Anexo 4Buenas Prácticas de Manufactura para la industria farmacéuticaproductos: principios principalesIntroducción37Consideraciones generales39Glosario39Gestión de calidad en la industria farmacéutica: la filosofía y esencialelementos451.Aseguramiento de la calidad452.Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos (GMP)473.El saneamiento y la higiene484.Calificación y validación485.Quejas496.Productos retirados507.Producción y análisis de contratos51General51La otra parte contratante51El accepter contrato52El contrato52

8.Auto-inspección y auditorías de calidad53Artículos para la autoinspección53Equipo de autoinspección54La frecuencia de la autoinspección54Informe autoinspección54Acciones de seguimiento54Auditoría de calidad54Auditorías y aprobación de Proveedores549.Personal55General55El personal clave5510.Formación5911.La higiene personal5912.Local60General60Áreas auxiliares61

Página 4737Las zonas de almacenamiento

61Áreas de pesaje62Las áreas de producción62Áreas de control de calidad6413.Equipo6414.Materiales65General65Los materiales de partida66Los materiales de embalaje67Productos intermedios ya granel68Los productos terminados68Rechazadas, recuperados, materiales reprocesados y reelaborado68Los productos retirados68Las mercancías de retorno69Reactivos y medios de cultivo69Los patrones de referencia69Los materiales de desecho70Diverso7015.Documentación70General

71Los documentos requeridos7216.Las buenas prácticas en la producción79General80Prevención de la contaminación cruzada y la contaminación bacterianadurante la producción80Las operaciones de transformación81Operaciones de envasado8217.Buenas prácticas en materia de control de calidad84Control de los materiales de partida y los intermedios, a granel y terminadosproductos85Requisitos de ensayo86Revisión de registros de lotes87Los estudios de estabilidad88Referencias88IntroducciónEl primer proyecto de texto de la OMS sobre buenas prácticas de fabricación (GMP)fue elaborado en 1967 por un grupo de consultores, a petición de laXX Asamblea Mundial de la Salud (resolución WHA20.34). Fueposteriormente presentado a la XXI Asamblea Mundial de la Saludbajo el "Proyecto de requisitos de título para las buenas prácticas de fabricaciónen la fabricación y control de calidad de medicamentos y productos farmacéuticosespecialidades "y fue aceptada.El texto revisado fue examinado por el Comité de Expertos de la OMS sobreEspecificaciones para las preparaciones farmacéuticas en 1968 y publicada

Página 4838como anexo a su informe vigésimo segundo. A continuación, el texto se reprodujo(Con algunas modificaciones) en 1971 en el Suplemento a la segunda ediciónde la Farmacopea Internacional .En 1969, cuando la Asamblea Mundial de la Salud recomienda la primeraversión del sistema de certificación de la OMS sobre la Calidad de la Pharma-céuticos productos objeto de comercio internacional en la resoluciónWHA22.50, aceptó al mismo tiempo el texto GMP como una integralparte del Plan. Las versiones revisadas de tanto el sistema de certificacióny el texto GMP fueron adoptados en 1975 por la resolución WHA28.65.Desde entonces, el sistema de certificación se ha ampliado para incluir elcertificación de:- Productos veterinarios administrados a animales productores de alimentos;- Materiales de partida para uso en formas de dosificación, cuando están sujetos acontrol por parte de la legislación, tanto en el Estado miembro de exportación y elel Estado miembro importador;- La información sobre seguridad y eficacia (resolución WHA41.18, 1988).En 1992, los proyectos de normas revisadas para la GMP se presentaron entres partes, de las cuales sólo partes primera y segunda se reproducen en estedocumento ( 1 )."Gestión de calidad en la industria farmacéutica: la filosofía y esencialelementos ", describe los conceptos generales de control de calidad, asícomo los principales componentes o subsistemas de GMP, que son las articulacionesresponsabilidades de la alta dirección y de producción y calidadgestión de control. Estos incluyen la higiene, la validación, la auto-inspecciónción, personal, locales, equipos, materiales y documentación."Buenas prácticas en la producción y control de calidad", proporciona orienta-midad de las acciones que se deben tomar por separado por la producción y por la calidadpersonal de control para la aplicación de los principios generales deaseguramiento de la calidad.Estas dos piezas fueron posteriormente complementadas por más guía-líneas que son parte integrante de estas buenas prácticas de manufacturapara los productos farmacéuticos. Todos estos textos están disponibles en ella página web de la Organización Mundial de la Salud. (Http.www.who.int /medicamentos / organización / QSM / actividades / qualityassurance / gmp /

gmpcover.html)Avances considerables en GMP han tenido lugar en la intervencióning años, y documentos nacionales e internacionales importantes, en-incluyendo nuevas revisiones, han aparecido ( 2 , 3 , 4 , 5 ). Por lo tanto la necesidad derevisar los principios básicos e incorporar el concepto de validación.

Página 4939Consideraciones generalesProductos farmacéuticos con licencia (autorización de comercialización) debeser fabricados sólo por fabricantes autorizados (titulares de un manu-autorización facturing) cuyas actividades son inspeccionadas regularmente porlas autoridades nacionales competentes. Esta guía de GMP se utiliza como unestándar para justificar el estado de GMP, que constituye uno de los elementosdel sistema de certificación de la OMS sobre la Calidad de los Productos FarmacéuticosProductos objeto de comercio internacional, a través de la evaluaciónde las solicitudes de autorizaciones de fabricación y como base para lainspección de las instalaciones de fabricación. También se puede utilizar como la formaciónmaterial para los inspectores de medicamentos del gobierno, así como para la producción,control de calidad y personal de garantía de calidad en la industria.La guía es aplicable a las operaciones para la fabricación de drogas ensus formas de dosificación de acabado, incluyendo los procesos a gran escala en hospi-pitales y la elaboración de los suministros para su uso en ensayos clínicos.Las buenas prácticas se describen a continuación se han de considerar en generalguías1, Y que pueden ser adaptados para satisfacer las necesidades individuales. Laequivalencia de los métodos alternativos de control de calidad, sin embargo,deben ser validados. La guía en su conjunto no cubre la seguridadaspectos para el personal que participan en la fabricación o del medio ambienteprotección: éstos suelen regirse por la legislación nacional. Lanuevo concepto de análisis de riesgos en relación con los riesgos en la producción yla seguridad del personal también es de nueva recommeded (Anexo 7). La fabri-cante debe garantizar la seguridad de los trabajadores y adoptar las medidas necesarias

medidas para prevenir la contaminación del medio ambiente externo. Interna-cional Denominaciones Comunes (DCI) para sustancias farmacéuticasdesignado por la OMS deben utilizarse cuando estén disponibles, junto conotros nombres designados.GlosarioLas definiciones que figuran a continuación se aplican a los términos utilizados en esta guía.Ellos pueden tener significados diferentes en otros contextos.ingrediente farmacéutico activo (API)Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en lafabricación de una forma de dosificación farmacéutica y que, cuando así se utiliza,se convierte en un ingrediente activo de esa forma de dosificación farmacéutica.Tales sustancias están destinadas a proporcionar actividad farmacológica ootro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento oprevención de la enfermedad o para afectar a la estructura y función de lacuerpo.1La palabra "debería" en el texto significa una fuerte recomendación.

Página 5040burbuja de aireUn espacio cerrado con dos o más puertas, que se interpone BE-entre dos o más habitaciones, por ejemplo, de diferentes clases de limpieza, parael propósito de controlar el flujo de aire entre esas habitaciones cuandotener que ser introducidos. Una bolsa de aire está diseñado para su uso, ya sea por personas opara los bienes y / o equipos.persona autorizadaLa persona reconocida por la autoridad nacional de reglamentación por tenerla responsabilidad de asegurar que cada lote de producto terminado tieneha fabricado, probado y aprobado para su liberación en el cumplimientocon las leyes y reglamentos en vigor en ese país.lote (o lotes)Una cantidad definida de materia prima, material de empaque, o pro-UCT procesado en un único proceso o serie de procesos de modo que seaespera que sea homogénea. A veces puede ser necesariodividir un lote en un número de sub-lotes, que se señalan más adelantejuntos para formar un lote final homogéneo. En el caso de terminalesla esterilización, el tamaño del lote se determina por la capacidad de la auto-

clave. En la fabricación continua, el lote debe corresponder a unfracción definida de la producción, que se caracteriza por su intención HO-homogeneidad. El tamaño del lote se puede definir como una cantidad fija ocomo la cantidad producida en un intervalo de tiempo fijo.número de lote (o número de lote)Una combinación distintiva de números y / o letras que únicamenteidentifica un lote en las etiquetas, los registros de los lotes y las correspondientescertificados de análisis, etcregistros de los lotesTodos los documentos asociados con la fabricación de un lote de mayorproducto o el producto terminado. Ellos proporcionan un historial de cada lote deproducto y de todas las circunstancias pertinentes a la calidad de la finalproducto.producto a granelCualquier producto que haya completado todas las etapas de procesamiento de hasta, pero noincluyendo, envasado final.calibraciónEl conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas, larelación entre los valores indicados por un instrumento o sistema paramedición (especialmente de pesaje), registro y control, o elvalores representados por una medida materializada, y el correspondiente

Página 5141valores conocidos de un estándar de referencia. Los límites para la aceptación de laresultados de medición se deben establecer.área limpiaUn área con control ambiental definido de partículas y micro-la contaminación microbiana, construido y utilizado de una manera tal como para reducirla introducción, la generación y la retención de los contaminantes dentro deel área.envío (o entrega)La cantidad de un producto farmacéutico (s), hecho por un fabricante ysuministrado en un momento en respuesta a una solicitud u orden en particular. Laenvío puede contener uno o más bultos o contenedores ypuede incluir un material que pertenece a más de un lote.contaminación

La introducción no deseada de impurezas de una sustancia química o microbiológica-naturaleza lógica, o de materia extraña, en o sobre un material de partida ointermedia durante la producción, el muestreo, el envasado,almacenamiento o transporte.operación críticaUna operación en el proceso de fabricación que pueden causar variaciónen la calidad del producto farmacéutico.la contaminación cruzadaLa contaminación de un material de partida, producto intermedio oproducto terminado con otro material de partida o producto duranteproducción.producto terminadoUna forma de dosificación final que ha sido objeto de todas las etapas de fabricación,incluido el envasado en su envase final y el etiquetado.control en el procesoControles efectuados durante la producción con el fin de supervisar y, sies necesario, para ajustar el proceso para asegurar que los productos se ajustaa sus especificaciones. El control del medio ambiente o el equipotambién puede considerarse como una parte de control durante el proceso.producto intermedioParcialmente producto procesado que deba pasar por la manufacturapasos antes de que se convierte en un producto a granel.

Página 5242parenterales de gran volumenLas soluciones estériles destinados para aplicación parenteral con un volumen de100 ml o más en un recipiente de la forma de dosificación acabada.manufacturaTodas las operaciones de compra de materiales y productos, la producción,control de calidad, liberación, almacenamiento y distribución de productos farmacéuticosproductos, y los controles relacionados.fabricanteUna empresa que lleva a cabo operaciones tales como la producción, el envasado,reenvasado, etiquetado y reetiquetado de los productos farmacéuticos.autorización de comercialización (licencia del producto, certificado de registro)Un documento legal expedido por la autoridad competente de reglamentación farmacéutica

que establece la composición detallada y la formulación de laproducto y la farmacopea u otras especificaciones reconocidasde sus ingredientes y del propio producto final, e incluye detallesde envasado, el etiquetado y la vida útil.fórmula maestraUn documento o conjunto de documentos que especifican los materiales de partidacon sus cantidades y los materiales de embalaje, junto con undescripción de los procedimientos y las precauciones necesarias para producir unacantidad especificada de un producto acabado, así como el procesamientoinstrucciones, incluyendo los controles durante el proceso.registro maestroUn documento o conjunto de documentos que sirven de base para el lotedocumentación (registro de lote en blanco).embalajeTodas las operaciones, incluyendo el llenado y etiquetado, que un producto a granel tienea someterse con el fin de convertirse en un producto acabado. El llenado de un estérilproducto en condiciones asépticas o un producto destinado a ser termi-Finalmente esterilizado, normalmente no se considera como parte del embalaje.material de embalajeCualquier material, incluyendo material impreso, empleado en el embalajede un producto farmacéutico, pero excluyendo cualquier embalaje exterior utilizado parael transporte o envío. Los materiales de envasado se conocen comoprimaria o secundaria de acuerdo a si están o no están destinadaspara estar en contacto directo con el producto.

Página 5343producto farmacéuticoCualquier material o producto destinado al consumo humano o veterinario pre-presentado en su forma de dosificación acabada o como un material de partida para uso endicha forma de dosificación, que está sujeta a control por parte de farmacéuticoslegislación en el Estado exportador y / o el Estado importador.producciónTodas las operaciones que implica la preparación de un pro-farmacéuticaUCT, desde la recepción de materiales, a través de la elaboración, envasado y

reenvasado, etiquetado y reetiquetado, a la finalización de la finalproducto.calificaciónAcción de probar que todos los locales, sistemas y componentes del equipofuncione correctamente y, de hecho conducir a los resultados esperados. El significadode la palabra "validación" a veces se extiende para incorporar elconcepto de cualificación.aseguramiento de la calidadVéase la Parte I (pp. 7-35).control de calidadVéase la Parte I (pp. 7-35).cuarentenaEl estado de partida o de los materiales de empaque, productos intermedios, a granel oo productos terminados aislados físicamente o por otros medios efectivosmientras que una decisión se esperaba en su liberación, rechazo o reprocesamiento.reconciliaciónUna comparación entre la cantidad teórica y la realcantidad.recuperaciónLa introducción de la totalidad o parte de los lotes anteriores (o de redestiladodisolventes y productos similares), de la calidad requerida en otrolote en una etapa definida de fabricación. Se incluye la eliminación de losimpurezas a partir de residuos para obtener una sustancia pura o la recuperación deLos materiales utilizados para un uso independiente.reprocesamientoSometiendo la totalidad o parte de un lote o lote de un medicamento en el proceso, mayorproceso intermedio (bulk biológica final del grado medio) o mayor

Página 5444producto de un único lote / lot a un paso anterior en la fabrica-validadoproceso facturing debido al incumplimiento de las especificaciones predeterminadas.Se prevén como de vez en cuando es necesario para los procedimientos de reprocesamientomedicamentos biológicos y, en tales casos, se validan y pre-aprobado como

parte de la autorización de comercialización.reelaboraciónSometer una en proceso o procedimiento en masa intermedia (finales biológicamenteproducto intermedio) o definitiva mayor cal de un único lote a un suplenteproceso de fabricación debido a un fallo para satisfacer predeterminado especi-caciones. Que vuelve a trabajar es un hecho inesperado y no espre-aprobado como parte de la autorización de comercialización.área independienteLos locales que proporcionan una separación completa y total de todos los aspectos deuna operación, incluyendo el personal y el movimiento del equipo, conprocedimientos bien establecidos, los controles y la vigilancia. Esto incluyebarreras físicas, así como los sistemas de tratamiento de aire separados, pero nonecesariamente implica dos edificios distintos y separados.especificaciónUna lista de los requisitos concretos que los productos o materialesutilizados u obtenidos durante la fabricación tienen que conformarse. Sirven comouna base para la evaluación de la calidad.procedimiento operativo estándar (SOP)Un procedimiento escrito autorizado que contiene instrucciones para realizaroperaciones no necesariamente específico de un producto o material dado (por ejemplo,limpieza; validación; operación de equipos, mantenimiento y limpiezade los locales y de control ambiental; muestreo e inspección).Ciertos procedimientos normalizados de trabajo se pueden usar para complementar amo a productos específicos ydocumentación de producción por lotes.material de partidaCualquier sustancia de una calidad definida utilizada en la producción de un Phar-producto farmacéutica, pero con exclusión de los materiales de embalaje.validaciónAcción de la prueba, de conformidad con los principios de GMP, que cualquierprocedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema de realidadconduce a los resultados previstos (véase también la calificación).

Página 5545Gestión de calidad en la industria farmacéutica: la filosofía

y los elementos esenciales1En la industria de las drogas en general, la gestión de calidad se define generalmentecomo el aspecto de la función de gestión que determina y aplica-mentos de la "política de calidad", es decir, la intención y la dirección de generaluna organización con respecto a la calidad, tal como se expresa formalmente y au-autorizadas por la alta dirección.Los elementos básicos de gestión de la calidad son:- Una infraestructura apropiada o "sistema de calidad", que abarca laestructura organizativa, procedimientos, procesos y recursos;- acciones sistemáticas necesarias para garantizar la confianza adecuada de que unproducto (o servicio) va a satisfacer los requisitos dados para la calidad.La totalidad de estas acciones se denomina "garantía de calidad".Dentro de una organización, aseguramiento de la calidad sirve como una gestiónherramienta. En situaciones contractuales, la garantía de calidad también sirve para generar-comió la confianza en el proveedor.Los conceptos de aseguramiento de la calidad, GMP y control de calidad son inter-aspectos relacionados con la gestión de calidad. Se describen aquí enpara hacer hincapié en su relación y su fundamental impor-tencia a la producción y control de productos farmacéuticos.1.Aseguramiento de la calidad1.1 Principio. "garantía de calidad" es un concepto amplio que cubretodos los asuntos que, individual o colectivamente influyen en la calidad de unproducto. Es la totalidad de las disposiciones adoptadas con el objetode asegurar que los productos farmacéuticos son de la calidad requeridapara el uso previsto. Por lo tanto, garantía de la calidad incorpora GMPy otros factores, incluyendo los que están fuera del alcance de esta guía, talescomo el diseño y desarrollo del producto.1.2 El sistema de aseguramiento de la calidad apropiada para la fabricaciónde productos farmacéuticos deben garantizar que:(A) los productos farmacéuticos están diseñados y desarrollados en unamanera que tenga en cuenta los requisitos de GMP y otros1Buenas prácticas de fabricación para los productos farmacéuticos, primera parte. En: Expertos de la OMS

Comité en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. Informe Trigésimo segundo.Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1992, Anexo 1 (OMS Serie de Informes Técnicos, No.823).

Página 56461Este es un código que rige las pruebas de los productos químicos para obtener datos sobre sus propiedades ygarantizar la seguridad con respecto a la salud humana y el medio ambiente. Es diferente deque se describe en "Buenas prácticas de laboratorio en los laboratorios oficiales de control de drogas"en el Trigésimo informe del Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para lasPreparativos (Serie de Informes Técnicos de la OMS, N º 748, 1987, Anexo 1).códigos asociados, tales como los de buenas prácticas de laboratorio(GLP)1y la buena práctica clínica (BPC);(B) las operaciones de producción y de control están claramente especificados en un recurso-diez requisitos de forma y GMP se adopten;(C) las responsabilidades gerenciales están claramente especificadas en las descripciones de puestos;(d) se tomen disposiciones para la fabricación, el suministro y el uso delos materiales de partida y de embalaje correctas;(E) todos los controles necesarios sobre los materiales de partida, prod-intermediotos y productos a granel y otros controles durante el proceso, calibración-ciones, y validaciones se realizan;(F) el producto acabado se procesa y se comprueba correctamente, de acuerdo-ción a los procedimientos definidos;(g) los productos farmacéuticos no son vendidos o entregados antes de la au-autorizadas las personas (ver también las secciones 9.11 y 9.12) han certificado quecada lote de producción se ha producido y controlado en ac-formidad con los requisitos de la autorización de comercializacióny cualesquiera otros reglamentos pertinentes a la producción, el control y la

liberación de productos farmacéuticos;(H) existen disposiciones satisfactorias para garantizar, en la medida de lo posible, quelos productos farmacéuticos se almacenan por el fabricante, dis-contribuido, y posteriormente manipulado de manera que se mantenga la calidada lo largo de su vida útil;(I) existe un procedimiento para la auto-inspección y / o auditoría de calidad queevalúa los regularmente la eficacia y aplicabilidad de la cali-sistema de aseguramiento de dad;(J) las desviaciones son reportados, investigados y registrados;(K) existe un sistema de aprobar los cambios que puedan tener un impactoen la calidad del producto;(l) la evaluación periódica de la calidad de los productos farmacéuticosdebe llevarse a cabo con el objetivo de verificar la cohe-tencia del proceso y asegurar su mejora continua.1.3 El fabricante debe asumir la responsabilidad por la calidad delos productos farmacéuticos para garantizar que son aptos para su in-uso tendido, cumplir con los requisitos de la autorización de la comercializaciónción y no coloque los pacientes en riesgo debido a la seguridad inadecuada, la calidado eficacia. El logro de este objetivo de calidad es la respon-dad de la alta dirección y no requiere la participación y el compromisoción del personal en diferentes departamentos y en todos los niveles dentro de la

Página 5747empresa, proveedores de la empresa, y los distribuidores. Para lograrel objetivo de calidad de forma fiable debe haber una forma integral de-sistema de firmado y aplicado correctamente de aseguramiento de la calidad enincorporando GMP y control de calidad. Debe estar totalmente documentadoy su eficacia monitoreada. Todas las partes del sistema de aseguramiento de la calidad-temperatura debe tener un personal adecuado con personal competente, y debedisponer de locales, equipo e instalaciones adecuadas y suficientes.2.Prácticas adecuadas de fabricación de productos farmacéuticos(GMP)2.1 Buenas prácticas de fabricación es la parte de la garantía de calidadque asegura que los productos son elaborados y controlados consistentementea las normas de calidad apropiadas para el uso previsto y comoexige la autorización de comercialización. GMP se dirige principalmente a

disminuir los riesgos inherentes a toda producción farmacéutica.Estos riesgos son esencialmente de dos tipos: de contaminación cruzada (en par-particulares de contaminantes inesperados) y desencuentros (confusión) causadospor, por ejemplo, etiquetas falsas que se ponen en contenedores. Bajo GMP:(A) todos los procesos de fabricación están claramente definidos, de forma sistemáticarevisarse a la luz de la experiencia, y ha demostrado ser capaz deconstantemente la fabricación de productos farmacéuticos de la re-calidad quired que cumplan con sus especificaciones;(B) la calificación y validación se llevan a cabo;(C) todos los recursos necesarios se proporcionan, incluyendo:(i) personal debidamente calificado y capacitado;(Ii) las instalaciones y el espacio adecuados;(Iii) el equipo y los servicios adecuados;(Iv) los materiales apropiados, envases y etiquetas;(V) los procedimientos e instrucciones aprobados;(Vi) el almacenamiento y el transporte adecuados;(Vii) el personal adecuado, laboratorios y equipos para la in-controles de proceso;(d) las instrucciones y procedimientos están escritos en claro y sin ambigüedadeslenguaje, específicamente aplicables a las facilidades que ofrece;(E) Los operadores están capacitados para llevar a cabo los procedimientos correctamente;(F) los registros se hacen (manualmente y / o mediante la grabación de instrumentos)durante la fabricación para demostrar que todas las medidas exigidas por laprocedimientos e instrucciones definidas han sido efectivamente adoptadas yque la cantidad y calidad del producto son como se esperaba; cualquierdesviaciones significativas se registrarán íntegramente y se investigaron;(g) los registros correspondientes a la fabricación y distribución, que permiten alla historia completa de un lote a ser rastreado, se conservan en un Comprehensiveforma prensible y accesible;

Página 5848(H) el almacenamiento adecuado y la distribución de los productos se minimice laarriesgar a su calidad;(I) un sistema está disponible para recordar todos los lotes del producto de la venta o el suministro;se examinan (j) las quejas sobre los productos comercializados, las causas de

defectos de calidad investigados, y las medidas apropiadas tomadas enrespecto a los productos defectuosos para prevenir la recurrencia.3.El saneamiento y la higiene3.1 Un alto nivel de saneamiento y la higiene debe ser practicado entodos los aspectos de la fabricación de productos farmacéuticos. El alcance de la sani-tación y la higiene personal cubre, locales, equipos y apa-Ratus, materiales y recipientes de producción, productos para la limpieza ydesinfección, y todo lo que podría convertirse en una fuente de contaminaciónCIÓN al producto. Las fuentes potenciales de contaminación deben sereliminado a través de un amplio programa integrado de sani-tación y la higiene. (Para la higiene personal ver sección 11, y porsaneamiento , véase la sección 12, "Local".)4.Calificación y validación4.1 De conformidad con GMP, cada compañía farmacéutica debeidentificar qué cualificación y validación se requiere trabajo para demostrarque se controlan los aspectos críticos de la operación en cuestión.4.2 Los elementos clave de un programa de cualificación y validación deuna empresa debe ser claramente definido y documentado en una validaciónplan maestro.4.3 Cualificación y validación deben establecer y proporcionar docu-pruebas mentaria que:(A) los locales, los servicios públicos de apoyo, equipos y procesos tienensido diseñado de acuerdo con los requisitos de GMP(Calificación del diseño o DQ);(B) los locales, los servicios públicos de apoyo y el equipo se han construidoe instalado de acuerdo con sus especificaciones de diseño (in-cualificación instalación o IQ);(C) los locales, los servicios públicos de apoyo y equipos operan en ac-formidad con sus especificaciones de diseño (cualificación operativación o OQ);(D) un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumple suespecificaciones predeterminadas y atributos de calidad (vali-procesodación o PV, también llamados calificación de desempeño o PQ).4.4 Cualquier aspecto de la operación, incluyendo cambios significativos en ellocales, instalaciones, equipos o procesos, que pueden afectar a lacalidad del producto, directamente o indirectamente, debe ser calificado yvalidado.

