Med Clin (Barc). 2012;139(6):249–251

Editorial

Infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana como modelode envejecimiento prematuro: perspectivas e implicaciones

Human immunodeficiency virus infection as a model of premature aging:

perspectives and implications

Jorge Joven a,* y Javier A. Menendez b

a Unitat de Recerca Biomedica, Hospital Universitari Sant Joan de Reus, Universitat Rovira i Virgili, Reus, Tarragona, Espanab Laboratori d’Investigacio Translacional, Institut Catala d’Oncologia, Institut d’Investigacio Biomedica de Girona Dr. Josep Trueta (IDIBGi), Girona, Espana

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Para los medicos de cierta edad resultan imborrables lasprimeras experiencias, errores, medidas clınicas, dificultadesde diagnostico e incertidumbres con el llamado sındrome deinmunodeficiencia adquirida. La mortalidad, en su momentoespeluznante, creo una grave alarma social que, afortunadamente,parece haber remitido. Los tratamientos paliativos actuales dan,por el contrario, una falsa sensacion de problema resuelto. Sinembargo, cada ano se diagnostican por azar unos 5.000 nuevoscasos de infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana(VIH) en Espana, la mayorıa de ellos por relaciones heterosexualescon parejas que desconocıan su estado como portadores. Resultahasta cierto punto obvio sumarse a las escasas voces que siguenalzandose para recomendar un diagnostico masivo de la infeccionen la poblacion general como metodo de prevencion universal.

Como indican Serrano-Villar et al.1 en este numero de la revista,es patente la observacion clınica de que las causas de mortalidadpor VIH han cambiado. En su estudio, centran la atencion en laarteriosclerosis. Efectivamente, la morbimortalidad asociada a estaenfermedad es muy superior a la observada en la poblaciongeneral, lo que indica un efecto directo de los condicionantes que laacompanan, del propio virus o de su tratamiento o de ambos, sobrelas arterias y el corazon2. Los autores han empleado una enormecantidad de trabajo y recursos examinando posibles biomarcado-res y ellos mismos argumentan adecuadamente las limitaciones desus resultados, especialmente el caracter transversal del estudio yla falta de referencias poblacionales para establecer sus diferenciasy clasificaciones. Pensamos que ya no hay mas espacio paramarcadores de riesgo3; todos los pacientes estan en riesgo y en lamayor parte de los casos este es obvio. Por ello, y sus datos sugierenrespaldar este concepto, resulta irrelevante en estos enfermosconocer el grosor de la ıntima-media, y en ello coinciden con losnuestros, que amablemente aprecian4. Aunque atractivo, no es unfactor que parezca separar correctamente el diagnostico de

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* Autor para correspondencia.

Correo electronico: jorge.joven@urv.cat (J. Joven).

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doi:10.1016/j.medcli.2012.01.015

arteriosclerosis «subclınica» y, en todo caso, los esfuerzos deberıancentrarse en la exploracion directa de las arterias coronarias, asıcomo en la determinacion del estado y composicion de las posibleslesiones ateromatosas. Respecto a los marcadores de laboratorio,reconocemos que la proteına en orina es un marcador de saludcardiovascular importante, aunque claramente influido por otrosfactores presentes tambien en estos enfermos (diabetes, hiper-tension, hiperlipidemia, etc.)5; en el caso de los peptidosnatriureticos (NT-proBNP) ha de reconocerse cierto valor predic-tivo6 de mortalidad, perfectamente esperable en caso de lesioncardiaca. A pesar de las limitaciones, sus conclusiones son muyimportantes. Destacan la edad, el tiempo de infeccion reconocido yla capacidad inmunologica del paciente como los unicos determi-nantes de arteriosclerosis. Los autores, aunque de forma indirecta,apoyan el concepto de senescencia o envejecimiento inmune, unconcepto relativamente moderno, bien conocido en las enferme-dades autoinmunes, pero de difıcil estudio.

Este modelo, la infeccion por VIH tratada con antirretrovirales,es relativamente bueno para ese fin, al menos cuando se comparacon modelos animales o longitudinales que no permiten aclararciertamente los mecanismos de envejecimiento7 –presumible-mente la infeccion persistente– y permite estudiar, ademas, lainfluencia de los defectos inmunes en la morbimortalidad portodas las causas. En este modelo se acepta generalmente que elriesgo de complicaciones relacionadas con la edad (arteriosclero-sis, cancer, trastornos neurologicos, osteoporosis, nefropatıas, etc.)es muy alto en funcion de la duracion del tratamiento7. A pesar dela supresion eficaz de la replicacion del virus, las anomalıasinmunologicas persisten de una manera tal que parecen simularadecuadamente las caracterısticas de la adaptacion del sistemainmune en los ancianos. Distinguir esta adaptacion de losmecanismos causalmente relacionados con la diferenciacion osenescencia celular es particularmente difıcil con las herramientasde las que disponemos en la actualidad, pero ciertamente justificala busqueda de nuevos tratamientos con el objetivo de restaurar laesperanza de vida8. En pacientes no tratados, los trastornos de loslinfocitos T son muy similares a los encontrados durante elenvejecimiento (edad superior a los 70 anos)9 y se atribuyen

ados.

