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Inmunoparálisis
Dr. Jan Wilhelm
HPH – CAS- UDD
Sábado 05 de Junio 2010
Objetivos: Generalidades
Inmunidad Innata
Inmunidad Adquirida
Citoquinas
SIRS vs CARS
Diagnóstico Inmunoparálisis
Mecanismos Inmunoparálisis
Importancia clínica
Manejo
Resumen
Generalidades
Inmunodeficiencia 2° prolongada y severa
Disfunción inmunidad innata
Predictor de morbi-mortalidad
Pacientes previamente sanos
Diagnosticable
Reversible
Inmunidad Innata
Primera linea de células de defensa del cuerpo
PMN: Fagocitosis
NK : Citotoxicidad
Dendritas: Presentar Antígenos
Monocitos: Reconocer, Fagocitosis, Presentar Antígenos, Secreción de Mediadores
No requiere sensibilización previa
Inmunidad Innata
Receptores “constitutivos” (Toll-Like Receptors)
Presentan Ag. junto con moléculas del CMH II
Activación de la inmunidad adquirida
Inmunomodulación local y sistémica
Inmunidad Adquirida
Responde a y afecta al balance pro/anti inflamatorio
Linfocitos B y T
Respuesta antígeno específica
( Inicialmente lenta y de < magnitud)
Memoria inmunológica
Inmunidad Adquirida
Linfocitos B → Células Plasmáticas → Ac.
Linfocitos T CD4→ LTH1 → IFN- Y
→ LTH2 → IL-10/TGF-B
→ LTH Reg→ IL-10/TGF-B
Linfocitos T CD8 → Citotoxicidad
Citoquinas
Proinflamatorias
Antiinflamatorias
Chemoquinas (IL-8)
Comunicación:
Información + Emisor + Receptor
Tipo Citoquina Emisor Acción
Pro IL-1B Mono/Macro T°, vasodilatación,
Activación M/M/LT
Pro TNF-a Mono/Macro
TH1 / NK
T°, vasodilatación,
Activación M/M/LT
Apoptosis
Pro IL-18 Macro Activación M/M/LT
Pro IL-12 Macro/Dendritas Activación NK
Pro IFN-y TH1 / NK Activación M/M
Pro GM-CSF LT / Macro Aumenta la producción, crecimiento y activación
M/M/PMN/Dendritas
Mixto IL-6 Mono/Macro
Endotelio
Reactantes fase aguda +
Activa eje adrenal
Anti IL-10 Mono/Macro
TH2/ THReg.
Inhibe M/M
(Activación)
Anti TGF-B Mono
TH2/ THReg.
Inhibe M/M
(Activación y proliferación)
Anti IL-13 TH2 Inhibe M/M
(Producción citoquinas)
Anti IL-1ra Mono/Macro/PMN
Hepatocitos
Bloquea receptor de IL1
SIRS vs CARS
Injuria → SIRS → Muerte
< 24 horas → CARS → < SIRS
Inmunoparalisis = CARS severo y persistente
→ IIH / Muerte
Diagnóstico Inmunoparálisis
1 - Expresión CMH tipo II en Monocitos
Cuantificación de HLA- DR por citometría de
flujo
Ac. Marcados Anti –HLA-DR vs
Ac. Marcados Anti – CD14
→ < 30% Expresión (Umbral)
Cuantificación con curva estándar
Diagnóstico Inmunoparálisis
2- Producción de citoquinas (TNF-a) frente a LPS
(ex –vivo)
No existe estandarización
¿Volumen?
¿Cepa?
¿Purificación?
¿Tiempo incubación?
¿Medición?
¡Ahh!