Página 59494.5 Cualificación y validación no deben considerarse como una sola vezejercicios. Un programa en curso debe seguir su primera puesta ención y debe basarse en una revisión anual.4.6 El compromiso de mantener constante estado de validación debese indica en la documentación de la empresa correspondiente, tales como la calidadmanual o plan maestro de validación.4.7 La responsabilidad de llevar a cabo la validación debe ser claramentedefinido.4.8 Los estudios de validación son una parte esencial de las BPM y deben serllevado a cabo de acuerdo con protocolos predefinidos y aprobados.4.9 Un informe escrito que resuma los resultados de grabado y la con-conclusiones alcanzadas deben ser preparadas y almacenadas.4.10 Los procesos y procedimientos deben establecerse sobre la base delos resultados de la validación realizada.4.11 Es de vital importancia que se preste especial atención a lala validación de métodos de ensayo de análisis, sistemas automatizados y limpiezaprocedimientos.5.Quejas5.1 Principio . Todas las quejas y otra información relacionada con po-productos potencialmente defectuosos deben ser revisadas cuidadosamente de acuerdo condeben tomarse procedimientos escritos y la acción correctiva.5.2 La persona responsable de manejar las quejas y decidirlas medidas que se adopten deben ser designados, junto con la sufi-ciente apoyo personal para que lo asista. Si esta persona es diferentede la persona autorizada, esta última debe ser consciente de cualquierdenuncia, investigación o destitución.5.3 Deben existir procedimientos escritos que describen la acción seatomado, incluyendo la necesidad de considerar el retiro, en el caso de un com-denuncia sobre un posible defecto del producto.5.4 Especial atención debe darse a establecer si una com-queja fue causado debido a la falsificación.5.5 Cualquier queja relativa a un defecto del producto se debe registrarcon todos los detalles originales y exhaustiva. La personaresponsables del control de calidad que normalmente deben estar involucrados en el

revisión de tales investigaciones.5.6 Si un defecto del producto se descubre o se sospecha en un lote, conside-ción debe tener en cuenta si otros lotes deben ser revisadoscon el fin de determinar si también se ven afectados. En particular,

Página 6050otros lotes que puedan contener producto reprocesado desde el defectuoso-lote tivo debe ser investigada.5.7 En caso necesario, las medidas de seguimiento apropiadas, posiblemente incluyendoción de retirada de productos, se debe tomar después de la investigación y evaluaciónde la queja.5.8 Todas las decisiones tomadas y las medidas adoptadas como consecuencia de una denunciadeben ser registrados y se hace referencia al lote correspondienteregistros.5.9 Quejas registros deben revisarse periódicamente para cualquier indicaciónción de los problemas especiales o periódicos, que requieren la atención y el poderjustificar la retirada de los productos comercializados.5.10 Las autoridades competentes deben ser informados si un fabricanteestá considerando la acción después de su fabricación, posiblemente defectuosa, productodeterioro, falsificación o cualquier otro problema serio de calidadcon un producto.6.Productos retirados6.1 Principio . Debe haber un sistema de retirada del mercado,con prontitud y eficacia, los productos conocidos o sospechosos de serdefectuoso.6.2 La persona autorizada debe ser responsable de la ejecucióny la coordinación de retiros. Él / ella debe contar con personal suficiente paramanejar todos los aspectos de los retiros con el grado apropiado deurgencia.6.3 Deben establecerse procedimientos escritos, que son regu-cialmente revisado y actualizado, para la organización de cualquier actividad de recuperación.Las operaciones de recuperación deberían ser capaces de iniciarse de inmediato hacia abajo

al nivel requerido en la cadena de distribución.6.4 Una instrucción debe incluirse en los procedimientos escritos atienda de productos retirados del mercado en un área separada seguro mientras que su destino esdecidido.6.5 Todas las autoridades competentes de todos los países a los que un determinado pro-ducto ha sido distribuido debe ser informado inmediatamente de cualquier inten-ción de retirar el producto, ya que es, o es sospechoso de ser,defectuoso.6.6 Los registros de distribución deben estar fácilmente disponibles a las auto-persona AUTORIZADO, y deben contener información suficiente sobremayoristas y clientes suministrados directamente (incluyendo, por exportadoproductos, los que han recibido muestras para ensayos clínicos y medi-muestras de cal) para permitir una recuperación efectiva.

Página 61516.7 El progreso del proceso de recuperación debe ser monitoreada y re-con cable. Los registros deben incluir la disposición del producto. A final dese debe emitir informe, incluida una conciliación entre el ent-Ered y cantidades de los productos recuperados.6.8 La eficacia de los arreglos para el retiro debe ser probadoy evaluado de vez en cuando.7.Producción y análisis de contratos7.1 Principio . Producción y análisis de contratos deben estar correctamentedefinido, acordado y controlada con el fin de evitar malos entendidosque podría resultar en un producto o en el trabajo o el análisis de insatisfactoriocalidad.General7.2 Todos los arreglos para la fabricación por contrato y el análisis, in-ción cualquier cambio propuesto en las disposiciones técnicas o de otra índole, debeestar de acuerdo con la autorización de comercialización del productode que se trate.7.3 El contrato debe permitir que el contratante para auditar el fa-lazos de la accepter contrato.7.4 En el caso de análisis de contratos, la aprobación definitiva de la necesidad de liberaciónser dado por la persona autorizada.

La otra parte contratante7.5 La otra parte contratante es responsable de evaluar la competencia de losel aceptante del contrato para llevar a cabo con éxito el trabajo o pruebasse requiere, para la aprobación de las actividades del contrato, así como de garantizar pormedios de contrato que los principios de GMP describen en esteguía se siguen.7.6 La otra parte contratante debe proporcionar la accepter contrato con todosla información necesaria para llevar a cabo las operaciones contratadas cor-mente y conforme a la autorización de comercialización y cualquier otrarequisitos legales. La otra parte contratante debe asegurarse de que el contratoaccepter es plenamente consciente de los problemas asociados con el producto,trabajos o pruebas que pudieran representar un peligro para los locales, el equipo, por-sonal, otros materiales u otros productos.7.7 La otra parte contratante debe asegurarse de que todos los productos y procesadosmateriales entregados por el aceptante contrato cumplen con su espe-ciones o que el producto ha sido puesto en libertad por el autorizadopersona.

Página 6252El accepter contrato7.8 El accepter contrato deberá contar con instalaciones adecuadas, equipo,conocimiento y experiencia y personal competente para llevar a cabosatisfactoriamente el trabajo ordenado por el contratante. Contrato manu-cación puede llevarse a cabo sólo por un fabricante que posea unaautorización de fabricación.7.9 El accepter contrato no debe pasar a un tercero cualquiera de lostrabajo encomendado a él o ella en el marco del contrato sin contratoevaluación previa del donante y la aprobación de los acuerdos. Organizar-ciones realizadas entre el aceptante del contrato y cualquier tercera parte deberíaasegurar que se haga la fabricación y la información analíticadisponible en la misma manera que entre el donante original del contrato yaccepter contrato.7.10 El accepter contrato debe abstenerse de cualquier actividad que puedaafectar negativamente a la calidad del producto fabricado y / o un-alysed para el contratante.El contrato7.11 Debe haber un contrato escrito entre el contratante y

el aceptante contrato que establece claramente las responsabilidades decada parte.7.12 El contrato debe indicar claramente la forma en que la autorizadapersona, en la liberación de cada lote de producto para la venta o la emisión de lacertificado de análisis, ejerce su responsabilidad plena y en-asegura que cada lote ha sido fabricado, y verificados por,el cumplimiento de los requisitos de la autorización de comercialización.7.13 Aspectos técnicos del contrato deben ser elaborados por la compe-personas carpa adecuadamente informados en la tecnología farmacéutica,análisis y GMP.7.14 Todas las modalidades de producción y el análisis deben realizarse de acuerdobailar con la autorización de comercialización y por acuerdo de ambas partes.7.15 El contrato debe describir claramente quién es responsable de pur-persiguiendo, el ensayo y la liberación de materiales y para la realización de pro-ción y controles de calidad, incluyendo los controles durante el proceso, y que tieneresponsabilidad de muestreo y análisis. En el caso del contrato de aná-sis, el contrato debe indicar si el aceptante contratodeben tomar muestras en las instalaciones del fabricante.7.16 Fabricación, analíticos, los registros de distribución y de referenciaLas muestras deben mantenerse por, o estén disponibles para la otra parte contratante. Cualquierregistros pertinentes para la evaluación de la calidad de un producto, en caso de

Página 6353quejas o un supuesto defecto deben ser accesibles y se especifica enel defecto / recordar los procedimientos de la otra parte contratante.7.17 El contrato debe describir el manejo de los materiales de partida,productos intermedios ya granel y productos terminados si sonrechazado. También debe describir el procedimiento a seguir si elanálisis de contratos muestra que el producto ensayado debe ser rechazada.8.Auto-inspección y auditorías de calidad8.1 Principio. El propósito de auto-inspección es evaluar la manu-cumplimiento por el fabricante de las BPF en todos los aspectos de la producción ycontrol de calidad. El programa de autoinspección debe diseñarse paradetectar las posibles deficiencias en la implementación de las BPM y rec-mendamos las acciones correctivas necesarias. Auto-inspecciones deben ser

realizada de forma rutinaria, y puede ser, además, realizado en especialocasiones, por ejemplo en el caso de la retirada de productos o repetido rechazo ocuando se anuncia una inspección por las autoridades sanitarias. El equiporesponsable de la autoinspección debe consistir en el personal que puedeevaluar la aplicación de las BPM de forma objetiva. Toda recomendaciónción de medidas correctivas deben ser implementadas. El procedimiento paraautoinspección debe documentarse, y debe haber una efi-tiva programa de seguimiento.Artículos para la autoinspección8.2 Instrucciones por escrito para la autoinspección deben ser establecidos paraproporcionar un nivel mínimo y uniforme de los requisitos. Estospuede incluir cuestionarios sobre los requisitos de GMP que cubran al menoslos siguientes artículos:(A) el personal;(b) Las instalaciones incluyen instalaciones de personal;(C) el mantenimiento de edificios y equipos;(D) el almacenamiento de materias primas y productos terminados;Equipo (E);(F) la producción y los controles durante el proceso;(G) el control de calidad;(H) la documentación;(I) el saneamiento y la higiene;(J) la validación y programas de revalidación;(K) la calibración de los instrumentos o sistemas de medición;(l) procedimientos de retiro;Gestión (m) las denuncias;(N) las etiquetas de control;(o) Los resultados de las anteriores auto-inspecciones y las medidas correctivastomada.

Página 6454Equipo de autoinspección8.3 La administración debe designar un equipo de autoinspección formado porexpertos en sus respectivos campos y familiarizado con GMP. Los miembrosdel equipo pueden ser designados desde dentro o fuera de la empresa.La frecuencia de la autoinspección8.4 La frecuencia con que se llevan a cabo auto-inspecciones puede de-dependen de los requisitos de la empresa, sino que deben ser preferentemente de al menos una vezun año. La frecuencia se debe indicar en el procedimiento.

Informe autoinspección8.5 Un informe se ponga a la realización de un auto-inspección.El informe debe incluir:(A) los resultados de la auto-inspección;(B) la evaluación y conclusiones;(C) acciones correctivas recomendadas.Acciones de seguimiento8.6 Debe existir un programa de seguimiento eficaz. La compañíala administración debe evaluar tanto el informe de auto-inspección y laacciones correctivas, según sea necesario.Auditoría de calidad8.7 Puede ser útil para complementar auto-inspecciones con una calidadauditoría. Una auditoría de la calidad consiste en un examen y evaluación de todas laso parte de un sistema de calidad con el propósito específico de mejorarlo. Laauditoría de calidad por lo general se lleva a cabo por el exterior o independiente especial-tas o un equipo designado por la dirección para este propósito. Talauditorías también pueden extenderse a los proveedores y contratistas (ver sección7, la "producción y análisis por contrato").Auditorías y aprobación de Proveedores8.8 La persona responsable del control de calidad debe tener responsabi-dad, junto con otros departamentos pertinentes para la aprobación de provee-res que pueden suministrar de forma fiable materiales de partida y de embalaje, que cumplanespecificaciones establecidas.8.9 Antes de los proveedores están aprobados e incluidos en el presupuesto aprobadolista o las especificaciones del proveedor, deben ser evaluados. La eva-ción debería tener en cuenta la historia de un proveedor y la naturaleza de lamateriales a suministrar. Si se requiere una auditoría, se debe determinarla capacidad del proveedor para cumplir con las normas GMP.

Página 65559.Personal9.1 Principio. El establecimiento y mantenimiento de un satisfactoriosistema de aseguramiento de la calidad y la fabricación y el control de la correctade los productos farmacéuticos y los ingredientes activos confiar en las personas.

Por esta razón, debe haber suficiente personal calificado para llevar acabo todas las tareas para las que el fabricante es responsable. Individualresponsabilidades deben estar claramente definidas y comprendidas por el per-hijos preocupados y se registran como descripciones escritas.General9.2 El fabricante debe contar con un número adecuado de personalcon las calificaciones necesarias y la experiencia práctica. El re-responsabilidades impuestas a cualquier individuo no debe ser tan extensaa fin de presentar un riesgo para la calidad.9.3. Todo el personal responsable debe tener sus funciones específicas registradas endescripciones escritas y la autoridad necesaria para llevar a cabo su respon-sabilidades. Sus tareas pueden ser delegadas a los diputados designados por unnivel de calificación satisfactoria. No debe haber espacios o ines-explicado superposiciones en las responsabilidades del personal encargado de lasla aplicación de las BPM. El fabricante debe contar con una organizaciónco y engrase.9.4 Todo el personal debe estar al tanto de los principios de GMP queafectarlos y recibir una formación inicial y permanente, incluida hy-instrucciones giene, relevante para sus necesidades. Todo el personal debe sermotivados para apoyar el establecimiento y mantenimiento de altaestándares de calidad.9.5 Se deben tomar medidas para evitar que personas no autorizadas en-producción tering, almacenamiento y control de calidad de las zonas. El personal queno trabajan en estas áreas no debe utilizarlas como un pasadizo.El personal clave9.6 El personal clave incluyen el jefe de producción, jefe de calidadel control y la persona autorizada. Normalmente, los mensajes clave deben serocupado por el personal a tiempo completo. Los jefes de producción y calidadcontrol debe ser independiente el uno del otro. En las grandes organizaciones,puede ser necesario para delegar algunas de las funciones, sin embargo, laresponsabilidad no puede ser delegada.9.7 El personal clave responsable de la supervisión de la fabricación ycontrol de calidad de productos farmacéuticos debe poseer la cualificación-cationes de una educación científica y experiencia práctica requerida por

Página 6656legislación nacional. Su educación debe incluir el estudio de uncombinación apropiada de:

(A) química (analítica u orgánica) o bioquímica;(B) ingeniería química;(C) la microbiología;(d) ciencias y tecnología farmacéuticas;(E) la farmacología y la toxicología;(F) la fisiología;(G) otras ciencias afines.También deben tener experiencia práctica adecuada en el manu-cación y control de calidad de los productos farmacéuticos. Paraobtener tal experiencia, puede ser necesario un período de preparación, duranteque deben ejercer sus funciones bajo la orientación profesional.La educación científica y experiencia práctica de expertos deben sertales que les permitan ejercer profesional independiente juez-Ment, basado en la aplicación de los principios científicos y entender-ción a los problemas prácticos que se plantean en la fabricación ycontrol de calidad de productos farmacéuticos.9.8 Los responsables de la producción y control de calidad generalmente tienenotras, compartido o ejercido de forma conjunta, las responsabilidades en relación con la calidad.Estos pueden incluir, dependiendo de las regulaciones nacionales:(A) la autorización de procedimientos escritos y otros documentos, incluyendoción de enmiendas;(B) el seguimiento y el control del entorno de fabricación;(C) la higiene de la planta;(D) la validación del proceso y calibración de los aparatos analíticos;(E) formación, incluida la aplicación y los principios de la calidadaseguramiento;(F) la aprobación y control de los proveedores de materiales;(G) la aprobación y seguimiento de los fabricantes por contrato;(H) la designación y seguimiento de las condiciones de almacenamiento de los materialesy productos;(I) la ejecución y evaluación de los controles durante el proceso;(J) la conservación de registros;(K) la supervisión del cumplimiento de los requisitos de GMP;(L) inspección, investigación y toma de muestras con el fin de monitorear-tor factores que pueden afectar la calidad del producto.9.9 El responsable de la producción en general, tiene la siguiente res-bilidades:(A) garantizar que los productos se producen y almacenan de acuerdo a ladocumentación correspondiente a fin de obtener la calidad requerida;

Página 6757(B) aprobar las instrucciones relativas a las operaciones de producción,incluyendo los controles durante el proceso, y para garantizar su estrictaejecución;(C) asegurar que los registros de producción son evaluados y firmados poruna persona designada;(D) para comprobar el mantenimiento de los almacenes, locales yequipo;(E) asegurar que las validaciones y calibraciones de procesos adecuadosciones de equipos de control se realizan y registran y lainformes disponibles;(F) para garantizar que la formación inicial y permanente necesaria depersonal de producción se lleva a cabo y se adaptan de acuerdo anecesitar.9.10 El jefe de control de calidad en general, tiene la siguienteresponsabilidades:(A) para aprobar o rechazar los materiales, materiales de embalaje de partida, yintermedios, a granel y productos terminados en relación con supliego de condiciones;(B) evaluar los registros de lotes;(C) para asegurar que todas las pruebas necesarias se lleva a cabo;(D) aprobar las instrucciones de muestreo, especificaciones, métodos de prueba yotros procedimientos de control de calidad;(E) aprobar y análisis de monitor llevado a cabo bajo contrato;(F) para comprobar el mantenimiento de los almacenes, locales yequipo;(G) para asegurar que las validaciones apropiadas, incluidas las deprocedimientos analíticos y calibraciones de los equipos de control sonllevado a cabo;(H) para garantizar que la formación inicial y permanente necesaria depersonal de control de calidad se lleva a cabo y se adaptan de acuerdoa necesitar.Otras funciones del control de calidad se resumen en los apartados 17.3y 17.4.9.11 La persona autorizada es responsable por el cumplimiento de las tec-nicos o requisitos reglamentarios relacionados con la calidad de acabadoproductos y la aprobación de la liberación del producto terminado paraventa.9.12 La persona autorizada también participará en otras actividades,

incluyendo las siguientes:(A) aplicación (y, cuando sea necesario, la creación) de la calidadsistema;

Página 6858(B) la participación en el desarrollo de la calidad de la empresamanual;(C) la supervisión de las auditorías internas periódicas o auto-inspecciones;(D) la supervisión del departamento de control de calidad;(E) la participación en la auditoría externa (auditoría de proveedor);(F) la participación en programas de validación.9.13 La función de la aprobación de la liberación de un lote terminado oun producto puede ser delegada a una persona designada con adecuadacalificaciones y experiencia que dará a conocer el producto de confor-bailar con un procedimiento aprobado. Esto se hace normalmente por la calidadaseguramiento por medio de la revisión por lotes.9.14 La persona responsable de la aprobación de un lote para la liberación debeSiempre asegúrese de que se cumplen los siguientes requisitos:(A) la autorización de comercialización y la autorización de fabricaciónrequisitos para el producto se han cumplido para el loteque se trate;(B) los principios y directrices de GMP, según lo establecido en la guía-líneas publicadas por la OMS, se han seguido;(C) los principales procesos de fabricación y ensayo han sido vali-fecha, si fuera diferente;(D) todos los controles y las pruebas necesarias se han realizado ytoma en consideración de las condiciones de producción y fabricaciónregistros;(E) cualquier cambio previsto o desviaciones en la fabricación o la calidadde control han sido notificados de acuerdo con un bien definidosistema de presentación de informes antes de que cualquier producto sea puesto en libertad. Tales cambiospueden necesitar notificación a, y aprobación, la reglamentación farmacéuticala autoridad;(F) cualquier muestreo adicional, inspección, ensayos y comprobaciones han sidorealizado o iniciado, en su caso, para cubrir los cambios previstosy desviaciones;(G) toda la producción necesaria y la documentación de control de calidad tieneha completado y aprobado por los supervisores capacitados en apro-comió disciplinas;

(H) las auditorías apropiadas, auto-inspecciones y los controles in situ se realizana cabo por personal experimentado y capacitado;(I) se ha aprobado por el jefe de control de calidad;(J) se han considerado todos los factores pertinentes, incluida cualquier no espe-camente asociados con el lote de salida directamente en revisión(Por ejemplo, la subdivisión de lotes de salida de una entrada común, factoresasociado con series de producción continuos).