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generalmente a cierta perdida de funcion en el timo10. Aunqueaparentemente los pacientes tienen controlada su enfermedad,algunos efectos no pueden restaurarse y el envejecimiento delsistema inmune persiste. Quedan especialmente danadas lahematopoyesis, la generacion de linfocitos T, la susceptibilidad alas infecciones y la respuesta a las vacunas, todo ello acompanadode la produccion aumentada de los mediadores inflamatorios3,11.Sin embargo, debemos apreciar una sutil diferencia entre elenvejecimiento y las enfermedades asociadas con la edad. Desdeuna perspectiva purista, nadie puede morir de viejo dado que elenvejecimiento no es un programa genetico predeterminado; es eldeterioro progresivo de las funciones vitales, causado muyprobablemente por la acumulacion de dano celular, lo querealmente lleva a la muerte del individuo. Sin embargo, haysituaciones clınicas que son mas frecuentes con la edad y quetambien constituyen causa de muerte; los mecanismos involu-crados en la regulacion del proceso de envejecimiento se implicanentonces, como si se tratara de cuasiprogramas geneticos, en lapatogenia de las enfermedades que generalmente asociamos a laedad.

Esta relativamente aceptado el hecho de que la senescenciainmune, aunque importante, no es el unico mecanismo aconsiderar12. Por ejemplo, la presencia de cancer es mayor enpersonas de edad avanzada y en pacientes infectados por VIH, eneste caso, especialmente aquellos relacionados con infeccionescronicas (linfomas, cancer de hıgado, etc.), pero tambien deotros tipos (pulmon, melanoma, etc.). Al igual que los datosobservados por Serrano-Villar et al.1 en la arteriosclerosis, laincidencia de cancer es mayor de acuerdo con el tiempo dediagnostico y su grado de inmunodeficiencia13. Esta igualmenteaceptado que el VIH puede tener accion directa en el estado y funciondel hıgado, rinones y huesos (por ejemplo, la osteoporosis y laosteopenia) y que el mal funcionamiento de los mismos es masprevalente en pacientes infectados14. La demencia tambien es masfrecuente y aunque a veces parezca clınicamente irrelevante, laprogresion en el tiempo acostumbra a provocar enfermedad seria15.La resistencia a la insulina, el sındrome metabolico y probablementela obesidad visceral -

?

lipodistrofia?- son fenotipos mas frecuentes enpacientes infectados y generalmente relacionados con el trata-miento. En este escenario, la busqueda de nuevos farmacos activosfrente a estos trastornos adquiere, si cabe, aun mayor importancia16.Finalmente, y de nuevo relacionado con el tratamiento, el danogenomico, el acortamiento de los telomeros y la disfuncionmitocondrial son tambien determinantes activos del envejecimientocelular, todos ellos activadores directos o indirectos de p53, elpolifacetico guardian del genoma y del metabolismo que impulsa, ensu afan protector, los fenomenos de apoptosis o senescencia celularcomo medidas preventivas ante la transformacion maligna; resultasignificativo y un tanto paradojico que, superada la etapa repro-ductiva y con el envejecimiento, la capacidad dep53 para potenciar laliberacion de radicales libres y la inflamacion le conviertan en unactor principal del pleiotropismo negativo, donde eventos quepudieron ser beneficos en las etapas tempranas llegan a serperjudiciales en las tardıas16–18.

No debe olvidarse que la genetica desempena un papelimportante en la esperanza de vida, pudiendo determinar hastaun 25% de la misma19; por el momento, solamente los genes de Apo

E4 y de los factores de transcripcion FOXO cuentan a su favor conpruebas consistentes y es de notar que ambos han sidorelacionados con el curso de la infeccion por VIH, en concreto, lapresencia de Apo E4 con una mayor mortalidad y la expresion deFOXO3 con una mayor proteccion20,21. Reconocidas las basesmoleculares del envejecimiento normal es logico argumentar queintervenciones antienvejecimiento serıan de un enorme beneficioen el escenario de envejecimiento acelerado que padecen lospacientes infectados con VIH. En primates, la restriccion calorica

(es decir, la ingesta de menos de un 70% de los requerimientosconsiderados mınimos) a largo plazo ha sido la unica estrategiacapaz de demostrar una reduccion significativa en la posibilidad demuerte por enfermedades relacionadas con la edad (diabetes,cancer y arteriosclerosis) y el aumento en la expresion de genesasociados con la homeostasis energetica y la longevidad22.Obviamente, en humanos, infectados o no, dicha solucion no esvalida por impracticable.