Mecanismos Inmunoparálisis
Regulación anormal de respuesta inflamatoria
Implica una hipo respuesta a endotoxinas
Inhibición de NFkB
- Alteración de su composición
- Up- regulation de IkBa
- Up- regulation de IRAK-M
- Defecto en TLR4
Mecanismos Inmunoparálisis
Evidencia Experimental:
- Internalización de HLA-DR en monocitos c/incubación c/ suero pacientes sépticos →
Revierte c/ ac. Anti IL-10 Fumeaux T, Am J Respir Crit Care Med 2002; 166(11): 1475-82
- Up- regulation de IRAK-M y Down-regulation del receptor para GM-CSF en monocitos de pacientes c/sepsis y disfunción inmunidad innata
Pangault C, Crit Care Med 2006; 34(4):1193-201
Evidencia Experimental:
- Expresión génica (mRNA) en sobrevivientes y no sobrevivientes de shock séptico y FOM:
Sobrevivientes :
> Respuesta pro-inflamatoria innata x
> mRNA receptores chemoquinas/citoquinas
No- sobrevivientes:
> mRNA IL-10, IRAK-M, Pyrin; < TNF-a frente a LPS
Hall MW, Pediatr Res 2007;62(5): 597-603
Mecanismos Inmunoparálisis
Mecanismos Inmunoparálisis
Evidencia Experimental:
- Corticoides:
> niveles de cortisol y < HLA- DR en día 6
Dexametasona y down –regulation HLA- DR Volk T, Crit Care Med 2001;29(11):2137-42
- Interacción I. Innata – I. Adquirida:
Inmunoparalisis → Respuesta LT Reguladores Apoptosis y < linfocitos en no- sobrevivientes
Felmet KA, J Immunol 2005;174(6):3765-72
¡Aguanten!
Importancia clínica Trauma
- Trauma → CARS → > HLA-DR → OK
Trauma → CARS → < HLA-DR → IIH/Sepsis
Polk HC, Ann Surg 1986;204(3):282-97
- Sobrevivientes: Trauma + Sepsis
Trauma → < HLA-DR → LPS → > HLA-DR
No – sobrevivientes:
Trauma → < HLA-DR → LPS → < HLA-DR Cheadle WG, Ann Surg 1989;209(5):541-5
- A >° de Trauma < TNF-a frente a LPS Majetschak M, Crit Care Med 1999;27(2):313-8
Sepsis
- Cirugía + Sepsis → HLA-DR <30%, >5 días → 12% sobrevida (vs 88%), > n° IIH/peritonitis (p<0.01)
- Niños con FOM→ HLA-DR <30%, >3 días →
> n° IIH/Muerte
Volk HD, Intensive Care Med 1996;22(Suppl 4):S474-81
- Shock séptico → HLA-DR día 3 (N) → OK
Shock séptico → HLA-DR día 3 (< ) → Muerte
Monneret G, Intensive Care Med 2006;32(8):1175-83
Importancia clínica
Importancia clínica
Otros SIRS
- Pancreatitis:
<HLA-DR,<TNF-a frente a LPS, >IL-10 día 10 → >Mortalidad (Mejor que Ranson/APACHE)
Ho YP, Am J Gastroenterol 2006;101(5):1117-24
- Cirugía cardíaca en cc:
HLA-DR pre > post; > T → SIRS/Sepsis
> IL-10 → SIRS/Sepsis
<TNF-a frente a LPS día 2 → SIRS/Sepsis Allen ML, Crit Care Med 2006;34(10):2658-65
Tolerancia a endotoxinas es reversible In-vitro:
- Anti –IL-10
- IL-12
- GM-CSF (No G-CSF)
- IFN-y
Manejo
Manejo Inmunoestimulación clínica:
- IFN-y 100ug/día sc hasta HLA-DR >50% x 3 d
→ < 50% mortalidad en sepsis + IP Kox WJ, Arch Intern Med 1997;157(4):389-93
- IFN-y (hr) 100ug c/8h inhalado en Trauma + IP
(HLA- DR < en Macrófagos de LBA) → <NAVM Nakos G, Crit Care Med 2002;30(7):1488-94
- GM-CSF (hr) 5ug/Kg/día sc x 3 d en sepsis Nierhaus A, Intensive Care Med 2003;29(4):646-51
Manejo
Inmunoestimulación clínica:
- GM-CSF (hr) 5ug/Kg/día sc x 7 d en RN
c/sepsis y RAN< → Mortalidad de 10% vs 30%
(p<0.05) Bilgin K, Pediatrics 2001;107(1):36-41
- GM-CSF 125ug/m2 EV en 72h en sepsis →
< T de recuperación vs placebo
Rosenbloom AJ, Chest 2005;127(6):2139-50
Resumen
Cambio de Paradigma
“Inmunomonitoreo” en UCI
Estudio multicéntrico prospectivo,
observacional 1° e intervencional 2°, de
“homeostasis inmunológica” en paciente crítico
¡Gracias!