Página 695910.Formación10.1 El fabricante debe proporcionar una formación de acuerdo con unprograma escrito para todo el personal cuyas obligaciones les tenga enáreas de fabricación o en los laboratorios de control (incluyendo la tecnología-nica, personal de mantenimiento y limpieza) y para otro personalsegún se requiera.10.2 Además de la formación básica en la teoría y la práctica de GMP, de recientepersonal contratado deben recibir una formación adecuada a las tareasque se les asigna. La formación continua también se debe dar, y sueficacia práctica evaluada periódicamente. Instrucción reconocida pro-programas deben estar disponibles. Los registros de capacitación deben mantenerse.10.3 El personal que trabaja en áreas donde la contaminación es un peligro, por ejemplo,áreas limpias o áreas donde altamente activos, tóxicos, infecciosos o sensitiz-materiales ing se manejan, se debe dar una formación específica.10.4 El concepto de control de calidad y todas las medidas que la ayudasu comprensión y aplicación deben ser discutidos plenamente duranteción de las sesiones de entrenamiento.10.5 Los visitantes o personal no entrenado no debe tomarse preferiblementeen las áreas de producción y control de calidad. Si esto es inevitable,se les debe dar la información pertinente con antelación (sobre todosobre la higiene personal) y la ropa de protección prescrita. Ellosdeberán ser cuidadosamente supervisados.10.6 Consultor y contrato de personal debe estar calificado para los serviciosque proporcionan. Evidencia de esto debe ser incluido en la formaciónregistros.11.La higiene personal

11.1 Todo el personal, antes y durante el empleo y, en su caso,deben ser sometidos a exámenes de salud. Personal realización visual en-inspecciones deben también someterse a exámenes oculares periódicos.11.2 Todo el personal debe estar capacitado en las prácticas del personalla higiene. Un alto nivel de higiene personal deben ser respetadas por todos loslos relacionados con los procesos de fabricación. En particular,el personal debe ser instruido para lavarse las manos antes de entrarlas zonas de producción. Los signos en este sentido deberán ser publicadas e instruccionesciones observó.11.3 Cualquier persona que aparece en cualquier momento para tener una enfermedad aparente olesiones abiertas que puedan afectar negativamente a la calidad de los productos debeno se le permita manejar los materiales de partida, materiales de embalaje,

Página 7060materiales en proceso o productos de droga hasta que la condición ya no esjuzgado como un riesgo.11.4 Todos los empleados deben ser instruidos y alentados a reportara su supervisor inmediato cualquier condición (en relación con las plantas,equipo o personal) que consideran que pueden afectar negativamente a laproductos.11.5 El contacto directo debe evitarse entre las manos del operadory materiales, materiales de embalaje primario y medio a partiro producto a granel.11.6 Para garantizar la protección del producto de la contaminación, por-sonal debe cubrirse el cuerpo limpias adecuadas para los deberesque llevan a cabo, con el revestimiento de pelo adecuado. Ropa de segunda mano, sireutilizables, deben ser almacenados en contenedores cerrados independientes hasta correctamentelavado y, si es necesario, desinfectado o esterilizado.11.7 fumar, comer, beber, mascar, y mantener plantas, alimentos,bebida, material para fumar y medicamentos personales no deben estar por-Mitted en áreas de producción, laboratorio y almacenamiento, o en cualquier otraáreas en las que podrían influir negativamente en la calidad del producto.11.8 procedimientos de higiene personal, incluyendo el uso de protecciónla ropa debe aplicarse a todas las personas que entren en las áreas de producción,ya sean temporales o empleados a tiempo completo o no

empleados, por ejemplo, los empleados de los contratistas, visitantes, altos directivos yinspectores.12.Local12.1 Principio . Los locales deben estar ubicados, diseñados, construidos,adaptados y mantenidos en función de las operaciones que se lleven a cabo.General12.2 La distribución y el diseño de los locales tienen por objeto minimizar el riesgode errores y permitir una limpieza y mantenimiento eficaces con el fin deevitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad, y, en general,ningún efecto adverso sobre la calidad de los productos.Se genera 12.3 Cuando el polvo (por ejemplo, durante el muestreo, pesaje, mezclay las operaciones de procesamiento, envasado de polvo), las medidas deberían sercuidado para evitar la contaminación cruzada y facilitar la limpieza.12.4 Los locales deben estar situados en un entorno que, al con-considerado junto con las medidas para proteger el proceso de fabricación,presenta un riesgo mínimo de causar cualquier tipo de contaminación de materiales oproductos.

Página 716112.5 Los locales utilizados para la fabricación de productos terminados deberíanestar diseñados y construidos para facilitar el buen saneamiento adecuado.12.6 Los locales deben mantenerse cuidadosamente, y debe ser en-Sured que las operaciones de reparación y mantenimiento no presentan ningunaaventurar a la calidad de los productos.12.7 Los locales deberán limpiarse y, en su caso, desinfectadosde acuerdo con los procedimientos detallados por escrito. Los registros deben estarmantenido.12.8 Suministro eléctrico, iluminación, temperatura, humedad y ventilaciónción debe ser apropiada y de tal manera que no afecten negativamente,directa o indirectamente, cualquiera de los productos farmacéuticos durante sula fabricación y el almacenamiento, o el funcionamiento preciso de los equipos.12.9 Los locales deben estar diseñados y equipados de manera que se maxi-

protección de la momia contra la entrada de insectos, aves u otros animales.Debe haber un procedimiento para control de roedores y plagas.12.10 Los locales deben estar diseñados para asegurar el flujo lógico de ma-materiales y personal.Áreas auxiliares12.11 Descanso y refrigerio habitaciones deben estar separadas de las fa-Turing y control de zonas.12.12 Instalaciones para cambiar y guardar la ropa y para el lavado ytocador debe ser fácilmente accesible y adecuada para lanúmero de usuarios. Los inodoros no deberán comunicar directamente conáreas de producción o almacenamiento.12.13 Talleres de mantenimiento deben de ser posible separar delas zonas de producción. Siempre que las partes y herramientas se almacenan en la producciónárea ción, que deben mantenerse en habitaciones o armarios reservadas a talutilizar.12.14 casas de los animales deben estar bien aisladas de otras áreas, conentrada independiente (acceso de los animales) y las instalaciones de tratamiento de aire.Las zonas de almacenamiento12.15 áreas de almacenamiento deben tener la capacidad suficiente para permitir la ordenadael almacenamiento de las distintas categorías de materiales y productos concorrecta separación y segregación: el arranque y materiales de embalaje,productos intermedios, productos a granel y terminados, productos en cuarentena,y puesto en libertad, rechazados, devueltos o productos retirados del mercado.12.16 Las áreas de almacenamiento deben estar diseñadas o adaptadas para asegurar una buenalas condiciones de almacenamiento. En particular, deben estar limpias, secas, suficientemente

Página 7262iluminado y mantenido dentro de los límites aceptables de temperatura. Dondese requieren condiciones especiales de almacenamiento (por ejemplo, temperatura, humedad)estos deben ser proporcionados, controlados, vigilados y registrados en elapropiado.12.17 Recepción y despacho de las bahías se deben separar y protegermateriales y productos de la intemperie. Áreas receptoras deberán sercontenedores diseñados y equipados para permitir que los materiales entrantes a

limpiarse si es necesario antes de su almacenamiento.12.18 Cuando el estado de cuarentena está garantizada por el almacenamiento en separadoáreas, estas áreas deben estar claramente marcados y su acceso restringidoal personal autorizado. Cualquier sistema de sustitución de la física cuarentena-tine debe dar seguridad equivalente.12,19 Segregación debe ser proporcionada para el almacenamiento de rechazado,se recuerda, o materiales o productos devueltos.12.20 Los materiales altamente activos y radiactivas, narcóticos, otras dan-medicamentos grosa, y las sustancias que presentan riesgos especiales de abuso, incendio oexplosión debe ser almacenado en áreas seguras.12.21 materiales de envasado impresos son considerados críticos para la con-midad del producto farmacéutico a su etiquetado y especialSe debe prestar atención a la toma de muestras y el almacenamiento seguro y protegidode estos materiales.12.22 Normalmente debe ser un área de muestreo separada para comenzarmateriales. (Si el muestreo se realiza en el área de almacenamiento, debe serllevado a cabo de una manera tal como para prevenir la contaminación cruzada o-contaminación.)Áreas de pesaje12.23 El pesaje de los materiales de partida y la estimación del rendimientopor pesaje debe ser llevado a cabo en las zonas de pesaje separados diseñadospara ese uso, por ejemplo, con disposiciones para el control de polvo. Tales áreaspuede ser parte de almacenamiento o las zonas de producción.Las áreas de producción12.24 Con el fin de minimizar el riesgo de un peligro de salud grave debido acontaminación cruzada, dedicados e instalaciones autónomas deben serdisponibles para la producción de determinados productos farmacéuticos,tales como materiales altamente sensibilizantes (por ejemplo, penicilinas) o biológica(como los microorganismos vivos). La producción de ciertaotros productos altamente activos, tales como algunos antibióticos, hormonas,sustancias citotóxicas y de determinados productos no farmacéuticos,no debe ser llevado a cabo en las mismas instalaciones. En casos excepcionales,

Página 7363el principio de la campaña de trabajo en las mismas instalaciones puede ser ac-aceptada a condición de que se tomen las precauciones específicas y lo necesario

se realizan las validaciones (incluyendo la validación de limpieza). La fabri-tura de venenos técnicos, tales como pesticidas y herbicidas, no debeser permitido en los locales utilizados para la fabricación de productos farmacéuticosproductos.12.25 Locales deben establecerse a cabo preferiblemente de una manera tal como para permitirla producción tenga lugar en áreas conectadas en un orden lógicocorrespondiente a la secuencia de las operaciones y para el requisitoniveles de limpieza.12.26 La adecuación del trabajo y espacio de almacenamiento en procesodebe permitir la colocación ordenada y lógica de los equipos ymateriales con el fin de reducir al mínimo el riesgo de confusión entre diferentesproductos farmacéuticos o sus componentes, para evitar la trans-contaminación, y reducir al mínimo el riesgo de omisión o mal aplica-cationes de cualquiera de las etapas de fabricación o de control.12.27 Cuando los materiales de partida y de envasado primario y inter-diata o productos a granel están expuestos al medio ambiente, sur-interiorescaras (paredes, pisos y techos) deben ser lisas y libres degrietas y juntas abiertas, no deben arrojar partículas, y deberíanpermitan una limpieza fácil y eficaz y, de ser necesario, desinfección.12.28 Las tuberías, accesorios de iluminación, puntos de ventilación y otros serviciosdebe ser diseñado y situado de manera que se evite la creación de huecos que sondifíciles de limpiar. Como medida de lo posible, para fines de mantenimiento, sedebe ser accesible desde fuera de las áreas de fabricación.12.29 Los drenajes deben tener un tamaño adecuado y diseñado y equipadopara evitar el reflujo. Los canales abiertos deben ser evitados cuandoposible, pero si son necesarios deben ser poco profundos para facilitarlimpieza y desinfección.12.30 Las áreas de producción deben estar ventiladas de manera efectiva, con aireinstalaciones de control (incluyendo la filtración de aire a un nivel suficiente paraevitar la contaminación y la contaminación cruzada, así como el control detemperatura y, en caso necesario, la humedad) adecuada a laproductos manejados, a las operaciones realizadas y para el exteriormedio ambiente. Estas áreas deben ser controlados regularmente durante tantolos períodos de producción y de no producción para garantizar el cumplimientosus especificaciones de diseño.12,31 Local en el envasado de productos farmacéuticos debeser diseñado específicamente y se presentarán a fin de evitar confusiones o cross-

contaminación.

Página 746412.32 Las áreas de producción deben estar bien iluminadas, especialmente donde visualcontroles en línea se llevan a cabo.Áreas de control de calidad12.33 laboratorios de control de calidad deben estar separados de los produc-áreas ción. Las áreas donde biológicos, microbiológicos o un radioisótopométodos de prueba se emplean deben estar separados unos de otros.12.34 laboratorios de control de calidad deben ser diseñados para adaptarse a lalas operaciones se lleven a cabo en ellos. Se debe dar espacio suficientepara evitar confusiones y la contaminación cruzada. Debe existir una adecuadaespacio de almacenamiento adecuado para muestras, patrones de referencia (si es necesario,con refrigeración), disolventes, reactivos y registros.12.35 El diseño de los laboratorios deben tener en cuenta laidoneidad de los materiales de construcción, prevención de humos y ventilaciónción. No debe haber suministro de aire a los laboratorios y la producciónáreas ción. Unidades de tratamiento de aire separadas y otras disposiciones sonnecesarios para los laboratorios biológicos, microbiológicos y radioisótopos.12.36 Un cuarto separado puede ser necesaria para los instrumentos de protección decontra la interferencia eléctrica, la vibración, el contacto con excesivala humedad y otros factores externos, o donde es necesario aislarlos instrumentos.13.Equipo13.1 Los equipos deben estar ubicados, diseñados, construidos, adaptados ymantenidos en función de las operaciones que se lleven a cabo. La disposicióny el diseño del equipo debe tratar de minimizar el riesgo de erroresy efectuar una limpieza y mantenimiento eficaces con objeto de evitarla contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad, y, en general, cualquierefecto adverso en la calidad de los productos.13.2 El equipo debe instalarse de tal manera que se minimice cualquierriesgo de error o de contaminación.13.3 tuberías fijo debe ser etiquetado claramente para indicar la con-tiendas de campaña y, en su caso, la dirección del flujo.

13.4 Todas las tuberías y dispositivos de servicios deben marcarse adecuadamentey prestando especial atención a la prestación de servicios no intercambiablesconexiones o adaptadores para gases y líquidos peligrosos.13.5 Saldos y demás equipo de medición de un adecuadorango y la precisión deben estar disponibles para la producción y el controloperaciones y deben ser calibrados de forma programada.

Página 756513.6 El equipo de producción debe ser limpiado a fondo en un sched-base ULed.13.7 equipos e instrumentos de laboratorio deben ser adecuados a laprocedimientos de pruebas realizadas.Equipos 13.8 Lavado, limpieza y secado debe ser elegido yusado a fin de no ser una fuente de contaminación.13.9 Los equipos de producción no debe presentar ningún peligro para laproductos. Las partes del equipo de producción que entran encontacto con el producto no debe ser reactivo, aditivos, ni absorbentesen una medida que afectaría a la calidad del producto.13.10 El equipo defectuoso debe ser retirado de la producción yáreas de control de calidad. Si esto no es posible, debe ser claramenteetiquetada como defectuosos para prevenir el uso.13.11 Equipo cerrado se debe utilizar siempre que sea apropiado.Si se utilizan equipos abiertos o aparato es abierto, las precaucionesse deben tomar para minimizar la contaminación.13.12 Equipos no-dedicado debe limpiarse de acuerdo conprocedimientos de limpieza validados entre la producción de los diferentesproductos farmacéuticos para prevenir la contaminación cruzada.13,13 dibujos actuales de los equipos críticos y sistemas de apoyodebe mantenerse.14.Materiales14.1 Principio. El objetivo principal de una planta farmacéutica esproducir productos terminados para uso de los pacientes a partir de una combinación demateriales (comenzando y empaquetado).14.2 Los materiales incluyen materiales de partida, materiales de embalaje, gases,solventes, coadyuvantes del proceso, reactivos y materiales de etiquetado.General

14.3 No hay materiales utilizados para las actividades tales como limpieza, lubricación deequipos y control de plagas, debe entrar en contacto directo con elproducto. Donde sea posible, tales materiales deberían ser de un grado adecuado(Por ejemplo, la categoría alimenticia) para reducir al mínimo los riesgos para la salud.14.4 Todos los materiales y productos terminados deben ser cuaren-tined inmediatamente después de la recepción o procesamiento, hasta que sean liberadospara su uso o distribución.14.5 Todos los materiales y productos deben ser almacenados bajo la apro-condiciones establecidas por el fabricante y de forma ordenada comió

Página 7666moda para permitir la segregación de lotes y la rotación de stock de una primera-expirar, regla, primero en salir.14.6. El agua utilizada en la fabricación de productos farmacéuticosdebe ser adecuado para su uso previsto.Los materiales de partida14.7 La compra de las materias primas es una operación importante quedebe involucrar a personal que tenga un conocimiento particular y minuciosa delos productos y proveedores.14.8 Las materias primas deben adquirirse sólo de los aprobadosproveedores y, cuando sea posible, directamente del productor. Es tambiénrecomendado que las especificaciones establecidas por el fabricantepara ser discutidos los materiales de partida con los proveedores. Es debeneficiarse de que todos los aspectos críticos de la producción y el control de lamaterial de partida en cuestión, incluidas la manipulación, etiquetado y envase-requisitos de envejecimiento, así como las quejas y los procedimientos de rechazo,son acordados contractualmente entre el fabricante y el proveedor.14.9 Para cada envío, los contenedores deben ser revisados por lomenos de la integridad del paquete y el sello y para la correspondencia entreel orden, la orden de entrega, y las etiquetas del proveedor.14.10 Todos los materiales que se reciben deben ser evaluados para verificar que elconsignación corresponde al orden. Los recipientes deben limpiarsecuando sea necesario y la etiqueta, si se requiere, con la prescritainformación. Dónde etiquetas adicionales se unen a los contenedores, elinformación original no se debe perder.

14.11 El daño a los contenedores y cualquier otro problema que puedaafecte adversamente a la calidad de un material debe ser registrada yreportar al departamento de control de calidad y de investigación.14.12 Si una entrega de material se compone de diferentes lotes, cada unolote debe ser considerado como independiente para el muestreo, ensayo yliberación.14.13 Los materiales de partida en el área de almacenamiento deben estar debidamentemarcado. Las etiquetas deben tener al menos la siguiente información:(A) el nombre designado del producto y el código interno se refieren-cia en su caso;(B) el número del lote dado por el proveedor y que, al recibir lacontrol o número de lote propuesta por el fabricante, si alguna,documentado a fin de garantizar la trazabilidad;(C) el estado de los contenidos (por ejemplo, en cuarentena, en prueba, puesto en libertad,rechazados, devueltos, recordó);

Página 7767(D) en su caso, la fecha de caducidad o de una fecha límite para volver a probar-ción es necesaria.Cuando se utilizan sistemas de almacenamiento informáticos plenamente validados, no todosde la información anterior es necesario estar en una forma legible en la etiqueta.14.14 Debe haber procedimientos o medidas para asegurar adecuadasla identidad de los contenidos de cada recipiente de material de partida.Los contenedores para graneles del que se han tomado muestras deben seridentificado.14.15 Sólo las materias primas liberados por el control de calidad salen-Ment y dentro de su vida útil debe ser utilizado.14.16 Los materiales de partida deben ser dispensados sólo por designadopersonas, a raíz de un procedimiento escrito, para asegurar que la correctamateriales se pesan o miden con precisión en limpio y correctamentecontenedores etiquetados.14.17 Cada dispensar el producto y su peso o volumen debe serverificó de forma independiente y la comprobación registrada.14.18 Materiales dispensados para cada lote del producto final debenmantenerse juntos y visiblemente etiquetados como tales.Los materiales de embalaje14.19 La compra, manejo y control de primaria e impreso

materiales de embalaje deben ser como para materiales de partida.14.20 Especial atención debe prestarse a los envases impresos compañero-riales. Deben ser almacenados en condiciones de seguridad a fin de excluir laposibilidad de acceso no autorizado. Etiquetas en rollo debe usarsesiempre que sea posible. Cortar etiquetas y otros materiales impresos sueltosdebe almacenarse y transportarse en contenedores cerrados independientes parapara evitar confusiones. Los materiales de embalaje deben expedirse para un solo usopor el personal designado a raíz de un aprobado y documentadoprocedimiento.14.21 cada entrega o partida de imprimir o envase primario compañero-rial se debe dar un número de referencia específico o identificaciónmarca.14.22 anticuado u obsoleto material de envase primario o impresomaterial de envasado deberá ser destruida y su disposición registrado.14.23 Todos los productos y materiales de empaque para ser utilizados deben sercomprobado en la entrega al departamento de empaque para la cantidad,identidad y conformidad con las instrucciones de embalaje.

Página 7868Productos intermedios ya granel14.24 Los productos intermedios ya granel deben mantenerse bajo apro-adecuadas condiciones.14.25 Los productos intermedios ya granel adquiridos como tales deben sermanejado en el recibo como si estuvieran empezando materiales.Los productos terminados14.26 Los productos terminados deben mantenerse en cuarentena hasta su últimoliberar, después de lo cual se deben almacenar como existencias utilizables bajocondiciones establecidas por el fabricante.14.27 La evaluación de los productos acabados y la documentaciónnecesaria para la liberación de un producto para la venta se describen en la sección 17,"Buenas prácticas en el control de calidad".Rechazadas, recuperados, materiales reprocesados y reelaborado14.28 materiales y productos rechazados deben estar claramente marcadoscomo tal y se almacena por separado en áreas restringidas. Se debe tampocoser devueltos a los proveedores o, en su caso, reprocesados odestruido en una manera oportuna. Cualquier acción que se tome debe seraprobado por personal autorizado y registrado.14.29 La reelaboración o recuperación de productos rechazados debe ser ex-

ceptional. Está permitido solamente si la calidad del producto final no esafectados, si se cumplen las especificaciones, y si se hace de conformidadcon un procedimiento definido y autorizado después de la evaluación de los riesgosinvolucrados. Un registro debe mantenerse de la reelaboración o recuperación. Lalote reelaborado se debe dar un nuevo número de lote.14.30 La introducción de la totalidad o parte de los lotes anteriores, conforme ala calidad requerida, en un lote del mismo producto en una definidaetapas de la fabricación debe ser autorizada previamente. Esta recuperacióndebe ser llevado a cabo de conformidad con un procedimiento definido después deevaluación de los riesgos involucrados, incluyendo cualquier posible efecto en la plataforma-vida. La recuperación debe ser registrada.14.31 La necesidad de pruebas adicionales de cualquier producto terminado que tienesido reprocesado, reelaborado o en el que un producto recuperado tieneha incorporado, debe ser considerado por el control de calidaddepartamento.Los productos retirados14.32 Los productos retirados deben ser identificados y almacenados separadamente enun área segura hasta que se tome una decisión sobre su destino. La decisióndebe hacerse tan pronto como sea posible.

Página 7969Las mercancías de retorno14.33 Los productos devueltos en el mercado deben ser destruidos a menoslo cierto es que su calidad es satisfactoria, en cuyo caso pueden serconsiderado para la reventa o reetiquetado, o medidas alternativas adoptadas sólodespués de que hayan sido evaluados críticamente por la función de control de la calidadde acuerdo con un procedimiento escrito. La naturaleza del producto,condiciones especiales de conservación que requiere, su estado y la historia,y el tiempo transcurrido desde que se emitió todos deben tener encuenta en esta evaluación. Cuando surge cualquier duda sobre la calidad deel producto, que no debe ser considerado adecuado para re-emitir o reutilización.Cualquier acción tomada debe registrarse debidamente.Reactivos y medios de cultivo14.34 Debe haber registros para la recepción y preparación de

reactivos y medios de cultivo.14.35 Reactivos compuestos en el laboratorio deben prepararse ac-acuerdo con procedimientos escritos y debidamente etiquetados. La etiquetadebe indicar la concentración, factor de normalización, la vida útil,la fecha en que restandardization se debe, y las condiciones de almacenamiento.La etiqueta debe estar firmada y fechada por la persona que prepara elreactivo.14,36 controles positivos y negativos deben aplicarse para verificarla idoneidad de los medios de cultivo cada vez que se preparan y utilizan.El tamaño del inóculo utilizado en los controles positivos debe ser apro-comió a la sensibilidad requerida.Los patrones de referencia14.37 Siempre que existan normas oficiales de referencia, éstos deberíanpreferiblemente ser utilizado.14,38 patrones de referencia oficiales deben utilizarse sólo para elpropósito descrito en la monografía apropiada.14.39 Normas de referencia preparados por el productor deben serprobado, liberado y almacenada en la misma forma que las normas oficiales. Ellosdeben mantenerse bajo la responsabilidad de una persona designada en unárea segura.14.40 Las normas secundarias o de trabajo pueden ser establecidos por elaplicación de pruebas y controles adecuados a intervalos regulares aasegurar la normalización.

