %

• Anatómica 80-90 %

• Endocrina 80-90 %

• Infecciosa 70-90 %



• Síndrome Antifosfolípido 70-90 %

• Etiología desconocida 60-90 %

A mayor número de abortos, peor es el pronóstico. Debe recomendarse cambios en el estilo de vida en el sentido de evitar los tóxicos (café, tabaco, alcohol), recomendar una dieta adecuada y ejercicio con el fin de estar en niveles de IMC adecuado. El reposo en cama no ha demostrado beneficio.

Tras la concepción, se recomienda “tender loving care”, con controles clínicos y ecográficos frecuentes, precoces y con apoyo psicológico. Profilaxis del estrés, y reposo relativo. Tras los tratamientos y estos cuidados casi el 70 % de las mujeres consigue una gestación viable.

Tabla III TRATAMIENTO



5. BIBLIOGRÁFIA1. Clifford K, Rai R, Regan L. Future pregnancy outcome in unexplained recurrent

first trimester miscarriage. Human Reprod .1997; 12: 387-89.

2. Hill JA. Sporadic and recurrent spontaneous abortion. Curr Probl Obstet Gynecol Fertil 1994; 17: 116-63.

3. ACOG practice bulletin. Management of recurrent early pregnancy loss. Int J Gynaecol Obstet 2002; 78: 179-90.

4. Oates-Whitehead RM, Haas DM, Carrier JAK. Progestágenos para prevenir el aborto espontáneo (Revisión Cochrane traducida). En: la Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.

5. Rubio C, Simon C, Vidal F, et al. Chromosomal abnormalities and embro development in recurrent miscarriage couples. Hum Reprod 2003; 18: 182- 88.

6. Heinonen PK, Saarikoski S, Pystynen P. Repoductive performance of women with uterine anomalies. An evaluation of 192 cases. Acta Obstet Gynecol Scand 1982; 61: 157.

7. Mollo A, De Franciscis P, Colacurci N, et al. Histeroscopic resection of the septum improves the pregnancy rate of women with unexplained infertility: a prospectic controlled trial. Fertil Steril 2009; 91: 2628.

8. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: [email protected]. Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion. Fertil Steril 2015; 103: e27.

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