Otro importante factor determinante en el envejecimientohumano es precisamente que las celulas no pueden proliferarindefinidamente (fenomeno de Hayflick), lo que esta regulado, almenos en parte, por el acortamiento progresivo de los telomeros,un fenomeno molecular que se observa no solo en el envejeci-miento, sino en la infeccion cronica que incluye aquella por VIH23–

25. No se conoce ninguna medida terapeutica capaz de modificareste fenomeno. Sin embargo, tal vez debamos considerar nuevasposibilidades merced a la oportunidad de intervenir sobre el ejeAMPK/mTOR (mammalian target of rapamycin), un sistemaenzimatico evolutivamente conservado que actua como un sistemafirme que «siente» el estado nutricional y energetico y «repro-grama» multiples rutas anabolicas y catabolicas para restaurar lahomeostasis energetica. El farmaco antidiabetico metformina, atraves de su recientemente reconocida capacidad moduladoraindirecta del eje AMPK/mTOR, conduce a efectos que se asocian afenomenos basicos de mantenimiento celular al menos en modelosexperimentales. Son numerosos los datos indicando que el ejeAMPK/mTOR desempena un papel crucial y multifuncional en lapatogenia del cancer y otros trastornos relacionados con lainfeccion por VIH, de ahı nuestra recomendacion de incluirmetformina dentro de indicaciones todavıa no ensayadas queincluyen el cancer y la infeccion por VIH8,26–28. Otro inhibidordirecto de mTOR, la propia rapamicina (actualmente sirolimus), seacepta para la prevencion de rechazos de trasplantes, prolonga lavida de los ratones y uno de sus derivados ha sido recientementecelebrado como el primer farmaco antimetabolico con actividadcontrastada frente al cancer de mama29.

En definitiva, consideramos probado, o al menos muy probable,que en los pacientes infectados por VIH, el proceso de envejeci-miento esta acelerado y, como corolario, enfermedades tales comola arteriosclerosis deben presentarse de forma mas temprana a lahabitual. El tiempo de busqueda de mayores pruebas o de nuevosmarcadores biologicos ha pasado y nos adherimos incondicional-mente a la iniciativa de buscar nuevas posibilidades terapeuticaspara reducir el aceleramiento del envejecimiento como medidaterapeutica encaminada a disminuir la morbimortalidad en estospacientes30. Sin embargo, debemos destacar que el verdaderoefecto acelerador del VIH es difıcil de objetivar y definirclınicamente; la integracion del conocimiento de la biologıa basicadel envejecimiento con los hallazgos clınicos encontrados en eltratamiento de pacientes infectados con VIH -especialmente elporque los antirretrovirales no restauran todas las funcionesprematuramente envejecidas por la infeccion- podrıa constituir unbuen punto de partida para el desarrollo de nuevos tratamientos.Dicho de otro modo, los ensayos clınicos con utilidad en ancianostal vez deban aplicarse tambien en jovenes infectados por VIH. Nodeben olvidarse, por lo tanto, maniobras o tratamientos yaampliamente aceptados como cambios en la dieta, ejerciciomoderado y farmacos que, aunque discutibles, pueden aportarvalor anadido a estas observaciones, por ejemplo, el uso deantiinflamatorios como el acido acetil salicılico, los acidos grasosomega-3 o las estatinas. Otros se encuentran ahora en plenoestudio y aunque prometedores, no son, ni se espera que lo sean,facilmente aceptados, como el resveratrol, el sirolimus o algunosposibles activadores de la telomerasa, entre otros30. Como hemosindicado anteriormente, hemos comenzando a acumular eviden-cias que sugieren que un farmaco barato y con una dilatada

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experiencia en su uso clınico, la biguanida metformina, podrıaconsiderarse como un modulador con valor terapeutico del ejeAMPK/mTOR, un puente molecular que relaciona el cancer y lainfeccion con VIH, 2 grupos de enfermedades en los que lostrastornos del metabolismo de la glucosa son, ademas, extraordi-nariamente frecuentes.

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