Página 807014.41 Los patrones de referencia deben estar correctamente etiquetados con al menosla siguiente información:(A) nombre de la materia;(B) número de lote y número de control;(C) la fecha de preparación;(D) la vida útil;(E) de potencia;(F) las condiciones de almacenamiento.14.42 Todos los estándares de referencia internos deben ser normalizadosfrente a un patrón de referencia oficial, cuando esté disponible, en un principio y alintervalos regulares en lo sucesivo.

14.43 Todos los patrones de referencia deben ser conservados y utilizados de una maneraeso no va a afectar negativamente a su calidad.Los materiales de desecho14.44 Es necesario prever para el almacenamiento adecuado y seguro demateriales de desecho en espera de eliminación. Las sustancias tóxicas e inflamablesmateriales deben almacenarse en diseño adecuado, separado, incluidoarmarios, como lo exige la legislación nacional.14.45 El material de desecho no se debe permitir que se acumulen. Se deberecogerse en recipientes adecuados para la eliminación de los puntos de recogidafuera de los edificios y eliminar de forma segura y de manera higiénicaa intervalos regulares y frecuentes.Diverso14.46 raticidas, insecticidas, agentes de fumigación y desinfecciónmateriales no se debe permitir que contaminen los equipos, puesta enmateriales Ing, materiales de embalaje, materiales en proceso o terminadosproductos.15.Documentación15.1 Principio . Una buena documentación es una parte esencial de la calidadsistema de aseguramiento y, como tal, debe existir para todos los aspectos de las BPM. Suobjetivos son definir las especificaciones y procedimientos para todos los materialesy los métodos de fabricación y control, para asegurar que todo el personaldedicada a la fabricación saben qué hacer y cuándo hacerlo; agarantizar que las personas autorizadas tengan toda la información necesaria paradecidir si o no para liberar un lote de un medicamento a la venta, para asegurarla existencia de evidencia documentada, trazabilidad, y para proporcionarregistros y una pista de auditoría que permita investigación. Se asegura ladisponibilidad de los datos necesarios para la validación, revisión y estadísticaanálisis. El diseño y la utilización de los documentos dependen de la fa-

Página 8171cante. En algunos casos, algunos o la totalidad de los documentos que se describen a continuaciónpueden ser llevados juntos, pero por lo general será separada.General15.2 Los documentos deben ser diseñados, preparados, revisados y dis-

contribuido con cuidado. Deben cumplir con las partes pertinentes de lafabricación y comercialización de las autorizaciones.15.3 Los documentos deben ser aprobados, firmados y fechados por el apro-adecuadas a los responsables. Ningún documento debe ser cambiada sinautorización y aprobación.15.4 Los documentos deben tener un contenido inequívocos: el título, la naturalezay el propósito debe ser indicado. Ellos deben estar dispuestos en unde manera ordenada y ser fáciles de comprobar. Documentos reproducidos debenser claros y legibles. La reproducción de los documentos de trabajo dedocumentos maestros no deben permitir que cualquier error que se introduce a través deel proceso de reproducción.15.5 Los documentos deben ser revisados y actualizados a partir regularidad.Cuando un documento ha sido revisado, un sistema debe existir para evitaruso inadvertido de la versión suprimida. Documentos de seguridad anuladasse deben conservar por un período específico de tiempo.15.6 En caso de documentos requieren la entrada de datos, estas entradas debenser clara, legible e indeleble. Suficiente espacio debe preversetales entradas.15.7 Cualquier modificación hecha a un documento debe ser firmado y fechado;la alteración debe permitir la lectura de la información original.En su caso, el motivo de la alteración debe ser registrada.15.8 Los registros deben realizarse o completarse cuando se toma ninguna accióny de tal manera que todas las actividades significativas en relación con la fabri-cación de productos farmacéuticos son rastreables. Los registros deben estarconservarse durante al menos un año después de la fecha de caducidad del producto terminadoproducto.15.9 Los datos (y los registros de almacenamiento) pueden ser grabados por medios electrónicossistemas de procesamiento de datos o por medios confiables fotográfico o de otro.Fórmulas magistrales y los procedimientos normalizados de aplicación relacionadasal sistema en uso deben estar disponibles y la exactitud de laregistros deben ser revisados. Si la documentación se maneja por medios electrónicosmétodos de procesamiento de datos, sólo las personas autorizadas deberían poderintroducir o modificar datos en el ordenador, y debe haber un registro decambios y supresiones, el acceso debe ser restringido por contraseñas o

otros medios y el ingreso de los datos críticos deben ser independientemente

Página 8272facturado. Registros de los lotes almacenados electrónicamente deben ser protegidos portransferencia de copia de seguridad en cinta magnética, microfilm, papel impresos ootros medios. Es particularmente importante que, durante el período deretención, están fácilmente disponibles los datos.Los documentos requeridosLas etiquetas15.10 Las etiquetas aplicadas a los contenedores, equipos o locales deben serclaro, sin ambigüedades y en formato acordado de la compañía. A menudo esútil, además de la redacción de las etiquetas de usar colores paraindicar el estado (por ejemplo, en cuarentena, aceptado, rechazado, limpio).15.11 Todos los medicamentos terminados deben ser identificados mediante el etiquetado,como lo exige la legislación nacional, teniendo como mínimo la siguienteinformación:(A) el nombre del medicamento;(B) una lista de los ingredientes activos (en su caso, con las DCI),que muestra la cantidad de cada regalo y una declaración de la redcontenido (por ejemplo, número de unidades de dosificación, el peso, volumen);(C) el número de lote asignado por el fabricante;(D) la fecha de caducidad en forma no codificada;(E) condiciones especiales de conservación o precauciones de manejo que puedenser necesario;(F) instrucciones de uso y advertencias y precauciones que pueden sernecesario;(G) el nombre y la dirección del fabricante o de la empresa o elresponsable de la comercialización del producto en el mercado.15.12 Para los estándares de referencia, la etiqueta y / o docu-acompañamientoción debe indicar la potencia o concentración, fecha de fabricación,fecha de caducidad, fecha en que el cierre se abre por primera vez, las condiciones de almacenamiento ynúmero de control, según proceda.Las especificaciones y procedimientos de prueba15.13 Los procedimientos de análisis descritos en los documentos deben ser validados

en el contexto de instalaciones y equipos disponibles antes de que seanadoptado para las pruebas de rutina.15.14 Debe haber sido debidamente autorizados y fechadas especifica-nes, incluyendo las pruebas sobre la identidad, el contenido, la pureza y la calidad, para la puesta ención y los materiales de embalaje y de productos acabados; dondeadecuada, sino que también debe estar disponible para el intermedio o mayorproductos. Las especificaciones para agua, disolventes y reactivos (por ejemplo, ácidosy bases) que se utilizan en la producción deben ser incluidos.

Página 837315.15 Cada especificación debe ser aprobada, firmada y fechada, ymantenido por el control de calidad, la unidad de control de calidad o la documenta-centro ción. Especificaciones para materiales de partida, productos intermedios, ya granel, productos acabados y embalaje meterials se refiere elsecciones 15,18-15,21.15,16 revisiones periódicas de las especificaciones que sean necesarias paracumplir con las nuevas ediciones de la farmacopea nacional u otrocompendios oficiales.15.17 farmacopeas, las normas de referencia, espectros de referencia yotros materiales de referencia deben estar disponibles en el control de calidadde laboratorio.Especificaciones para el arranque y el envasado de materiales15.18 Especificaciones para el arranque, primaria y el envasado impresa ma-materiales deben proporcionar, en su caso, una descripción de los materiales,incluyendo:(A) el nombre designado (en su caso, la DCI) y código internode referencia;(B) la referencia, en su caso, a una monografía de la farmacopea;(C) los requisitos cualitativos y cuantitativos con límites de aceptación.En función de la práctica de otros datos de la empresa se puede agregar a laespecificación, tales como:(A) el proveedor y el productor original de los materiales;(B) un ejemplar de los materiales impresos;(c) instrucciones para la toma de muestras y las pruebas, o una referencia a los procedimientos;(d) las condiciones y precauciones de almacenamiento;(E) el período máximo de almacenamiento antes de un nuevo examen.

El material de envasado deberá ajustarse a las especificaciones, y debe sercompatible con el material y / o con el producto de fármaco que contiene.El material debe ser examinado por el cumplimiento de la especificaciónción, y en busca de defectos, así como de la exactitud de las marcas de identidad.15,19 documentos que describen los procedimientos de prueba deberá indicar la re-frecuencia quired para el re análisis de cada material de partida, como deter-minada por su estabilidad.Las especificaciones para productos intermedios ya granel15.20 Las especificaciones para productos intermedios ya granel deben serdisponible. Las especificaciones deben ser similares a las especificaciones paramateriales de partida o de productos terminados, según corresponda.

Página 8474Las especificaciones para productos terminados15.21 Las especificaciones para los productos finales deben incluir:(A) el nombre designado del producto y el código de referencia,en su caso;(B) el nombre designado (s) del ingrediente activo (s) (si es aplicable,con el INN (s));(C) la fórmula o una referencia a la fórmula;(D) una descripción de la forma farmacéutica y detalles del paquete;(e) las instrucciones para el muestreo y las pruebas, o una referencia a los procedimientos;(F) los requisitos cualitativos y cuantitativos, con la aceptaciónlímites;(G) las condiciones de almacenamiento y precauciones, en su caso;(H) la vida útil.Fórmulas maestras15.22 Una fórmula maestra autorizada formalmente debe existir para cadaproducto y tamaño del lote a ser fabricado.15.23 La fórmula maestra debe incluir:(A) el nombre del producto, con un código de referencia del producto en relacióncon su especificación;(B) una descripción de la forma de dosificación, la fuerza del producto ytamaño de lote;(C) una lista de todas las materias primas a utilizar (en su caso, con elDCI), con la cantidad de cada uno, describe el uso de la designadanombre y una referencia que es único para ese material (mencióndebe hacerse de cualquier sustancia que puede desaparecer en el curso

de procesamiento);(D) una declaración sobre el rendimiento final esperado con los límites aceptables,y de los rendimientos intermedios pertinentes, en su caso;(E) una declaración del lugar de procesamiento y el director equipar-ment ser utilizado;(F) los métodos, o referencia a los métodos que se utilizarán para la prepa-ción y el funcionamiento del equipo crítico, por ejemplo, la limpieza (especialmentedespués de un cambio en el producto), montaje, calibración, esterilización,utilizar;(G) detalla las instrucciones de procesamiento escalonados (por ejemplo, cheques de ma-materiales, tratamientos previos, la secuencia para la adición de materiales, mezclartiempos, temperaturas);(H) las instrucciones para cualquier controles en proceso con sus límites;(I) en su caso, los requisitos para el almacenamiento de los productos,incluyendo el envase, el etiquetado, y cualquier almacenamiento especialcondiciones;(j) las precauciones especiales que se deben observar.

Página 8575Instrucción de embalajeDeben existir 15,24 instrucciones de embalaje formalmente autorizados paracada producto, tamaño del envase y tipo. Normalmente Éstos deben incluir, ohacer referencia a:(A) el nombre del producto;(B) una descripción de la forma farmacéutica, la fuerza y, en suaplicable, el método de aplicación;(C) el tamaño del envase expresado en términos de la cantidad, el peso o el volumendel producto en el recipiente final;(D) una lista completa de todos los materiales de embalaje necesarios para unatamaño del lote estándar, incluyendo cantidades, tamaños y tipos, con elcódigo o número de referencia en relación con las especificaciones de cadamaterial de envasado;(E) en su caso, un ejemplo o reproducción de la correspondienteimpreso materiales de embalaje y las muestras, lo que indica que elnúmero de lote y fecha de caducidad del producto han sido marcados;

(F) precauciones especiales que deban seguirse, incluyendo un cuidadoso examen-ción de la zona de envasado y equipos a fin de determinarel juego de línea antes y después de las operaciones de envasado;(G) una descripción de la operación de envasado, incluyendo cualquier significativaoperaciones subsidiarias, y equipo que se utilizará;(h) detalles de los controles durante el proceso, con instrucciones para el muestreo ylímites de aceptación.Registros de procesamiento por lotes15.25 Un registro de procesamiento por lotes se debe mantener para cada loteprocesada. Debe basarse en las partes pertinentes de la actualidadespecificaciones aprobadas en el expediente. El método de preparación dedichos registros deben estar diseñadas para evitar errores. (La copia o vali-Se recomiendan los programas de ordenador de fecha. Transcribir deDeben evitarse los documentos aprobados.)15.26 Antes de iniciar cualquier tratamiento, un cheque debe ser que ellos equipos de estaciones de trabajo estén libres de productos anteriores, docu-mentos o materiales que no sean necesarios para el proceso planificado, y queel equipo está limpio y adecuado para su uso. Este control debe sergrabada.15.27 Durante el proceso, la siguiente información debe ser re-con cable en el momento en que se toma cada acción, y una vez finalizado elregistro debe estar fechada y firmada por la persona responsable de laoperaciones de procesamiento:(A) el nombre del producto;(B) el número del lote que se fabrica;

Página 8676(c) las fechas y horas de inicio, de significativa intermediaetapas y de finalización de la producción;(D) el nombre de la persona responsable de cada etapa de la producción;(E) las iniciales del operador (s) de los diferentes pasos significativos deproducción y, en su caso, de la persona (s) quecomprobado cada una de estas operaciones (por ejemplo, un peso);(F) el número de lote y / o número de control analítico y lacantidad de cada material de partida en realidad pesado (incluyendo elnúmero de lote y cantidad de todo recuperados o reprocesadosmaterial añadido);

(G) cualquier operación o procesamiento de eventos relevantes y los principales equipos-ción utilizado;(H) los controles durante el proceso a cabo, las iniciales de la persona (s)llevarlas a cabo, y los resultados obtenidos;(I) la cantidad de producto obtenido en las diferentes etapas y pertinentesde la producción (rendimiento), junto con las observaciones o explicacionesdesviaciones significativas del rendimiento esperado;(J) notas sobre problemas especiales, incluyendo detalles, firmado con autori-zación de cualquier desviación de la fórmula maestra.Al embalaje del lote15.28 Un registro de envasado de lote se debe mantener para cada lote o partelote procesado. Debe basarse en las partes pertinentes de lalas instrucciones del embalaje aprobados, y el método de preparación de talesregistros deben estar diseñadas para evitar errores. (La copia o validadoSe recomiendan los programas de ordenador. Transcribir de ap-Deben evitarse los documentos probadas.)15.29 Antes de iniciar cualquier operación de envasado, se deben hacer los chequesque el equipo y la estación de trabajo estén libres de productos anteriores,documentos o materiales que no sean necesarios para el envasado planeadooperaciones, y que el equipo está limpio y adecuado para su uso. Estoséstos queden registrados.15.30 La siguiente información debe ser registrada en el momento de cadaque se tomen medidas, así como la fecha y la persona responsable debe serclaramente identificados mediante firma o contraseña electrónica:(A) el nombre del producto, número de lote y la cantidad deproducto a granel a ser envasado, así como el número de lote y elcantidad planificada de producto acabado que se obtiene, lacantidad obtenida realmente y la reconciliación;(B) la fecha (s) y hora (s) de las operaciones de envasado;(C) el nombre de la persona responsable de llevar a cabo el envasadooperación;

Página 8777(D) las iniciales de los operadores de los diferentes pasos significativos;(E) los controles efectuados por la identidad y conformidad con el embalajeinstrucciones, incluyendo los resultados de los controles durante el proceso;(F) los detalles de las operaciones de envasado efectuadas, incluyendo refe-riencias de los equipos y las líneas de envasado utilizados, y, cuando

necesario, las instrucciones para mantener el producto sin envase o unregistro de producto de vuelta que no ha sido empaquetado a laárea de almacenamiento;(G) cuando sea posible, las muestras de los materiales de envasado impresosusados, incluidos los especímenes que llevan la aprobación para la impresióny de control regular (en su caso) del número de lote,fecha de caducidad, y cualquier otro dato sobreimpreso;(h) notas sobre cualquier problema especial, incluyendo detalles de cualquier desviaciónde las instrucciones de embalaje, con autorización por escrito por parte de unpersona apropiada;(I) la cantidad y el número de referencia o identificación de todos losmateriales de envasado impresos y productos a granel expedidos, utilizados,destrucción o devolución al almacén, las cantidades de productoobtenido para permitir una adecuada conciliación.Los procedimientos estándar de operación (SOP) y los registros15.31 Los procedimientos operativos estándar y registros asociados de ac-ciones de tomar o, en su caso, las conclusiones alcanzadas deben serdisponible para:(A) el montaje de equipos y validación;(B) Los aparatos de análisis y calibración;(C) el mantenimiento, la limpieza y la desinfección;(D) cuestiones de personal, incluyendo capacitación, entrenamiento, ropa yla higiene;(E) la vigilancia del medio ambiente;(F) el control de plagas;(g) las reclamaciones;(H) recuerda;(i) los rendimientos.15.32 Debe haber procedimientos operativos estándar y registrospara la recepción de cada entrega de material y primaria de partida yimpreso material de embalaje.15.33 Los registros de los recibos deben incluir:(A) el nombre del material en el albarán de entrega y los contenedores;(B) el nombre de "in-house" y / o código del material si es diferente de (a);(C) la fecha de recepción;(D) el nombre del proveedor y, si es posible, el nombre del fabricante;

Página 8878(E) el número de lote o referencia del fabricante;

(F) la cantidad total y el número de contenedores recibidos;(G) el número de lote asignado después de la recepción;(H) cualquier comentario relevante (por ejemplo, estado de los contenedores).15.34 Deben existir procedimientos operativos estándar para el interioretiquetado, la cuarentena y el almacenamiento de materiales de partida, el embalajemateriales y otros materiales, según corresponda.15.35 Los procedimientos operativos estándar deben estar disponibles para cadainstrumento y pieza de equipo (por ejemplo, uso, calibración, limpieza,de mantenimiento) y se coloca en estrecha proximidad con el equipo.15.36 Debe haber procedimientos operativos estándar para el muestreo,que especifique la persona (s) autorizada para tomar muestras.15.37 Las instrucciones de muestreo deben incluir:(A) el método de muestreo y el plan de muestreo;(B) el equipo que se utilizará;(C) las precauciones que se deben observar para evitar la contaminación delmaterial o cualquier deterioro de su calidad;(D) el importe (s) de la muestra (s) que han de adoptarse;(e) las instrucciones de cualquier subdivisión requerida de la muestra;(F) el tipo de recipiente (s) de muestra a ser utilizada, y si estánpara el muestreo aséptico o para el muestreo normal, y el etiquetado;(G) cualquier precaución específicas que deban observar, sobre todo en lo que respecta ala toma de muestras de material estéril o nocivo.15.38 Debe existir un procedimiento operativo estándar que describe ladetalles del proceso por lotes (lote) sistema de numeración, con el objetivo deasegurar que cada lote de producto intermedio, a granel o terminado esidentificado con un número de lote específico.15.39 Los procedimientos operativos estándar para la numeración por lotes quese aplican a la etapa de procesamiento y para el respectivo embalajeetapa debe estar relacionada con cada uno otro.15.40 El procedimiento operativo estándar para la numeración por lotes debeasegurar que los mismos números de lote no serán utilizados en varias ocasiones, lo quese aplica también a la reelaboración.15.41 asignación Batch-número debe registrarse inmediatamente, por ejemplo,en un libro de registro. El registro debe incluir, al menos, de la fecha de la asignación,la identidad del producto y el tamaño del lote.15.42 Deben existir procedimientos para ensayos de materiales escritos yproductos en diferentes etapas de la fabricación, describiendo los métodos

y el equipo que se utilizará. Las pruebas realizadas deben registrarse.

Página 897915.43 registros del análisis deberán incluir al menos los siguientes datos:(A) el nombre del material o producto y, en su caso,forma de dosificación;(B) el número de lote y, cuando proceda, el fabricante y /o proveedor;(c) las referencias a las especificaciones pertinentes y los procedimientos de prueba;(d) los resultados de las pruebas, incluidas las observaciones y cálculos, y referir-cia a las especificaciones (límites);(E) fecha (s) y el número de referencia (s) de la prueba;(F) las iniciales de las personas que realizaron la prueba;(G) la fecha y las iniciales de las personas que verificaron las pruebas ylos cálculos, en su caso;(H) una declaración clara de la autorización o el rechazo (u otra decisión de estado)y la firma y fecha de la persona responsable designada.15.44 procedimientos de liberación y rechazo por escrito deben estar disponiblesde materiales y productos, y en particular para la liberación para la venta deel producto terminado por una persona autorizada.15.45 Se deberán mantener registros de la distribución de cada lotede un producto con el fin, por ejemplo, para facilitar la retirada del lote, sinecesario.15.46 Se deben mantener registros para el equipo principal y fundamental, yasu caso, todas las validaciones, calibraciones, mantenimiento, limpieza,o las operaciones de reparación, incluyendo las fechas y la identidad de las personasque llevó a cabo estas operaciones.15.47 El uso del equipo básico y crítico y las áreas en las queproductos han sido procesados deben ser registrados apropiadamente enorden cronológico.15.48 Debe disponerse de procedimientos escrita asignación de la responsabilidad dela limpieza y el saneamiento y describir con suficiente detalle la limpiezahorarios, métodos, equipos y materiales que se utilizarán y las instalacionesy el equipo que se desea limpiar. Tales procedimientos escritos deben serseguido.16.

Las buenas prácticas en la producción16.1 Principio . Las operaciones de producción deben seguir claramente definidoprocedimientos de acuerdo con la fabricación y comercializaciónautorizaciones, con el objetivo de obtener productos de la Requi-la calidad del sitio.

Página 9080General16.2 Toda la manipulación de materiales y productos, tales como la recepción ylimpieza, cuarentena, muestreo, almacenamiento, etiquetado, distribución, pro-procesamiento, el envasado y la distribución debería hacerse de conformidad conprocedimientos o instrucciones escritas y, cuando sea necesario, grabados.16.3 Cualquier desviación de las instrucciones o procedimientos deben serevitar en la medida de lo posible. Si se producen desviaciones, se debe hacer ende acuerdo con un procedimiento aprobado. La autorización de ladesviación debe ser aprobado por escrito por una persona designada, conla participación del departamento de control de calidad, cuando sea apropiado.16.4 El control de los rendimientos y la conciliación de las cantidades deben ser auto-llevadas a cabo como sea necesario para asegurarse de que no hay discrepancias en el exteriorlímites aceptables.16.5 Operaciones sobre los diferentes productos no deben llevarse a cabode forma simultánea o consecutivamente en la misma habitación o área a menos que hayahay riesgo de confusión o contaminación cruzada.16.6 En todo momento durante el proceso, todos los materiales, contenedores a granel,elementos principales del equipo y, si procede, las habitaciones ylíneas de embalaje que se utilizan deben ser etiquetados o identificados de otra maneracon está procesando una indicación del producto o material, sufuerza (en su caso) y el número de lote. En su caso,esta indicación debe también mencionar la etapa de producción. En algunoscasos puede ser útil registrar también el nombre del producto anteriorque ha sido procesado.16.7 Acceso a las instalaciones de producción debe limitarse al autor-personal ized.16.8 Normalmente, los productos no son medicamentos no se deben producir enzonas o con un equipo destinado a la producción de farma-

CAL.16.9 Controles en proceso se llevan a cabo por lo general dentro de la producciónárea. El rendimiento de este tipo de controles durante el proceso no debería tenerningún efecto negativo sobre la calidad del producto o de otro producto(Por ejemplo, la contaminación cruzada o la confusión).Prevención de la contaminación cruzada y la contaminación bacterianadurante la producción16,10 Cuando se utilizan materiales secos y productos en la producción, SPE-precauciones financieras deberían tomar medidas para prevenir la generación y dis-sión de polvo. Es necesario prever para el control de aire adecuada(Por ejemplo, suministro y extracción de aire de calidad adecuada).

Página 918116.11 contaminación de un material de partida o de un producto por otromaterial o producto debe ser evitada. Este riesgo de accidental cruzadala contaminación se debe a la liberación incontrolada de polvo, gases,partículas, vapores, aerosoles u organismos de los materiales y productos enproceso, a partir de residuos de equipos, desde los insectos intrusos yde la ropa de los operadores, la piel, etc La importancia de este riesgo varíacon el tipo de contaminante y del producto que se está contaminados.Entre los contaminantes más peligrosos son altamente sensibilizantesmateriales, productos biológicos, tales como los organismos vivos, ciertahormonas, sustancias citotóxicas, y otros materiales altamente activos.Productos en los que es probable que sea más importante la contaminación sonlos administrados por inyección o aplicado a heridas abiertas y losadministra en grandes dosis y / o durante un largo tiempo.16.12 La contaminación cruzada se debe evitar mediante la adopción de adecuadosmedidas técnicas o de organización, por ejemplo:(A) llevar a cabo la producción en áreas específicas y autónomas(Que puede ser necesaria para los productos tales como penicilinas, vivirvacunas, preparaciones bacterianas vivas y determinadosbiológicos);(B) llevar a cabo la producción de la campaña (la separación en el tiempo) seguidopor limpieza adecuada de conformidad con una limpieza validadoprocedimiento;(C) proporcionar cámaras de aire de diseño adecuado, las diferencias de presión,y el suministro de aire y sistemas de extracción;

(D) reducir al mínimo el riesgo de contaminación causada por recirculación ore-entrada de aire sin tratamiento adecuado;(E) el uso de ropa protectora cuando los productos o materiales se manejan;(F) el uso de los procedimientos de limpieza y descontaminación de conocidaeficacia;(G) el uso de un "sistema cerrado" en la producción;(H) la detección de residuos;(I) el uso de etiquetas de estado de limpieza de los equipos.16.13 Las medidas para prevenir la contaminación cruzada y su efectiva-dad debe ser revisado periódicamente de acuerdo con estándar de operaciónprocedimientos.16.14 Las áreas de producción donde se procesan productos susceptiblesdeben ser sometidos a la vigilancia ambiental periódica (por ejemplo, para la micro-el control biológico y la materia particulada en su caso).Las operaciones de transformación16.15 Antes de iniciar cualquier operación de tratamiento, los pasos deben seradoptado para garantizar que el área de trabajo y los equipos estén limpios y libres

Página 9282de cualquier material de partida, productos, residuos de productos, etiquetas odocumentos no requeridos para la operación actual.16.16 Cualquier necesarios controles durante el proceso y los controles ambientalesdebe llevarse a cabo y registrarse.16.17, deberían establecerse medios de que indican fallos en los equiposo de los servicios (por ejemplo, agua, gas) a los equipos. El equipo defectuosodebe ser retirado de su uso hasta que el defecto haya sido corregido.Después de su uso, el equipo de producción debe ser limpiado sin demorade acuerdo con los procedimientos escritos detallados y almacenado bajo limpio ycondiciones secas en un área separada o de una manera que impidacontaminación.16,18 Los límites de tiempo para el almacenamiento de eqiupment después de la limpieza y antes deuso deben establecerse y en base a los datos.16.19 Los recipientes para el llenado deben limpiarse antes del llenado. Aten-ción se debe dar a evitar y eliminar cualquier tipo de contaminante, talescomo fragmentos de vidrio y partículas metálicas.

16.20 Cualquier desviación significativa del rendimiento esperado debería sergrabada y investigado.16.21 Los cheques deben llevarse a cabo para asegurar que las tuberías y otrospiezas de equipos utilizados para el transporte de productos de unárea a otra están conectados de una manera correcta.16.22 Tubos utilizados para el transporte de agua destilada o desionizada y,en su caso, otras tuberías de agua deben ser desinfectadas y almacenadasde acuerdo con procedimientos escritos que detallen los límites de la acción de micro-contaminación biológica y las medidas que deben tomarse.16.23 Medición, de pesar, de grabación, y el equipo de control yinstrumentos deben ser revisados y calibrados en preespecificado inter-vals y debidamente registrados. Para garantizar un funcionamiento satisfactorio,instrumentos deben ser actualizados diariamente o antes de su uso para llevar a cabopruebas analíticas. La fecha de la calibración y el mantenimiento y la fechacuando debe realizarse la recalibración debe indicarse claramente, de preferencia en unetiqueta fijada al instrumento.16,24 operaciones de reparación y mantenimiento no deben presentar ningúnpeligro para la calidad de los productos.Operaciones de envasado16.25 Cuando el programa para las operaciones de embalaje se está creando,particular, debe prestarse atención a reducir al mínimo el riesgo de trans-contaminación, confusiones o sustituciones. Los diferentes productos deberían

Página 9383no ser envasados en estrecha proximidad a menos que haya segregación físicación o un sistema alternativo que ofrezca igualdad de aseguramiento.16.26 Antes de que se iniciaron las operaciones de envasado, se deben tomar medidaspara asegurarse de que el área de trabajo, líneas de embalaje, máquinas de impresión yotros equipos estén limpios y libres de cualquier producto, material odocumentos utilizados anteriormente y que no se requieren para la corrienteoperación. La limpieza de líneas se debe realizar de acuerdo con unprocedimiento y lista de verificación apropiada y grabado.16.27 El nombre y el número de lote del producto que está siendo manejadose debe mostrar en cada estación de envasado o de línea.16,28 Normalmente, llenado y sellado se deben seguir lo más rápidamente

posible, mediante el etiquetado. Si se demora el etiquetado, los procedimientos apropiadosdebe aplicarse para garantizar que no se pueden producir confusiones o etiquetado incorrecto.16.29 El funcionamiento correcto de todos los de impresión (por ejemplo, de los números de códigoo fechas de vencimiento) hecho por separado o en el curso de los envasesdebe ser revisado y registrado. Se debe prestar atención a la impresióna mano, que deben examinar de nuevo a intervalos regulares.16.30 Especial cuidado se debe tomar cuando se utilizan etiquetas para los cortes y cuandosobreimpresión se lleva a cabo fuera de línea, y en las operaciones de la mano-de embalaje.Etiquetas Roll-alimentación son normalmente preferible cortar las etiquetas para ayudar aevitar confusiones. La verificación en línea de todas las etiquetas de forma automatizada elec-medios electrónicas pueden ser útiles en la prevención de confusiones, pero los cheques debendebe hacerse para asegurar que los lectores de códigos electrónicos, contadores de etiquetas,o dispositivos similares están funcionando correctamente. Cuando se unen las etiquetasmanualmente, cheques control durante el proceso deben realizarse másfrecuencia.16.31 La información impresa y en relieve sobre materiales de envasadodebe ser distinto y resistente a la decoloración o el borrado.16,32 Regular el control en línea del producto durante el envasado deberáincluir al menos los controles sobre:(A) el aspecto general de los paquetes;(B) si los paquetes están completos;(C) si se usan los productos correctos y materiales de embalaje;(D) si cualquier sobreimpresión es correcta;(E) el funcionamiento correcto de la línea de monitores.Las muestras tomadas de distancia de la línea de envasado no deben ser devueltos.16.33 Los productos que han estado involucrados en un evento inusual duranteembalaje debe ser presentada de nuevo en el proceso sólo después de especialinspección, investigación y aprobación por personal autorizado. Laregistro detallado se debe mantener de esta operación.

Página 948416.34 Cualquier discrepancia significativa o inusual observada durante la re-la conciliación de la cantidad de producto a granel y envasado impresamateriales y el número de unidades producidas deben ser investigados,satisfactoriamente en cuenta, y registrado antes de la liberación.16.35 Al término de una operación de envasado, cualquier lote-no utilizadamateriales de embalaje codificados deben ser destruidos y la destruccióngrabada. Un procedimiento documentado que requiere controles que realizaráantes de regresar deben seguirse si el material no utilizado sin codificarmateriales impresos se devuelven a las existencias.17.Buenas prácticas en materia de control de calidad17.1 El control de calidad es la parte de GMP preocuparse con la muestra,especificaciones y pruebas, y con la organización, la documentacióny liberar los procedimientos que garanticen que la necesaria y pertinentepruebas se llevan a cabo realmente y que los materiales no se despachen autilizar, ni los productos despachados a la venta o suministro, hasta que su calidad tienesido juzgada satisfactoria. El control de calidad no se limita aoperaciones de laboratorio, pero deben participar en todas las decisiones de preocupación-ción de la calidad del producto.17.2 La independencia del control de calidad de la producción se consi-Ered fundamental.17.3 Cada fabricante (el titular de una autorización de fabricación-ción) debe tener una función de control de calidad. El control de calidad de funcio-ción debe ser independiente de los demás departamentos y bajo laautoridad de una persona con calificaciones y experiencia apropiadas,que tiene uno o varios laboratorios de control a su disposición.Los recursos adecuados deben estar disponibles para asegurar que toda la calidaddisposiciones de control se llevan a cabo de manera eficaz y fiable. Larequisitos básicos para el control de calidad son los siguientes:(A) las instalaciones adecuadas, personal capacitado y procedimientos aprobadosdebe estar disponible para el muestreo, la inspección, y pruebas de partidamateriales, materiales de empaque y productos intermedios, a granel, y el fin-productos ISHED, y en su caso para la vigilancia ambiental-condiciones mentales con fines GMP;(B) muestras de materiales de partida, materiales de embalaje, intermediaproductos, productos a granel y productos terminados se deben tomar

por métodos y personal aprobado de por el control de calidaddepartamento;(C) la calificación y validación se deben realizar;(D) los registros deben ser presentadas (de forma manual y / o mediante el registro de instru-tos), demostrando que todo el muestreo procede, examinar

Página 9585y los procedimientos de prueba en realidad han llevado a cabo y quelas desviaciones han sido plenamente registrada e investigada;(E) los productos terminados deben contener ingredientes que cumpla con lacomposición cualitativa y cuantitativa del producto descritoen la autorización de comercialización, y los ingredientes deben ser de lapureza requerida, en su envase adecuado y etiquetados correctamente;(F) los registros deben ser de los resultados de la inspección y prueba delmateriales y productos intermedios, a granel y terminados contraespecificaciones, evaluación de producto debe incluir una revisión yevaluación de la documentación pertinente de producción y un as-evaluación de las desviaciones de los procedimientos especificados;(G) ningún lote de producto se va a poner a la venta o suministro antes de lacertificación por la persona autorizada (s) que está en conformidadcon los requisitos de la autorización de comercialización. En ciertapaíses, por ley, la liberación de los lotes es una tarea de la autorizadapersona de producción junto con la persona autorizadade control de calidad;(H) muestras suficientes de materiales de partida y los productos deben serconservado para permitir el examen futuro del producto, si es necesario;el producto retenido se debe mantener en su envase final a menos que el paquete dees excepcionalmente grande.17.4 El control de calidad en su conjunto también tendrá otras funciones, como por ejemplo aestablecer, validar y aplicar todos los procedimientos de control de calidad, paraevaluar, mantener y almacenar los patrones de referencia de las sustancias,para asegurar el correcto etiquetado de contenedores de materiales y productos,para asegurar que la estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activosy los productos se controla, a participar en la investigación de los com-quejas relacionadas con la calidad del producto, y para participar envigilancia del medio ambiente. Todas estas operaciones deberán realizarsecabo de acuerdo con procedimientos escritos y, en su caso,

grabada.17.5 La evaluación de los productos terminados debe abarcar toda la información pertinentefactores, incluyendo las condiciones de producción, los resultados de en-procesopruebas, la fabricación (incluido el envasado) documentación,el cumplimiento de la especificación para el producto final, y unexamen del paquete final.17.6 El personal de control de calidad deben tener acceso a las áreas de producciónpara el muestreo y la investigación según sea apropiado.Control de los materiales de partida y los intermedios, a granel y terminadosproductos17.7 Todas las pruebas deben seguir las instrucciones que figuran en el correspondienteprocedimiento de prueba por escrito para cada material o producto. El resultado debe

Página 9686ser revisado por el supervisor antes de que el material o producto esliberado o rechazado.17.8 Las muestras deben ser representativas de los lotes de materialde las que se toman de acuerdo con la aprobación escritaprocedimiento.17.9 El muestreo se llevó a cabo con el fin de evitar la contaminaciónu otros efectos adversos en la calidad. Los envases que han sidomuestreada deben ser marcados en consecuencia y después volverse a cerrar cuidadosamentede muestreo.17.10 Se debe tener cuidado durante el muestreo para evitar con-contaminación o confusión, o por, el material que se muestrea. Todo sam-equipo de muestreo que entra en contacto con el material debe serlimpia. Algunos materiales particularmente peligrosos o potentes pueden requerirprecauciones especiales.17.11 El equipo de muestreo deberá limpiarse y, si es necesario,esterilizada antes y después de cada uso y se almacenan por separado de otrosequipos de laboratorio.17.12 Cada contenedor de muestras debe llevar una etiqueta que indique:(A) el nombre del material de la muestra;(B) el número de lote;(C) el número del contenedor desde el que la muestra ha sido

tomado;(D) el número de la muestra;(E) la firma de la persona que ha tomado la muestra;(F) la fecha del muestreo.17.13 resultados Fuera de la especificación obtenidos durante las pruebas de los materialeso productos deberían ser investigados de acuerdo con un aprobadoprocedimiento. Los registros deben ser mantenidos.Requisitos de ensayoInicio y materiales de embalaje17.14 Antes de liberar un material de partida o en el envase para su uso, elgerente de control de calidad debe garantizar que los materiales han sidola prueba de la conformidad con las especificaciones de identidad, potencia, purezay otros parámetros de calidad.17.15 Una prueba de identidad debe llevarse a cabo sobre una muestra de cadacontenedor de material de partida (véase también la sección 14.14).17.16 Cada lote (lote) de los materiales de envasado impresos debe serexaminado después de la recepción.

Página 978717.17 En lugar de realizar pruebas por el fabricante, un certificado de análisispueden aceptarse desde el proveedor, siempre que el fabricanteestablece la fiabilidad del análisis del proveedor a través de apro-comió validación periódica de los resultados de las pruebas del proveedor (ver secciones8.8 y 8.9) ya través de las auditorías sobre el terreno de las capacidades del proveedor.(Esto no afecta a la sección 17.15). Los certificados deben ser originales (nofotocopias) o tiene de otro modo su autenticidad asegurada. Certifi-cados deben contener al menos la siguiente información ( 6 ):(A) la identificación (nombre y dirección) del proveedor de la expedición;(B) la firma del funcionario competente, y la declaración de sucualificaciones;(C) el nombre del material ensayado;(D) el número de lote del material ensayado;(E) las especificaciones y los métodos utilizados;(F) los resultados de las pruebas obtenidos;(G) la fecha de la prueba.Control del proceso

17.18 registros de control en proceso deben mantenerse y forman unparte de los registros de los lotes (véase el apartado 15.25).Los productos terminados17.19 Para cada lote de producto de drogas, debe haber un adecuadodeterminación en el laboratorio de la conformidad satisfactoria a su finalespecificación del producto antes de su liberación.17.20 Productos que no cumplan con las especificaciones establecidas o cualquierotros criterios de calidad pertinentes deben ser rechazados.Revisión de registros de lotes17.21 Los registros de producción y control de calidad deben ser revisadasparte del proceso de aprobación de la liberación de los lotes. Cualquier divergencia ofracaso de un lote para cumplir con sus especificaciones debe estar completamenteinvestigado. La investigación debe, si es necesario, se extienden a otroslotes del mismo producto y otros productos que pueden haber sidoasociada a la insuficiencia o discrepancia específica. Un registro por escrito dese debe hacer la investigación y debe incluir la conclusióny el seguimiento de la acción.17.22 Las muestras de retención de cada lote de producto terminado debese conservarán durante al menos un año después de la fecha de caducidad. Los productos terminadospor lo general se deben mantener su embalaje final y almacenado bajolas condiciones recomendadas. Si los paquetes son excepcionalmente grandesproducido, las muestras más pequeñas pueden ser almacenados en contenedores adecuados.Las muestras de los materiales de partida activos deberán conservarse durante al menos un

Página 9888años después de la fecha de caducidad del producto acabado correspondiente.Otros materiales de partida (que no sean disolventes, gases y agua)se deben conservar por un mínimo de dos años, si su estabilidad lo permite.Muestras de retención de materiales y productos deben ser de un tamañosuficiente para permitir al menos dos nuevos exámenes completos.Los estudios de estabilidadControl 17.23 Calidad debe evaluar la calidad y la estabilidad delos productos farmacéuticos terminados y, cuando sea necesario, de partidamateriales y productos intermedios.

17.24 El control de calidad debe establecer fechas de caducidad y período de validezespecificaciones sobre la base de pruebas de estabilidad relacionados con el almacenamientocondiciones.17.25 Un programa escrito para la determinación de la estabilidad en cursodebe ser desarrollado e implementado para incluir elementos tales como:(A) una descripción completa del fármaco implicado en el estudio;(B) el conjunto completo de los parámetros y métodos de prueba, describiendotodas las pruebas de potencia, pureza y características físicas y docu-pruebas mentado que estas pruebas indican la estabilidad;(C) disposiciones para la inclusión de un número suficiente de lotes;(D) el calendario de pruebas para cada medicamento;(E) la existencia de condiciones especiales de conservación;(F) el suministro de retención de la muestra adecuada;(G) un resumen de todos los datos generados, incluyendo la evaluación ylas conclusiones del estudio.17.26 La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización y seguimientoing cambios significativos en los procesos, equipos, packaging ma-materiales, etcReferencias1. Buenas Prácticas de Manufactura para productos farmacéuticos. En: Expertos de la OMSComité en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. Vigésimo segundoinforme. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1992 Anexo 1 (Técnico de la OMSReport Series, N º 823).2. Validación de los procedimientos analíticos utilizados en el examen de productos farmacéuticosmateriales. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para lasPreparaciones. Informe Trigésimo segundo. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1992:Anexo 5 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, N º 823).3. Las buenas prácticas de fabricación de medicamentos en la Unión EuropeaComunidad. Bruselas, Comisión de las Comunidades Europeas, 1992.

Página 99894. Convención de Inspección Farmacéutica, Pharmaceutical Inspection Co-

operación Scheme (PIC / S). En: Guía de buenas prácticas de fabricación deplantas medicinales, Ginebra, PIC / S Secretaría, 2000.5. La garantía de calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices ymateriales relacionados. Volumen 2. Buenas prácticas de fabricación e inspección.Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1999.6. Modelo de certificado de análisis. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones paraPreparaciones Farmacéuticas. Trigésimo sexto informe. Ginebra, Organización Mundial de la SaludSalud, 2002, Anexo 10 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, N º 902).

Página 10090© Organización Mundial de la SaludOMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 908, 2003Anexo 5Modelo de certificado de Buenas Prácticas de ManufacturaUn modelo de certificado de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) para unlugar de fabricación se sugiere (véase más adelante). Esto no es parte de laEsquema de Certificación de la Calidad de Productos Farmacéuticos Prod-ductos objeto de comercio internacional, pero está destinado a servir desituaciones en las que se solicita el certificado GMP específica por los importadores,exportadores, agencias de contratación y las autoridades reguladoras. Se Sug-congestionadas que el certificado debe permanecer válida por un período de 2 añosdesde la fecha de emisión, pero no superior a 3 años después de la inspecciónse llevó a cabo.Se recomienda que, siempre que sea posible, los certificados de BPF deberíantener, por ejemplo, sellos de seguridad, marcas de agua u hologramas, para ayudar a prevenirfalsificación, manipulación y otras actividades fraudulentas.

Página 10191Papel con membrete de la autoridad reguladoraModelo de Certificado de Buenas Prácticas de ManufacturaEste certificado de una página se ajusta al formato recommeded por elOrganización Mundial de la Salud (instrucciones generales y explicativo

notas adjuntas).1Certificado No: ______________________________________________Sobre la base de la inspección llevada a cabo en ____ [fecha] ____ noscertifica que el sitio indicado en este certificado cumple con las BuenasPrácticas de Manufactura para las formas de dosificación, categorías y activi-lazos enumerados en la Tabla 1.1. Nombre y dirección del sitio:____________________________________________________________2. Número de licencia del fabricante:____________________________________________________________3. Tabla 1:La forma de dosificación (s)Categoría (s)Actividad (es)La responsabilidad por la calidad de los lotes individuales de laproductos farmacéuticos fabricados a través de este proceso recae enel fabricante.Este certificado es válido hasta el ____ [fecha] ____ Se convierte en no válidosi las actividades y / o categorías certificadas con esta son cambiados o siel sitio ya no se considera que es en cumplimiento de las BPM.Dirección de la autoridad certificadora:____________________________________________________________Nombre y cargo de la persona responsable:____________________________________________________________Email: __________ Número de teléfono:. __________ Fax:. __________Firma:Sello y fecha:____________________________________________________________1Este modelo de certificado para los GMP no es parte del sistema de certificación de la OMS sobre laCalidad de los productos farmacéuticos objeto de comercio internacional.

Página 10292Notas explicativas(1) Este certificado, que está en el formato recommeded por la OMS,certifica el estado del sitio en una lista en el punto 1 del certificado.(2) El número de certificación debe ser trazable dentro de la regulaciónautoridad tory expide el certificado.

(3) Cuando la autoridad reguladora emite una licencia para el sitio de estanúmero debe ser especificado. Record "no aplicable" en el casodonde no existe un marco legal para la emisión de una licencia.(4) Cuadro 1Enumerar las formas de dosificación, los materiales de partida, categorías y actividades.Ejemplos dan a continuación.Ejemplo 1FarmacéuticoCategoría (s)Actividad (es)Producto (s)2La forma de dosificación (s):TabletsCitotóxicaEmbalajeHormonaProducción, envasado,control de calidadPenicilinaEl reenvasado y etiquetadoInyectablesCefalosporinaPreparación aséptica,envasado, etiquetadoEjemplo 2FarmacéuticoCategoría (s)Actividad (es)Producto (s)2Material de partida (s):3ParacetamolAnalgésicoSíntesis, purificación,embalaje, etiquetado2Productos Farmacéuticos: Cualquier medicamento destinado al uso humano o de productos veterinarios

administrada a animales productores de alimentos, presentado en su dosificación acabada por o comomaterial para su uso en una forma de dosificación de partida, que está sujeto a control por parte delegislación farmacéutica, tanto en el Estado de exportación y el Estado importador.3Materiales de partida: Cualquier sustancia de una calidad definida utilizada en la producción de unproductos farmacéuticos, pero con exclusión de los materiales de embalaje.

Página 10393Utilizar, cuando sea disponible, las denominaciones comunes internacionales(DCI) o de otra manera denominación no protegida.(5) El certificado será válido hasta la fecha indicada. Lacertificado deja de ser válido si las actividades y / o categorías de certificadosse cambian o si el sitio ya no es considerado para estar en conformidadcon GMP.(6) Los requisitos para buenas prácticas en la fabricación ycontrol de calidad de medicamentos mencionados en el certificado son los de-incluyó en Aseguramiento de la Calidad de los Medicamentos: un compendio dedirectrices y materiales relacionados. Las buenas prácticas de fabricación yinspección, Volumen 2 , 1999. Organización Mundial de la Salud, Ginebra yactualizaciones posteriores.

Página 10494© Organización Mundial de la SaludOMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 908, 2003Anexo 6Orientación sobre Buenas Prácticas de Manufactura (BPM):informe de inspecciónCuando un sitio en el que se fabrican los productos farmacéuticos esinspeccionado, el inspector (s) responsable debe elaborar un informe contener-ción de los elementos que se enumeran a continuación. En su caso, la sección correspondiente delel BPM de la OMS (Anexo 4) se indica.A.Fabricante(A) Nombre del fabricante inspeccionado.

(B) Dirección del fabricante inspeccionado (incluyendo teléfono, fax,correo electrónico y números de teléfono de 24 horas).(C) Dirección del lugar de fabricación si es diferente de la dada anteriormente.(D) el número del sitio (archivo maestro por ejemplo, el sitio o el número asignado por elautoridad responsable).(E) el número de licencia de fabricación, en su caso.(F) Actividades.(G) los productos farmacéuticos manufacturados.(h) El personal clave.(I) las personas clave se reunieron.B.Detalles de inspección(A) fecha (s) de inspección (s).(B) anterior fecha de inspección.(C) Tipo de inspección.(D) Alcance de la inspección.(E) La autoridad reguladora.(F) las normas de BPF utilizados para evaluar el cumplimiento.(G) Para las inspecciones extranjeras indique si el nacional de reglamentaciónautoridad (NRA) del país en el que se realizó la inspecciónfue informado y si participó en la inspección.(H) Breve informe de actividades de inspección emprendida.(I) Las muestras tomadas y los resultados obtenidos.(J) La evaluación del expediente general de locales.(k) los retiros relacionados con GMP-desde el mercado de cualquier producto en el último 2año.C.Inspector (s)(A) Nombre (s) del inspector (s) y los expertos que acompañan.

Página 10595D.Introducción(A) Breve resumen de las actividades de fabricación.(B) Otras actividades manufactureras realizadas en el sitio (por ejemplo, manu-cación de los cosméticos, la investigación y el desarrollo).(C) El uso de la ayuda externa científica, analítica, u otra técnicaen la fabricación y control de calidad.

(D) Breve descripción del sistema de gestión de calidad de la firmaresponsable de la fabricación. Se puede hacer referencia a un sitioarchivo maestro si hay alguno disponible.E.ObservacionesLas observaciones realizadas durante la inspección que se consideranno conforme con GMP debe ser mencionado. Dónde observación positivanes se incluyen en el informe, se debe hacer una distinción claraentre "positivo" y "no conforme". Observación no conformeciones pueden ser clasificados, por ejemplo, como "crítico", "mayores" y "menores" si elEstado miembro en cuestión ha definido estos términos. La fecha en la queacción correctiva y la terminación se solicitan de acuerdo con lapolítica de la autoridad nacional de reglamentación debe aplicarla.E.1Aseguramiento de la calidad (véase el BPM de la OMS, sección 1)(A) Sistema de calidad y la política de calidad documentada de la fa-cante, por ejemplo, como se describe en el manual de calidad.E.2Organización y personal (véase el BPM de la OMS, sección 9)(A) El organigrama que muestra las modalidades de aseguramiento de la calidadción, incluyendo la producción y control de calidad.(B) las cualificaciones, experiencia y responsabilidades del personal clave.(C) Esquema de los acuerdos de básica y la capacitación en servicio ymétodo de mantenimiento de registros.(D) Requisitos de salud para el personal involucrados en la producción.(e) los requisitos de higiene personal, incluyendo la ropa.E.3Locales (ver BPM de la OMS, sección 12)(A) las áreas de fabricación (diseño, ubicación, etc) por ejemplo, se utiliza para el almacenamientoy la fabricación (por ejemplo, un peso, producción, embalaje) yflujo de personal y material.(B) Zonas especiales para el manejo de los altamente tóxicos, peligrosos yla sensibilización de materiales.(C) la naturaleza de la construcción y acabados.(D) Los sistemas tales como el drenaje, la ventilación, el aire acondicionado, y el apoyocapa de vapor de agua y gas. Descripción detallada de las áreas críticas conriesgos potenciales de contaminación y la contaminación cruzada.

Página 10696(E) La clasificación de los locales utilizados para la fabricación de productos,incluyendo habitaciones limpias.(F) Los sistemas de agua.Planificado programa de mantenimiento preventivo (g).(H) Calificación de los locales y sistemas, según corresponda.E.4Equipo (ver BPM de la OMS, sección 13)(A) El diseño, la ubicación y la adaptación de los equipos utilizados en la produccióny los laboratorios de control.(B) programas de mantenimiento preventivo planificadas para equiposy los registros.(C) Cualificación y calibración, incluidos los registros.E.5Materiales (ver BPM de la OMS, sección 14)(A) Origen de los materiales.(B) El control, almacenamiento y manipulación de materiales, incluyendo:- Materiales de partida;- Materiales de embalaje;- Intermedios y productos a granel;- Productos acabados;- Regresó y materiales de desecho;- Reactivos y medios de cultivo;- Las normas de referencia;- Material de desecho.E.6Las buenas prácticas en la producción (ver BPM de la OMS, en el capítulo 16)(A) El transporte, manipulación y utilización de los materiales de partida, ma-embalajemateriales y productos a granel y terminados.(B) Las operaciones de producción y parámetros importantes (por ejemplo, toma de muestras,cuarentena, con un peso, las operaciones y las condiciones del proceso, acepta-límites tencia).(C) Validación (por ejemplo, proceso).(D) El control de cambios y notificación desviación.E.7Control de calidad (ver BPM de la OMS, sección 17)

(a) Las actividades de control de calidad (incluyendo control de cuarentena, sam-muestreo, análisis químicos y microbianos).(B) Organización y personal.(C) Los locales.(D) El equipo y la instrumentación.(e) Materiales.(F) Documentación (por ejemplo, especificaciones, procedimientos, informes,registros).

Página 10797E.8Saneamiento e higiene (ver BPM de la OMS, sección 3)(A) Procedimientos para el saneamiento y / o la limpieza (por ejemplo, de los locales yequipo) y los registros.(B) La higiene personal.E.9Validación (ver BPM de la OMS, sección 4)(A) el plan maestro de validación.(B) La validación y protocolos de calificación e informes de cualificaciónción y validación (por ejemplo, de los locales, sistemas, equipos, pro-proceso, equipo, limpieza, métodos analíticos).(C) Etapas de validación.(d) Tipos de validación.E.10Documentación (ver BPM de la OMS, sección 15)(A) Documentación (por ejemplo, especificaciones, procedimientos, registros, proto-cols, informes).(B) Preparación, revisión y distribución de la documentación.(C) Los informes sobre el control de la producción, la calidad (incluyendo el medio ambientecontrol), la ingeniería y otras áreas relevantes.E.11Quejas (ver BPM de la OMS, sección 5)(A) Procedimiento, registros e investigación.E.12Producto recuerda (véase el BPM de la OMS, sección 6)(A) Procedimiento, registros e investigación.E.13

Producción y análisis de contratos (ver BPM de la OMS, sección 7)(A) Las responsabilidades de otra parte contratante.(B) Responsabilidades de accepter contrato.(C) Contrato (con responsabilidades claramente definidas).(D) el cumplimiento de GMP del accepter contrato (evaluación inicial yse mantenga el cumplimiento auditado periódicamente).E.14Auto-inspección y auditorías de calidad (véase el BPM de la OMS, sección 8)(A) Procedimiento, el programa y el cumplimiento.(B) Los productos de auto-inspección.(C) El equipo de autoinspección.(D) La frecuencia de la autoinspección.(E) El informe de la autoinspección.(F) Medidas de seguimiento.(G) el control de calidad.(H) las auditorías de proveedores.

Página 10898F.ResumenBreve resumen de las conclusiones y recomendaciones (dondeaplicable).G.ConclusionesUna declaración sobre el estado GMP.Nombre: _____________ Firma: ____________ Fecha: __________

Página 10999© Organización Mundial de la SaludOMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 908, 2003Anexo 7Aplicación del Análisis de Riesgos y Control CríticoPoint (HACCP) metodología para productos farmacéuticos1.IntroducciónTradicionalmente, el Análisis de Peligros y Puntos Críticos de ControlMetodología (HACCP) ha sido considerado como una seguridad alimentariasistema de gestión. Su objetivo es prevenir los riesgos conocidos y para reducirlos riesgos que puedan ocurrir en puntos específicos de la cadena alimentaria. La

mismos principios son también cada vez que se aplica, en otras indus-ses, tales como la industria del automóvil, la aviación y la industria química.Este texto proporciona una guía general sobre el uso del sistema de HACCPpara garantizar la calidad de los productos farmacéuticos, al tiempo que reconoce que eldetalles de su aplicación pueden variar dependiendo de las circunstancias(Véase el Apéndice 1). No proporciona información detallada sobre las principalespeligros.Peligros que afectan la calidad se controlan en cierta medida a travésla validación de las operaciones críticas y procesos en la fabricaciónproductos farmacéuticos acabados, de acuerdo con las Buenas Manu-Prácticas facturing (GMP). Sin embargo, GMP no cubren la seguridad de losel personal involucrados en la producción, mientras que ambos aspectos están COV-Ered por HACCP.Procedimientos, incluyendo GMP, abordan las condiciones operativas y pro-cionar la base para HACCP. HACCP es un método sistemático para laidentificación, evaluación y control de los riesgos de seguridad. Tales peligrosse definen como, químicas o agentes biológicos u operaciones físicasque sean razonablemente probable que cause enfermedad o lesión si no se controla. Enla fabricación de productos farmacéuticos,1estos pueden incluir el fabri-tura de ciertos antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicas o otraproductos farmacéuticos altamente activos, junto con operaciones tales como fluido-secado en lecho, la granulación es un ejemplo de operaciones de la unidad de peligro. Lauso de disolventes inflamables (soluciones) y la ópera-determinado laboratoriociones también pueden constituir peligros.1Riesgos de seguridad son comunes en la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos;por ejemplo, las conversiones químicas peligrosas, tales como hidrogenación catalítica o nitración,o manipular las reacciones con sustancias químicas extremadamente peligrosas, como fosgeno ometil-isocianato requieren medidas especiales de precaución y control.

Página 110100Los siguientes elementos de la metodología HACCP son integralespartes del archivo maestro de validación:- El desarrollo de un diagrama de flujo del proceso;- Verificación del diagrama de flujo en el sitio.Además, HACCP se extenderá este concepto para incluir un análisis delas variables críticas de la calidad, así como la evaluación de los peligrosafecte a la seguridad de los trabajadores y los riesgos de contaminación del medio ambientedirectamente relacionados con el proceso (en particular, en sistemas abiertos) con-trate.GMP para productos farmacéuticos requieren la validación de los críticosprocesos, así como de los cambios en el proceso de fabricación quepuede afectar a la calidad del producto final. La experiencia demuestra quela mayoría de los procesos de fabricación contienen pasos que son "críticos" deel punto de vista de las variaciones en la calidad del producto final.HACCP no debe confundirse con la validación ya que su enfoque esmás amplio, sino que con ello ayuda a identificar los asuntos sobre los que la validacióndebe concentrarse. Está basado en la ciencia y la sistemática, e identificapeligros específicos y medidas para su control, así como el abastecimientoinformación sobre la protección del medio ambiente y la seguridad laboral. HACCPes un instrumento para evaluar los peligros y establecer sistemas de control que se centran enla prevención en lugar de basarse en acciones correctivas basadas en el extremo-pruebas de productos. Todos los sistemas de HACCP son capaces de acomodarcambios, como los avances en el diseño de equipos y procesamiento procedi-mientos o desarrollos tecnológicos.HACCP no debe sustituir GMP, sin embargo, su aplicación puede serutilizado como un primer paso hacia GMP.En los países donde existen regulaciones adecuadas y se hacen cumplir,cumplimiento de las BPM (incluyendo validación), reguladora de medicamentos activi-vínculos e inspecciones proporcionan una buena garantía de que los riesgos son en gran partecontrolada. En los países donde el control es menos eficaz, sin embargo, pa-pacientes se pueden poner en riesgo a través de la producción de medicamentos de insufi-

equiparar la calidad. La evaluación de los riesgos individuales relacionados con la específicapro-ductos y materiales de partida, y el reconocimiento de los riesgos enetapas específicas de producción o de distribución deben permitir reglamentarioautoridades para mejorar el control de drogas mediante el aumento de la eficacia desus actividades dentro de los límites de los recursos disponibles.Las presentes directrices tienen por objeto ayudar a la industria a desarrollary poner en práctica los planes de HACCP efectivos que cubren actividades comoinvestigación y desarrollo, aprovisionamiento de materiales, fabricación,embalaje, ensayo y distribución.

Página 1111012.Vínculos con otros programasEn cada etapa de la fabricación y suministro de productos farmacéuticos, lacondiciones necesarias deben ser proporcionados y se reunieron para proteger la farma-tos farmacéuticos interesados. Tradicionalmente, esto se ha logradomediante la aplicación de las Buenas Prácticas Clínicas (GCP), GoodPrácticas de Laboratorio (BPL), GMP y otras directrices, que sonconsiderado como esencial para el desarrollo y la aplicación deplanes de HACCP eficaz. Los planes HACCP se centraron en los riesgos, laobjetivo general es garantizar que los productos farmacéuticos son seguros parautilizar. La existencia y la eficacia de GCP, GLP y GMP debeser evaluados en la elaboración de los planes HACCP.3.DefinicionesLas siguientes definiciones se aplican a los términos usados en estas guía-líneas. Ellos pueden tener significados diferentes en otros contextos.control (verbo)La adopción de todas las medidas necesarias para asegurar y mantener el cumplimientocon los criterios establecidos en el plan de HACCP.control (sustantivo)El estado en el que los procedimientos correctos se están siguiendo y los criteriosse están cumpliendo.medida de controlCualquier acción y la actividad que se puede utilizar para prevenir o eliminar unpeligro de calidad farmacéutica o para reducirlo a un nivel aceptable.

acciones correctivasCualquier acción que debe realizarse cuando los resultados de la vigilancia en los PCC (véasemás abajo) indican una pérdida de control.puntos críticos de control (PCC)Una etapa en la que puede aplicarse un control y que es esencial para prevenir oeliminar un peligro para la calidad farmacéutica o para reducirlo a un aceptablenivel de poder.límite críticoUn criterio que diferencia la aceptabilidad de la inaceptabilidad.desviaciónEl incumplimiento de un límite crítico.

Página 112102diagrama de flujoUna representación sistemática de la secuencia de pasos u operacionesutilizado en la producción, el control y la distribución de una determinadafarmacéutica.Plan HACCPUn documento elaborado de acuerdo con los principios de HACCP paragarantizar el control de los peligros que son significativos para la industria farmacéuticala calidad en la cadena de producción y suministro.peligroCualquier circunstancia de la producción, control y distribución de unfarmacéutico que puede causar un efecto adverso para la salud.análisis de peligrosEl proceso de recopilación y evaluación de información sobre los peligrosy que está dirigido en el plan HACCP.monitorEl acto de llevar a cabo una secuencia planificada de observaciones o me-surements de parámetros de control para evaluar si un PCC está bajode control.productos farmacéuticosTodos los productos relacionados con la farmacia y que incluye materiales de partida (activoingredientes farmacéuticos y excipientes), las formas de dosificación,y productos específicos biológicos y otros.validaciónLa recogida y evaluación de datos, comenzando en el proceso de desa-

etapa de desarrollo y continuando a través de la fase de producción, quegarantizar que los procesos de fabricación - incluyendo equipos,edificios, personal y materiales - son capaces de alcanzar elresultados previstos sobre una base consistente y continua. La validación esel establecimiento de pruebas documentadas de que un sistema hace lo quese supone que debe hacer.verificaciónLa aplicación de métodos, procedimientos, pruebas y otras evaluaciones,además de la vigilancia, para determinar el cumplimiento del HACCPplan.4.PrincipiosEl sistema HACCP se basa en siete principios. En la aplicación de estosprincipios, se recomiendan 12 etapas y se discuten en la sección 7.

Página 113103Algunas etapas están vinculados a los principios específicos, mientras que otros sirven como unintroducción al concepto.Los siete principios son:1. Realizar un análisis de peligros.2. Determinar los puntos críticos de control (PCC).3. Establecer los niveles objetivo y límite crítico (s).4. Establecer un sistema para monitorear los PCC.5. Establecer las medidas correctoras que deben adoptarse cuando la vigilancia indica-dica que un determinado PCC no está bajo control.6. Establecer procedimientos para verificar que el sistema de HACCP funcionaefectivamente.7. Establecer documentación sobre todos los procedimientos y mantenerregistros apropiados para estos principios y su aplicación.5.Directrices para la aplicación del sistema HACCPLas siguientes pautas le pueden encontrar utilidad en la aplicación del sistema HACCPsistema:• Antes de HACCP se aplique a todos los sectores, el sector deberá serque funciona de acuerdo con los principios de las buenas prácticas yla legislación pertinente.• Compromiso de la dirección es necesario si un sis-HACCP eficaz

tem se ejecutará.• HACCP deberá aplicarse a cada operación concreta por separado.• PCC identificados en un ejemplo dado en cualquier documento de referencia(Incluidas las directrices GMP) podrían no ser los únicos identificados parauna aplicación específica o puede ser de una naturaleza diferente.• La aplicación del APPCC debe revisarse y necesariolos cambios realizados cuando se introduzca alguna modificación en el producto oproceso, o en cualquier paso.• Es importante que, al aplicar el HACCP, para tener en cuenta lala naturaleza y el tamaño de la operación.• Debe haber un plan de HACCP. El formato de dichos planes podránvarían, pero preferiblemente deben ser específicas para un producto en particular,proceso u operación. Planes genéricos de HACCP pueden servir como útilguías en el desarrollo de planes de producto y proceso de HACCP;Sin embargo, es esencial que las condiciones únicas dentro de cada facil-dad son considerados durante el desarrollo de todos los componentes de laPlan HACCP.6.Formación y educaciónComo HACCP es un concepto relativamente nuevo en la industria farmacéuticatratar, la capacitación de personal en la industria, el gobierno y las universidades en

Página 114104Principios y aplicaciones del HACCP es esencial para su efectiva puesta enmentación.En el desarrollo de capacitación específica en apoyo de un plan de HACCP, trabajandoinstrucciones y procedimientos deben elaborarse, que definen latareas del personal operativo que se destacará en cada crítica con-punto de control. La formación específica debe proporcionarse en las tareas de la em-ees monitorear cada PCC.La cooperación entre los productores, los comerciantes y las autoridades responsableses de vital importancia. Deberán ofrecerse oportunidades para la articulacióncapacitación del personal de la industria y las autoridades de control para fomentary mantener un diálogo permanente y de crear un clima de sub-

de pie en la aplicación práctica del sistema de HACCP.El éxito de un sistema de HACCP depende de la educación y la formacióndirectivos y empleados de la importancia de su papel en la producción deing productos farmacéuticos seguros. La información también deberá proporcionarse información sobre lacontrol de los riesgos en todas las etapas de producción y suministro.Los empleados deben entender lo que es HACCP, aprender las habilidades nece-necesario para hacerlo funcionar correctamente, y también se debe dar a los materialesy el equipo necesario para el control de los PCC.7.AplicaciónLa aplicación de los principios de HACCP consta de las siguientes 12etapas, como se identifica en la secuencia lógica para la aplicación del sistema HACCP.7.1Armar un equipo de HACCPEl fabricante de productos farmacéuticos debe asegurar-específica del producto queconocimiento y la experiencia están disponibles para el desarrollo de unplan de HACCP eficaz. Esto puede lograrse mejor mediante el ensamblaje deun equipo multidisciplinario. Por lo tanto, los miembros del equipo deben representartodas las disciplinas pertinentes, tales como la investigación y el desarrollo, pro-producción, control de calidad, aseguramiento de la calidad, la microbiología, la ingenieríay distribución oa otros según corresponda.Los miembros del equipo deben tener conocimientos específicos y experiencia en lo que se refiere-de usar el producto y el proceso. Que dicha experiencia no se encuentra disponible ensitio, el asesoramiento de expertos se debe obtener de otras fuentes.Los miembros del equipo deben ser capaces de:(A) llevar a cabo un análisis de riesgos;(B) identificar los peligros potenciales;(C) identificar los peligros que deben ser controlados;(D) recomendar los controles y límites críticos;

Página 115105(E) elaborar procedimientos para el seguimiento y verificación;

(F) recomendar medidas correctivas adecuadas cuando las desviacionesocurrir;(G) verificar el plan de HACCP.El alcance del plan de HACCP debe definirse. El ámbito de aplicación debedescribir el segmento del proceso seguido y las clases de peli-estándares que deben abordarse deben ser identificados.7.2Describir el producto y el procesoUna descripción completa del producto y el proceso debe ser elaborado,incluida información pertinente sobre la calidad, tales como la composición, físico-propiedades cal / químicas, estructura, pH, temperatura, método delimpieza, bactericidas / tratamientos bacteriostáticos (por ejemplo, tratamiento térmico),secado, cribado, mezcla, mezcla, envasado y el almacenamiento de con-condiciones. El método de distribución y de transporte también debería serdescriben, especialmente donde los productos son termolábiles.7.3Identificar el uso previstoEl uso previsto deberá basarse en los usos previstos del productopor el usuario o consumidor final. En casos específicos, la población vulnerablegrupos, por ejemplo, pacientes geriátricos, los bebés y los inmunocomprometidos pa-pacientes, pueden tener que ser considerado.7.4Construya un diagrama de flujoEl diagrama de flujo debe ser construido por el equipo de HACCP ydebe abarcar todas las operaciones y decisiones en un proceso.Al aplicar HACCP a una operación determinada, los pasos anteriores ysiguiente operación que también debe ser considerado.Un diagrama de tipo de bloque puede ser suficientemente descriptivo.7.5Confirmación in situ del diagrama de flujoEl equipo de HACCP deberá confirmar la operación de tratamiento contrael diagrama de flujo en todas las etapas y las horas de operación. Modificar la-pueden imponer requisitos mínimos para el diagrama de flujo en su caso, ydebe ser documentado.7.6Enumerar todos los peligros potenciales asociados con cada fase, ejecución de unanálisis de riesgos y estudio de las medidas para controlar identificados

peligros (Principio 1)Cuando se lleva a cabo análisis de riesgos, los problemas de seguridad deben ser distin-guido de problemas de calidad.

Página 116106El equipo de HACCP deberá enumerar todos los peligros que pueden estar razonablementese espera que ocurra en cada paso de la producción, ensayo y distribuciónCIÓN hasta el punto de uso. A continuación, debe llevar a cabo un análisis de peligros paraidentificar para el plan HACCP que los riesgos son de una naturaleza tal quesu eliminación o reducción a niveles aceptables sea esencial.Se requiere un análisis de los peligros a fondo para asegurar un control efectivopunto. Se recomienda un análisis de riesgos de dos etapas. Durante la primeraetapa, el equipo debe revisar los materiales, actividades, equipos,almacenamiento, la distribución y el uso previsto del producto. Una lista de laposibles peligros (biológicos, químicos y físicos) que pueden serintroduzcan, aumenten o controladas en cada paso debe compilarse.En el análisis de peligros, lo siguiente debe ser incluido siempre que seaposible:- La probable ocurrencia de los riesgos y la gravedad de su ad-efectos sobre la salud adversos;- La evaluación cualitativa y / o cuantitativa de la presencia depeligros;- La supervivencia o proliferación de los microorganismos involucrados;- La producción o persistencia de toxinas en las drogas, productos químicos oagentes físicos;- Las condiciones que lleva a los anteriores.Durante la segunda etapa, una evaluación de riesgos debe llevarse a cabo,es decir, la gravedad de los peligros potenciales y la probabilidad de suocurrencia debe ser estimado.A continuación, el equipo debe decidir qué riesgos potenciales deben ser ad-vestido con el plan HACCP, y qué medidas de control, si los hay, existenque se puede aplicar a cada peligro. Más de una medida de controlpuede ser necesaria para controlar un peligro específico (s) y más de unde peligro puede ser controlado por una medida de control especificado.Los peligros potenciales en relación con al menos los siguientes deben serconsiderado:- Materiales e ingredientes;

- Las características físicas y la composición del producto;- Procedimientos de procesamiento;- límites microbianos, en su caso;- Instalaciones;- Equipo;- El envasado;- El saneamiento y la higiene;- El personal;

Página 117107- Riesgo de explosiones;- Desencuentros.Los ejemplos más comunes de fallos se dan en el Apéndice 2.7.7Determinar los puntos críticos de control (Principio 2)Un PCC del sistema de HACCP se puede determinar más fácilmente por eluso de un árbol de decisiones, lo que facilita un enfoque lógico. La maneraque se utiliza un árbol de decisión dependerá de la operación en cuestión,por ejemplo, la producción, el embalaje, el reprocesamiento, almacenamiento, distribución. Formaciónen el uso de árboles de decisión se debe dar.Si un peligro ha sido identificado en un paso donde es necesario para el controlexiste la seguridad, y no hay medida de control en ese paso, o cualquier otra, laproducto o proceso deberán modificarse en esa fase, o en otro anterior oetapa posterior, para incluir una medida de este tipo de control.7.8Establecimiento de límites críticos para cada PCC (Principio 3)Los límites críticos deben ser especificadas y, si es posible, para cadapunto crítico de control. Más de un límite crítico puede ser a veceselaborado en un paso determinado. Los criterios aplicados suelen figurar las medi-surements de temperatura, tiempo, nivel de humedad, pH, y pa-sensorialparámetros, tales como la apariencia visual y la textura. Los límites críticos deberántener una base científica.7.9Establecer un sistema de vigilancia para cada PCC (Principio 4)La vigilancia es la medición u observación programadas de un PCCrelación con sus límites críticos. El monitoreo debe ser registrada.

Los procedimientos de control utilizados deben ser capaces de detectar pérdidas de controlen el PCC, y esta información debería idealmente estar disponibles a tiempopara hacer ajustes para asegurar el control del proceso y prevenirviolaciónes de los límites críticos. Siempre que sea posible, los ajustes de procesodebe hacerse cuando los resultados del monitoreo indican una tendencia hacia la pérdida dede control en un PCC. Estos ajustes se deben hacer antes de unadesviación ocurre.Los datos obtenidos gracias a la vigilancia deberán ser evaluados por un designadopersona con el conocimiento y la autoridad para llevar a cabo correctivaacciones cuando esté indicado.Si la vigilancia no es continua, la cantidad o la frecuencia de monitorción debe ser suficiente para garantizar que el PCC está bajo control.Tendrá que ser hecho rápidamente mayoría de los procedimientos de vigilancia de los PCCporque se refieren a los procesos en línea y no habrá tiempo para

Página 118108ensayos analíticos prolongados. MEA-Por esta razón, física y químicasurements se prefieren a menudo a pruebas microbiológicas, ya quese puede hacer rápidamente ya menudo indican el control microbiológicodel producto.El personal que realizan la vigilancia de los PCC y el control me-das deben participar en la producción (por ejemplo, los supervisores de línea, el manteni-miento del personal) y, en su caso, el personal de control de calidad. Ellosdeben ser entrenados en procedimientos de vigilancia.Cuando la vigilancia continua es posible, un control fiable pro-procedimiento y frecuencia deben ser identificados. Datos estadísticamente diseñadosrecogida o sistemas de muestreo deben ser utilizados entonces.Todos los registros y documentos relacionados con la vigilancia de los PCC deberán serfirmado y fechado por la persona (s) que lleva a cabo el seguimiento y porun funcionario responsable de la revisión (s) de la empresa.7.10Establecimiento de medidas correctivas (Principio 5)Medidas correctivas específicas deben ser desarrollados para cada PCC del

Sistema HACCP con el fin de hacer frente a las desviaciones que se produzcan.Estas acciones deberán asegurar que el PCC está bajo control.Las acciones correctivas deben incluir por lo menos lo siguiente:(A) la determinación y la corrección de la causa de incumplimiento;(B) la determinación de la disposición del producto no conforme;(C) el registro de las acciones correctivas que se han tomado.Medidas correctivas específicas deben ser desarrollados de antemano para cadaCCP y se incluyen en el plan de HACCP. Como mínimo, este plandebe especificar lo que se debe hacer cuando se produce una desviación, que esresponsable de la implementación de las acciones correctivas, y que un registroserá cuidado y mantenido de las medidas adoptadas. Los individuos quetener un conocimiento profundo del proceso, producto y HACCPplan debe tener asignada la responsabilidad de la supervisión de correccióntiva acciones.Según corresponda, los expertos pueden ser consultados para revisar la informacióndisponible y para ayudar en la determinación de la disposición de la no-producto compatible. Las medidas adoptadas deberán incluir también la dispo-adecuadoción del producto afectado.Procedimientos de disposición de las desviaciones y los productos deberán documentarse enlos registros de HACCP.7.11Establecer procedimientos de verificación (Principio 6)Se deben establecer procedimientos para la verificación.

Página 119109Métodos de comprobación y verificación, procedimientos y pruebas, incluyendomuestreos aleatorios y análisis, se puede utilizar para determinar si elSistema de HACCP funciona correctamente. La frecuencia de la verificacióndebería ser suficiente para confirmar el correcto funcionamiento del sistema de HACCPsistema.Ejemplos de actividades de verificación incluyen:- Revisión del sistema de HACCP y de sus registros;- Examen de las desviaciones y de eliminación del producto;- Confirmación de que los PCC se mantienen bajo control.La verificación inicial del plan de HACCP es necesario determinarsi es científica y técnicamente sólido, que todos los peligros tienen

sido identificados, y que, si el plan HACCP es adecuadamente imple-mentado, estos peligros se pueden controlar de manera efectiva.La información revisada para verificar el plan de HACCP debe incluir:(A) el asesoramiento de expertos y los estudios científicos;(B) las observaciones, mediciones y evaluaciones dentro de la planta. Paraejemplo, la verificación del proceso de esterilización por calor húmedo parainyectables estériles deben incluir la justificación científica de latiempos de calentamiento, presión y temperaturas necesarias para obtener unadestrucción adecuada de los microorganismos patógenos (es decir, en-TERIC patógenos) y estudios para confirmar que la esterilización con-condiciones garantizan que toda la carga se mantiene a la temperatura requeridaambiente durante el tiempo requerido.La comprobación a posteriori deben realizarse y documentarse por unEquipo de HACCP o de un experto independiente, según sea necesario. Por ejemplo,verificaciones pueden llevarse a cabo cuando hay un sistema de inexplicablefracaso, un cambio significativo en producto, proceso o envasado ocurre,o nuevos peligros son reconocidos.Además, una evaluación completa periódica del HACCPsistema por un, tercero independiente imparcial es útil. Esto deberíaincluir una evaluación técnica del análisis de peligros y cada elementodel plan de HACCP, así como un examen sobre el terreno de todos los diagramas de flujoy los registros apropiados de la operación del plan. Tal Comprehensiveverificación hensive es independiente de otros procedimientos de verificacióny debe ser realizado con el fin de asegurar que el plan HACCP esresultante en el control de los riesgos. Si los resultados de la integral-verificación sive identificar las deficiencias, el equipo HACCP deberíamodificar el plan HACCP, según sea necesario.Las personas que realizan la verificación deben tener ex-técnico adecuadoHABILIDAD para realizar esta función.

Página 120110Siempre que sea posible, la verificación debe incluir medidas que confirmen laeficacia de todos los elementos del plan de HACCP.7.12Establecer la documentación y mantenimiento de registros (Principio 7)Documentación eficaz y preciso y el mantenimiento de registros son esen-cial a la aplicación de un sistema de APPCC y deben ser apropiadosa la naturaleza y el tamaño de la operación.

Ejemplos de actividades para las que se requiere la documentación son:- Análisis de riesgos;- Determinación de los CCP;- Plan de HACCP;- Determinación de los límites críticos.Ejemplos de actividades para las que se requieren registros incluyen:- Las actividades de vigilancia de los PCC;- Los pasos del proceso;- Riesgos asociados;- los límites críticos;- Procedimientos de verificación y programación;- Desviaciones;- Asociado acciones correctivas;- modificaciones en el sistema HACCP.

Página 121111Apéndice 1Ejemplos ilustrativos de los accidentes industriales gravesque pueden formar parte de un plan de HACCPEl creciente uso de sustancias químicas peligrosas en la industria y el comercio de pieles-ther influye en la calidad y seguridad de los procesos y el personalresponsable de la producción. Es importante que tanto on-site y off-seguridad de la obra debe ser considerada en todos los proyectos relacionados con el almacenamientoy el uso de tales productos químicos.Este apéndice está destinado sólo como un recordatorio de los principales riesgosque pueden estar asociados con la producción, el control y distribuciónde los productos farmacéuticos. Otro literatura relevante debe ser consultado,dependiendo del tipo de los productos farmacéuticos en cuestión (por ejemplo, activaingredientes farmacéuticos, vacunas).1.Explosiones e incendiosLas explosiones pueden causar daños a los edificios, lesiones al personal ypeligros para los productos. Tipos de explosiones que deben ser consideradosincluir detonaciones, explosiones de gas y polvo, y confinado y un-confinados explosiones de vapor en la nube. Debido a la posibilidad de exploración

siones e incendios, se requiere la industria para controlar las operaciones de prevencióntales peligros. Un sistema de control de riesgos adecuado debería ser, por tanto,estar en su lugar en cada sitio donde se identifican tales peligros.2.Seguridad de los trabajadores3.Entorno externo3.1 Residuos peligrosos3.2 Derrames

Página 122112Apéndice 2Los ejemplos de errores comunesFallas comunes deben ser identificados y las medidas de control adecuadasimplementado.1.Fallas en los componentesLas causas de tales fracasos son un mal diseño, la presión, medios corrosivos,altas temperaturas, un fallo mecánico de bombas, sopladores y agitadores,fallo de los sistemas de control, tales como sensores, fracaso de las soldaduras y bridas,y el fracaso de los sistemas de seguridad (por ejemplo, válvulas).2.Las desviaciones de las condiciones normales de operaciónLas desviaciones de las condiciones normales de operación incluyen los fallos en elmonitoreo de los parámetros cruciales del proceso (por ejemplo, presión, temperatura-tura), fallas en los servicios públicos como el vapor, refrigeración, electricidad y com-aire comprimido, los fallos en el apagado y los procedimientos de puesta en marcha yformación de subproductos, residuos y las impurezas.3.Los errores humanos y de organizaciónUna amplia variedad de errores puede ser realizada por el personal de operación. Com-errores comunes incluyen los errores del operador, pulsando botones equivocados, desco-

alarmas conectando, mezclar-ups de los materiales, los errores de comunicación, ymantenimiento y reparaciones incorrectas.4.Las fuerzas naturalesImpactos externos pueden ser causados por fuerzas naturales como el viento, el agua,la luz solar y los rayos.BibliografíaHACCP: Presentación de la de Análisis de Peligros y de Puntos Críticos de Control.Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1997 (miembro documento de la OMS / FSF / FOS /97.2).Prevención de accidentes mayores. Un manual práctico. Contribución de la OIT a laPrograma Internacional de Seguridad Química del PNUMA, la OIT, la OMS (IPCS).Ginebra, Organización Internacional del Trabajo.La garantía de calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y afinesmateriales. Volumen 1. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1997.La garantía de calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y afinesmateriales. Volumen 2: buenas prácticas de fabricación e inspección. Ginebra,Organización Mundial de la Salud, 1999.

Página 123113© Organización Mundial de la SaludOMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 908, 2003Anexo 8Procedimiento para evaluar la aceptabilidad, enprincipio, de productos farmacéuticos para la comprapor organismos de las Naciones UnidasOMS, UNICEF, ONUSIDA y otros organismos de la ONU están en-involucrados en la adquisición de medicamentos. Sin sis-una calidad documentadoma en su lugar, las organizaciones podrían arriesgar el abastecimiento de calidad inferior, falsificacióny / o medicamentos contaminados, dando lugar a quejas de productos y pro-

ducto recuerda, pérdida de dinero, y lo más grave, los riesgos para la salud de los pacientes.Actualmente la OMS está llevando a cabo un proyecto piloto que servirá comomodelo para el aprovisionamiento de productos farmacéuticos para otras enfermedades prioritarias. OMS seelaborar un sistema de evaluación de la calidad del modelo para las organizaciones de obtencióntravés de la continua colaboración con las organizaciones pertinentes.Este procedimiento general para la evaluación de la aceptabilidad, en principio, deproductos farmacéuticos para su compra por organismos de las Naciones Unidas esconsidera que forman la base del sistema de evaluación de la calidad de pro-adquisiciones de productos farmacéuticos.1.Introducción1142.Etapas del procedimiento1152.1Publicación de la invitación para la Manifestación de Interés (EOI)1152.2Presentación de los expedientes1152.3Proyección de los expedientes presentados1172.4Evaluación Dossier1172.5Inspección del sitio1182.6Informe y resultados de la evaluación1182.7Resultados de la evaluación119

2.8Contratación, compras y abastecimiento1192.9Re-evaluación1192.10El análisis de muestras1202.11Seguimiento de Quejas1202.12Recuperación de Costos1202.13Compromiso de confidencialidad1212.14Conflicto de Intereses121Apéndice123Referencias124

Página 1241141.IntroducciónLa Organización Mundial de la Salud (OMS) podría proporcionar las Na-agencias ciones asesoramiento sobre la aceptabilidad, en principio, de farma-productos ticos que se demuestre que cumplen la OMS recomendó la calidadnormas, para su adquisición por dichas agencias de la ONU. Esto se haráa través de un procedimiento de evaluación estandarizada de calidad.La finalidad del procedimiento de evaluación de la calidad es evaluarsi los productos farmacéuticos cumplen con los requisitos reco-recomendado por la OMS para fuentes múltiples (genéricos) los productos farmacéuticossegún sea apropiadoyo

y se fabrican de acuerdo con las BuenasPrácticas de Manufactura (GMP)ii.El procedimiento de evaluación de la calidad establecido por la OMS se basa enlos siguientes principios:- La confianza en la información proporcionada por el National Drug Regla-Autoridad de reglamentación (DRA);- Comprensión general de la producción y control de calidadactividades de los fabricantes;- Evaluación de la información presentada por los fabricantes de productosincluyendo la formulación del producto, la fabricación y los datos de prueba yresultados;- Evaluación de la consistencia en la producción y control de calidadmediante el cumplimiento de GMP;- Muestreo y análisis de los medicamentos suministrados al azar;- Distribución de los productos;- Manejo de quejas y retiros;- Seguimiento de las quejas de los organismos y los países1.La OMS también podría colaborar con autoridades reguladoras de medicamentos en la evaluación de la calidad.La OMS recomienda que los fabricantes interés expresando para suministrarmedicamentos a través de las agencias de la ONU informan a las autoridades reguladoras de medicamentos de su intencióny solicitar a la DRA para colaborar con la OMS en la evaluación de la calidadceso de desarrollo. Se recomienda que los fabricantes proporcionan laDRA con la autorización necesaria para analizar el producto en cuestiónarchivos con representantes de la OMS durante las inspecciones en su casoo requerido (sujeto a las disposiciones de confidencialidad adecuadas, sinecesario.OMS asesorará a las agencias de la ONU de los fabricantes cuyos productosse han encontrado aceptable en principio para la contratación a través de un1Los principios rectores se basan en el informe (Anexo 8), adoptada por la 37ªOMSComité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones reunión Farmacéutica, celebrada enGinebra 22 hasta 26 octubre, 2001 (de próxima publicación).

Página 125115procedimiento de evaluación de la calidad basado en la OMS recomiendadirectrices y normas.2.Etapas del procedimientoOMS requiere información relacionada con la fabricación y el controlde los productos y las empresas de fabricación y de pruebas. Inter-sados fabricantes proporcionan esta información mediante la presentación de un productoarchivo con la información requerida, y la información solicitadaacerca de la empresa fabricante. Además de la evaluación de losla información del producto presentado, una inspección (s) sitio de fabricaciónse puede realizar. La OMS se reserva el derecho de suspender elprocedimiento de evaluación de la calidad de un fabricante cuando el fabri-cante no es capaz o no proporciona la información requerida en unperíodo de tiempo especificado, o cuando la falta de información se suministra acompletar la evaluación de la calidad de manera eficaz.2.1Publicación de la invitación para la Manifestación de Interés (EOI)OMS publicará una invitación ampliamente en la prensa internacional yen las páginas web a intervalos regulares cuando sea necesario para la específicagrupos de productos, para solicitar a los fabricantes a presentar una Expresiónde Interés (EOI) de suministro de productos farmacéuticos a las agencias de la ONU.La invitación debe ser abierto y transparente, invitando a todos los fabri-cantes para presentar la EOI para los medicamentos que figuran en la invitación.Los fabricantes deben presentar su EOI con la información relevantesolicitado, antes de la fecha indicada por la OMS.¿Quién recibirá la EOI y registrar la recepción de la EOI decada fabricante. Directrices elaboradas para la presentación de laLos expedientes se enviarán a los fabricantes interesados.2.2Presentación de los expedientesCada fabricante interesado debe proporcionar el punto focal indi-cado en la EOI con un expediente con la información requerida,antes de una fecha especificada según lo determinado por la OMS.La información debe presentarse en el formato que refleja lainformación se resume a continuación. Alternativamente, un dossier estándar como

preparados para o sometido a la DRA se pueden presentar, siempreque contiene la información solicitada. En tales casos, una cubiertacarta de referencias cruzadas de la información debe ser proporcionada por elfabricante.Los siguientes aspectos deben ser cubiertos:

Página 126116Para los productos innovadores (de los fabricantes cuyos productos sonfabricado y matriculado en un país con una droga regu-estrictosautoridad de reglamentación, incluyendo entre otras cosas, EE.UU., la UE / EEE y Japón):(A) Un tipo OMS Certificado de un producto farmacéutico2expedido poruna de las autoridades reguladoras de las regiones de la ICH, junto con elresumen de características del producto (RCP).(B) Informe (s) de Evaluación emitido por la respectiva DRA.(C) de tipo OMS certificado de lote del fabricante.(D) En caso de que el embalaje del producto es diferente de la que seaprobado por las autoridades reguladoras de medicamentos de las regiones de la ICH,a continuación, los datos de prueba de estabilidad se deben presentar.(E) En el caso de la formulación, la fuerza, especificaciones, etc son diferentesdel producto para el que el tipo de la OMS Certificado (s) productose emitió, argumentos y / o datos para apoyar la aplicación deel certificado (s) a pesar de las diferencias que se debe presentar.Para multifuente (genéricos), los datos y la información que se vapresentada el término definido en la "autorización de comercialización de Phar-céuticos con particular referencia a múltiples (genéricos)Productos. Un Manual para una Autoridad Reguladora de Medicamentos. ReguladorSoporte Series, N º 5 (WHO/DMP/RGS/98.5). Ginebra, Organización Mundial de la SaludOrganización, 1999 ", incluyendo (como se resume a continuación)(A) los detalles del producto.(B) Situación reglamentaria en otros países.(C) Ingrediente activo farmacéutico (s) (API):(i) Propiedades del ingrediente farmacéutico activo (s),(Ii) Zonas de producción,(Iii) Ruta (s) de la síntesis,

(Iv) Especificaciones:API descritas en una farmacopea,API no descritos en una farmacopea,(V) La prueba de estabilidad.(D) Producto terminado:(I)Formulación,(Ii)Sitios de fabricación,(Iii) el procedimiento de fabricación,(Iv) Las especificaciones para los excipientes,2El certificado de la OMS de un producto farmacéutico se refiere a la certificación expedida porla autoridad reguladora de medicamentos internacional de conformidad con la certificación de la OMSEsquema sobre la calidad de los productos farmacéuticos objeto de comercio internacional.Para más información, y el texto completo de las Directrices de documento de la OMS "en laaplicación del sistema de certificación de la OMS sobre la calidad de los productos farmacéuticosproductos objeto de comercio internacional "se pueden encontrar en la página web http://www.who.int/medicines/

Página 127117(V)Las especificaciones para el producto final,(Vi) Sistema de contenedor / cierre (s) y otros envases,(Vii) La prueba de estabilidad,(Viii) el etiquetado de contenedores,(Ix) la información del producto,(X)La información del paciente y prospectos,(Xi) Justificación de las diferencias en el producto en lapaís o países que emiten el tipo de la OMS presentadocertificado (s),(Xii) Intercambio-capacidad,(Xiii) Resumen de la farmacología, toxicología y eficacia de la

producto.2.3Proyección de los expedientes presentadosCada expediente presentado por el fabricante será evaluado paraintegridad antes de la evaluación del expediente.Los expedientes incompletos no serán considerados para su evaluación.El fabricante será informado de que un expediente incompleto tieneha recibido, y les pedirá que complete el expediente en unperíodo de tiempo especificado. En el caso de que esto no se cumpla, elexpediente, en principio, ser rechazada por razones de insuficiencia ydevuelto al fabricante.Los expedientes que están en cumplimiento con los requisitos de la OMSserá (a) retenidas con fines de evaluación y (b) la fabricaciónEl sitio será considerado para una posible inspección de las instalaciones de fabricación(Es decir, si se justifica sobre la base de los resultados de la evaluación de laexpediente.2.4Evaluación DossierLos expedientes serán evaluados por un equipo de expertos nombrado por elOMS en el campo de desarrollo farmacéutico, farmacéuticos,bio-equivalencia y otros campos relacionados apropiados. Evaluadoresser designado de acuerdo con un procedimiento operativo estándar(SOP), establecido por la OMS para la designación de los evaluadores de productoinformación, y será a partir de las autoridades reguladoras. La evaluaciónse hará de acuerdo con un SOP establecido por la OMS paraevaluación de los archivos del producto en base a las directrices de la OMS para asegurar la uniformidad-midad en la evaluación.OMS dará apoyo técnico para la evaluación de los productos in-mación suministra, si es necesario.

Página 1281182.5Inspección del sitioDependiendo del resultado de la evaluación del expediente del producto,La OMS planificar y coordinar la actuación de las inspecciones en elcentros de producción para evaluar el cumplimiento de las Good ManufacturingPrácticas recomendados por la OMS ( 2 ). La inspección será por-

formada por un equipo de inspectores, compuesto por expertos designados porOMS, preferiblemente de AUTORIDAD REGULADORA Inspecciones. El ex-expertos serán de tres áreas principales, incluyendo la producción, control de calidady GMP. Un funcionario de la OMS coordinará el equipo y ellos miembros del equipo actuarán de forma temporal en calidad de asesores de expertos aOMS. El equipo (s) llevará a cabo las inspecciones e informar sobre laresultados de acuerdo con los procedimientos operativos estándar establecido por la OMS para el plan-planificación y realización de las inspecciones in situ para garantizar una armonización estándarenfoque zado. La lista de verificación de la OMS GMP se utilizará durante elde inspección.Un representante (s) de la DRA del país de fabricación haríanormalmente se esperaría para acompañar al equipo a la fabricacióny facilidad de prueba para evaluar el cumplimiento de las BPM.Los evaluadores y los inspectores deben tener las calificaciones y pertinentesexperiencia.2.6Informe y resultados de la evaluaciónLos evaluadores y equipo (s) de inspección finalizarán un informe de acuerdoal formato de la OMS estableció que describe los hallazgos e incluyendorecomendaciones a los fabricantes. Este será comunicadapara los fabricantes.Si se requiere cualquier información adicional, o la acción correctiva tiene queser tomado por el fabricante, la OMS pospondrá su última recomen-ciones hasta que dicha información se ha evaluado, o la correcciónacción colectiva se ha tomado y se encontró satisfactoria a la luz de lanormas especificadas.En caso de desacuerdo entre el fabricante y la OMS,un SOP establecido por la OMS para el manejo de los recursos y com-quejas serán seguidos para discutir y resolver el problema.Como la OMS es responsable de la evaluación de la calidad, la propiedadde los informes se encuentra con la OMS (sin perjuicio, no obstante, a cualquierinformación confidencial y de propiedad de los fabricantes con-contenida en este informe).

Página 1291192.7

Resultados de la evaluaciónUna vez que está satisfecho de que el proceso de evaluación de la calidad es com-pletar por el fabricante del producto en cuestión y que el pro-ducto es aceptable en principio para la contratación por agencias de la ONU (es decir,se ha encontrado para cumplir con la normas de la OMS recomienda),el producto, tal como se produce en el lugar de fabricación especificada, seráincluido en la lista.Los fabricantes de la lista serán consideradas para ser la fabricación delproductos farmacéuticos listados pertinentes, de calidad aceptable, y enel cumplimiento de las recomendadas por la OMS directrices GMP y otrosestándares recomendados, como se describe en "Marketing Autor-zación de los productos farmacéuticos, con especial referencia a losMúltiples (genéricos) Productos. Un Manual para una reglamentación farmacéuticaAutoridad. Soporte regulatorio Series, N º 5 (WHO/DMP/RGS/98.5).Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1999. La evaluación de la calidad esválida sólo para los productos (s) presentada por el fabricante en elEOI, evaluado por la OMS, y que aparece en la lista.Cada fabricante recibe una carta de la OMS informa al manu-cante de los resultados del proceso de evaluación de la calidad en lo que se refiere ael producto en particular (s) de ese fabricante en particular. Una copia deesta carta será enviada a la DRA del país de fabricación.La lista se ha elaborado de conformidad con un SOP establecido porOMS para la toma de decisión final para su inclusión en la lista y serásometido a revisar al menos una vez al año. La lista se publicará yse incluirá en la página web de la OMS.2.8Contratación, compras y abastecimientoEl procedimiento de evaluación de calidad de la OMS será independiente deadquisiciones. Las agencias de la ONU pueden utilizar la lista para guiarlos enabastecimiento de productos farmacéuticos.2.9Re-evaluacióni. Re-calificación debe hacerse a intervalos regulares.ii. Se requiere que los proveedores de comunicar los cambios que pueden tenerimpacto sobre la seguridad, eficacia o calidad del producto, a la OMS.iii. Re-inspecciones de los fabricantes se hará a intervalos regularesal menos una vez cada 3 años.iv. Cambie al personal clave o el lugar de fabricación también podría

resultar en una nueva inspección.v Re-evaluación de los expedientes se hará cada 3 años, o antes,caso de que cualquier cambio en relación con la fórmula, método de fabricación,o lugar de fabricación será ejecutado por el fabricante.

Página 130120Re-evaluación también se puede realizar en las siguientes situaciones:- Si cualquier fraude o omisiones por el fabricante en la evaluación inicial-procedimiento miento o durante las actividades de seguimiento se hace evidente enrelación con los requisitos, incluyendo el cumplimiento de las BuenasPrácticas de Manufactura (BPM), recomendado por la OMS.- Si algún lote o lotes de producto (s) que se suministra se considera porOMS o una o más de las agencias u organismos de la ONU noestar en conformidad con las especificaciones acordadas del producto;- Si se ha recibido una queja considerado como grave en la naturalezapor la OMS, o una o más de las agencias u organismos de la ONU;- Si la suspensión de alimentación es igual a o mayor de un año;- Si, en opinión de la OMS, los cambios realizados en el abastecimiento de laIngredientes farmacéuticos activos (API), formulación, fabricación-aspectos del método de Turing, instalación u otra producción requieren que unrealizar una nueva evaluación.2.10El análisis de muestrasMuestras aleatorias de producto farmacéutico (s) suministrados por la lista sup-alicates, se tomarán para las pruebas independientes de producto final carac-ticas. Certificados de análisis de los productos finales publicados por elfabricante y las especificaciones para los métodos de prueba deben ser proporcionadospor el fabricante de la OMS, para su revisión, a petición.En caso de incumplimiento de los criterios establecidos para la re-evaluación y pruebas, la OMS investigará el problema y com-municar esta al fabricante.2.11Seguimiento de Quejas (s)Queja (s) en relación con un producto (s) farmacéutica o lote deproducto (s) suministrado por el fabricante, comunicado a la OMS,serán investigados de acuerdo con un SOP establecido por la OMS.Después de la investigación, la OMS presentará un informe por escrito de los pro-

lem e incluyen recomendaciones para la acción en su caso.Una copia del informe será enviado a la DRA del país donde ellugar de fabricación está ubicada. La DRA se podría invitar a par-cipar en la investigación de la queja.OMS hará una copia del informe a disposición del fabricante.2.12Recuperación de CostosLa Organización se reserva el derecho de cobrar por la evaluación de la calidad procedi-Duré sobre una base de recuperación de costos.

Página 1311212.13Compromiso de confidencialidadDe los evaluadores y los inspectores tratarán a toda información a la quetendrán acceso durante las evaluaciones e inspecciones, o de otra maneraen relación con el desempeño de sus funciones en lo que respectapara el proyecto antes mencionado, de forma confidencial y propiedad deOMS o partes que colaboran con la OMS de acuerdo con laexpresiones que se indican a continuación y que figuran en las Disposiciones adjuntospara los evaluadores de expedientes de productos e inspectores (miembros del equipoparticipar en visitas de campo) en el ámbito de la evaluación de la calidadprocedimiento de los productos farmacéuticos.Evaluadores y los inspectores tomarán todas las medidas razonables para garantizar(A) que la información confidencial no se utilice para ningún otro finque las actividades de evaluación / inspección descritas en este docu-Ment, y(B) que no se ha revelado o se proporciona a cualquier persona que no esté unidapor obligaciones similares de confidencialidad y no utilización que figuranen el presente documento.Los evaluadores y los inspectores, sin embargo, obligadas por el obli-ciones de confidencialidad y de no utilización, en la medida que son claramente capacespara demostrar que ninguna parte de la información confidencial:- Fue a conocer a ellos antes de cualquier divulgación por o en nombre deOMS (incluyendo por los fabricantes); o- Era de dominio público en el momento de la divulgación por o en nombre

de la OMS (incluyendo por los fabricantes); o- Se ha convertido en parte del dominio público sin culpa de ellos, o- Se ha convertido a su disposición de un tercero que no hayan infringidocualquier obligación legal de confidencialidad.2.14Conflicto de InteresesAntes de emprender los trabajos, cada evaluador y el inspector hará también(Además de la obligación de confidencialidad mencionado anteriormente) seaobligados a firmar una declaración de interés. Si la base de esta Declaraciónde interés, se considera que no hay riesgo de un conflicto real o percibidode interés y por lo tanto se considera apropiado para el evaluador oinspector en cuestión para llevar a cabo este trabajo, él / ella va a cumplir con su /sus funciones exclusivamente como asesor de la OMS. En esta conexión, cada unoSe requiere el evaluador y el inspector para confirmar que la informaciónrevelada por él / ella en la declaración de interés es correcta y quehay una situación de real, potencial o aparente conflicto de intereses que se conocepara él / ella, incluyendo que él / ella no tiene ningún interés financiero o de otra,y / o relación con una de las partes, que:

Página 132122(A) puede haber conferido interés comercial en la obtención de acceso a cualquierInformación Confidencial revelada a él / ella en el curso delas actividades de evaluación / inspección descritos en el presente documento;y / o(B) pueda tener un interés personal en el resultado de la evaluaciónactividades / inspección incluyendo, pero no limitado a, partes, tales comolos fabricantes cuyos productos están sujetos a evaluación olos fabricantes de productos de la competencia.Cada evaluador y el inspector se comprometerán a informar puntualmenteOMS de cualquier cambio en las circunstancias anteriores, incluyendo, si es un problemasurge durante el curso de su / su trabajo para la OMS.Todos los inspectores acuerdan, asimismo, que a petición del fabricante,Quien informará al fabricante antes de la identidad de cadainspector y la composición del equipo que realiza la inspección,y proporcionar los currículos vitae de los inspectores. El fabricante a continuación

tiene la oportunidad de expresar las posibles preocupaciones con respecto a cualquiera delos inspectores a la OMS antes de la visita. Si tales preocupaciones no pueden serresueltos en consulta con la OMS, el fabricante podrá oponerse ala participación de un miembro del equipo en la visita al sitio. Tal objeción debedarse a conocer a la OMS por el fabricante dentro de los diez días derecepción de la composición del equipo propuesto. En el caso de talobjeción, la OMS se reserva el derecho de cancelar su acuerdo con lainspector, así como las actividades que va a realizar ese inspector, entotalidad o en parte.

Página 133123ApéndiceProvisiones para evaluadores de expedientes de productos ypara el miembro inspectores (equipo que participa en el sitiovisitas) dentro del alcance de la evaluación de la calidadprocedimiento de los productos farmacéuticosEn el curso del desempeño de sus funciones como asesor de expertos paraOMS en el marco del Acuerdo adjunto de la ejecución de trabajos(APW), usted tendrá acceso a cierta información, la cual es propri-monetaria a la OMS o las entidades que colaboran con la OMS, incluida la manu-cantes del producto (s) que han de ser evaluadas en el marco delprocedimiento de evaluación de la calidad por la OMS. Usted se compromete a tratar talesinformación (en lo sucesivo, "la Información") comoconfidencial y propiedad de la OMS o de las partes anteriormente mencionadas colabo-calificación con la OMS. En este sentido, usted está de acuerdo:(A) a no utilizar la información para ningún otro propósito que no sea cumplirsus obligaciones en virtud de lo anterior-APW, y(B) no divulgar o proporcionar la información a cualquier persona que no seavinculados por las obligaciones similares de confidencialidad y no utilización comocontenida en el presente documento.Sin embargo, no estará sujeto a ninguna obligación de confidencialidady la no utilización en la medida en que son claramente capaces de demostrar quecualquier parte de la información:(I) di a conocer a usted antes de cualquier divulgación por o en nombre deOMS (incluyendo por el fabricante (s)), o

(Ii) era de dominio público en el momento de la divulgación por o ennombre de la OMS (incluido el fabricante (s)), o(Iii) se convierte en parte del dominio público por causas ajenas a supropia, o(Iv) se convierte a su disposición de un tercero que no hayan infringidocualquier obligación legal de confidencialidad.También se compromete a no comunicar sus deliberaciones yconclusiones y / o los del equipo (s) de expertos en la que se van a partici-paté, así como las recomendaciones resultantes a, y / o las decisiones de,OMS a terceros, con excepción de lo expresamente acordado por la OMS.Va a cumplir con sus responsabilidades en virtud del mencionado anteriormente-laAPW exclusivamente en su calidad de experto asesor de la OMS. En esteconexión, confirme que la información divulgada por usted en elDeclaración de interés es correcta y que no hay situación de real, potencialo aparente conflicto de interés se conoce a usted, incluyendo que tiene

Página 134124ningún interés financiero o de otra, y / o de otro tipo con un partido,que:(I) puede tener un interés comercial en la obtención de acceso a lacualquier parte de la información mencionada anteriormente, y / o(Ii) pueda tener un interés personal en el resultado de la evaluacióndel producto (s), en la que participará (como elfabricante de esos productos o de productos de la competencia).El Usuario se obliga a informar puntualmente de la OMS de cualquier cambio en el anteriorcircunstancias, incluyendo si surge un problema durante el curso de sutrabajar para la OMS.Por la presente, acepto y estoy de acuerdo con las condiciones y disposiciones con-contenida en este documento.Firmado ________________________________________Nombre (a máquina) _____________________________Instituto _______________________________________Coloque _________________ Fecha ___________________ReferenciasyoAutorización de comercialización de los productos farmacéuticos, con especial referencia a los

Múltiples (genéricos) Productos. Un Manual para una Autoridad Reguladora de Medicamentos.Soporte regulatorio Series, N º 5 (WHO/DMP/RGS/98.5). Ginebra, Organización Mundial de la SaludOrganización, 1999.iiLa garantía de calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices ymateriales relacionados. Volumen 2. Buenas prácticas de fabricación e inspección.Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1999.

Página 135125© Organización Mundial de la SaludOMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 908, 2003Anexo 9Guía de buenas prácticas de almacenamiento paraproductos farmacéuticos11.Introducción1252.Glosario1263.Personal1284.Los locales e instalaciones1285.Requisitos de almacenamiento1316.Las mercancías de retorno1337.Despacho y transporte133

8.Retirada de productos134Referencias134Bibliografía134Apéndice136Condiciones de almacenamiento y etiquetado1.IntroducciónEsta guía está dirigida a los involucrados en el almacenamiento, transpor-ción y distribución de productos farmacéuticos. Está estrechamente vinculada aotras guías existentes recomendadas por el Comité de Expertos de la OMSen especificaciones para las preparaciones farmacéuticas, tales como:• Buen equilibrio y la práctica de distribución (GTDP) de productos farmacéuticosmateriales de partida ( 1 );• La prueba de la estabilidad de los productos farmacéuticos que contienensustancias de fármacos bien establecidos en formas de dosificación convencionales(Información proporcionada en relación con la regulación de la comercializaciónautorización) ( 2 );• Buenas prácticas de fabricación (GMP) ( 3 );1Esta guía se ha elaborado en estrecha colaboración con la InternacionalFederación Farmacéutica (FIP).

Página 136126• La cadena de frío, especialmente para las vacunas y los materiales;• La Farmacopea Internacional ( 4 ).El objetivo de esta guía es complementar mencionados arriba ladocumentos describiendo las medidas especiales que considere oportunaspara el almacenamiento y transporte de productos farmacéuticos. Sin embargo, sese puede adaptar para satisfacer las necesidades individuales cuando sea necesario, a condición deque aún se alcancen los estándares deseados de calidad.Las directrices son aplicables no sólo a los fabricantes de los medicamentosproductos, sino también a los importadores farmacéuticos, contratistas y

mayoristas, y de la comunidad y de la farmacia hospitalaria. Ellos deben serajustado de acuerdo con el tipo de actividad en la que el almacenamiento de farma-ceuticals está teniendo lugar. Las regulaciones nacionales o regionales deben serseguido de todas las actividades relacionadas.2.GlosarioLas definiciones que figuran a continuación de algunos de los términos utilizados en este docu-ción tiene en cuenta la terminología de las regulaciones actuales yrecomendaciones.ingrediente farmacéutico activo (API)Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en lafabricación de una forma de dosificación farmacéutica y que, cuando se utiliza enla producción de un fármaco, se convierte en un ingrediente activo de dicho medicamento.Tales sustancias están destinadas a proporcionar actividad farmacológica ootro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento oprevención de la enfermedad, o para afectar a la estructura y función de lacuerpo.contaminaciónLa introducción no deseada de impurezas de una sustancia química o microbiológica-naturaleza lógica, o de materia extraña, en o sobre un material de partida, oproducto intermedio o terminado durante la producción, muestreo, pack-envejecimiento o reenvasado, almacenamiento o transporte.la contaminación cruzadaLa contaminación de un material de partida, producto intermedio o aleta-producto ISHED con otro material de partida o producto duranteproducción.excipienteUna sustancia, que no sea el ingrediente activo, que ha sido AP-cuadamente evaluado la seguridad y se incluye en una administración de fármacossistema para:

Página 137127- Ayuda a la transformación del sistema de administración de fármacos durante sufabricar;

- Proteger, sostener o mejorar la estabilidad, biodisponibilidad, o el pacienteaceptabilidad;- Ayudar en la identificación de productos, o- Mejorar cualquier otro atributo de la seguridad y la eficacia globaldel fármaco durante el almacenamiento o el uso.fecha de caducidadLa fecha indicada en el envase individual (por lo general en la etiqueta) de unproducto de fármaco hasta e incluyendo la que se espera que el productopermanecer dentro de especificaciones, si se almacena correctamente. Se establece paracada lote mediante la adición de la vida útil de la fecha de fabricación.etiquetadoLa acción relacionada con la selección de la etiqueta correcta, con lainformación requerida, seguida por la depuración de la línea y la aplicación dela etiqueta.manufacturaTodas las operaciones de compra de materiales y productos, la producción,control de calidad, liberación, almacenamiento y distribución de los productos terminados,y los controles relacionados.materialUn término general que se utiliza para referirse a los materiales de partida (far-activoticos ingredientes y excipientes), reactivos, disolventes, coadyuvantes del proceso,productos intermedios, materiales de embalaje y los materiales de etiquetado.material de embalajeCualquier material, incluyendo material impreso, empleado en el embalajede un producto farmacéutico, pero sin incluir el embalaje exterior utilizadopara el transporte o envío. Los materiales de envasado se conocen comoprimaria o secundaria de acuerdo a si están o no están destinadaspara estar en contacto directo con el producto.producto farmacéuticoCualquier medicamento destinado al uso humano o producto veterinario administra-trado a animales productores de alimentos, que se presentan en su dosificación acabadaformar o como un material de partida para su uso en dicha forma de dosificación, es decirsujeto al control de la legislación farmacéutica, tanto en la exportaciónEstado y el Estado importador.

Página 138128producciónTodas las operaciones que implica la preparación de un pro-farmacéuticaUCT, desde la recepción de materiales, a través de la elaboración, envasado yreenvasado, etiquetado y reetiquetado, a la finalización de la finalproducto.Fecha de volver a probarLa fecha en la que un material debe ser reexaminado para asegurar que se trata detodavía adecuado para su uso.almacenamientoEl almacenamiento de los productos farmacéuticos y los materiales hasta supunto de utilización.proveedorUna persona que proporciona productos farmacéuticos y materiales de re-quest. Los proveedores pueden ser agentes, corredores, distribuidores, fabricanteso comerciantes. Siempre que sea posible, los proveedores deben ser autorizados por un com-autoridad competente.3.Personal3.1 En cada lugar de almacenamiento (por ejemplo, la de un fabricante, distribuidor,mayorista, comunidad u hospital farmacia) debe haber unanúmero adecuado de personal calificado para lograr farmacéuticaobjetivos de garantía de calidad. Disposiciones nacionales sobre las calificacionesse deben seguir.3.2 Todo el personal debe recibir una formación adecuada en relación con la buenaprácticas de almacenamiento, los reglamentos, los procedimientos y la seguridad.3.3 Todos los miembros del personal deben ser capacitados en, y observan niveles altosde, la higiene personal y el saneamiento.3.4 El personal empleado en las áreas de almacenamiento deben usar la protección adecuadativa o prendas de trabajo adecuadas para las actividades que realizan.4.Los locales e instalacionesLas zonas de almacenamiento

4.1 Se deben tomar precauciones para evitar que personas no autorizadasentrar en las zonas de almacenamiento.4.2 Las áreas de almacenamiento deben tener la capacidad suficiente para permitir el ordenadoel almacenamiento de las distintas categorías de materiales y productos, a saber,materiales de partida y de envasado, intermedios, a granel y terminadosproductos, productos en cuarentena y liberados, rechazado, devuelto orecordó productos.

Página 1391294.3 Las áreas de almacenamiento deben estar diseñadas o adaptadas para asegurar una buenalas condiciones de almacenamiento. En particular, deben estar limpias y secas ymantenido dentro de los límites aceptables de temperatura. Dónde especialse requieren condiciones de almacenamiento en la etiqueta (por ejemplo, temperatura, rela-Humedad tiva), estos deben ser proporcionados, comprobado, monitoreados ygrabada. Materiales y productos farmacéuticos deben almacenarsedel suelo y adecuadamente espaciados para permitir la limpieza y la inspección.Pallets deben mantenerse en buen estado de limpieza y de conservación.4.4 Las áreas de almacenamiento deben estar limpias y libres de residuos acumuladosy alimañas. Un programa de saneamiento por escrito debe estar disponiblelo que indica la frecuencia de limpieza y los métodos que se utilizarán paralimpiar las instalaciones y áreas de almacenamiento. También debe haber un escritoprograma para el control de plagas. Las agentes de control de plagas utilizados deben sersegura, y no debería haber ningún riesgo de contaminación de los materialesy productos farmacéuticos. Debe haber procedimientos apropiadosmientos para la limpieza de cualquier derrame para asegurar la eliminación completa decualquier riesgo de contaminación.4.5 Recepción y despacho bahías deben proteger los materiales y pro-ductos de la intemperie. Las áreas de recepción deben estar diseñadas yequipado para permitir que los contenedores de materiales entrantes y farma-CAL a limpiar, si es necesario, antes de su almacenamiento.4.6 En caso estado de cuarentena está garantizada por el almacenamiento en áreas separadas,estas áreas deben estar claramente marcados y su acceso restringido a

personal autorizado. Cualquier sistema de sustitución de la cuarentena físicadebe proporcionar una seguridad equivalente. Por ejemplo, informatizado sys-tems pueden utilizarse, siempre que estén validados para demostrarseguridad de acceso.4.7 Normalmente debe ser un área de muestreo separada para comenzarde materiales en un entorno controlado. Si el muestreo se realiza enel área de almacenamiento, que debe llevarse a cabo de una manera tal como para impedirla contaminación o la contaminación cruzada. La limpieza adecuada procedi-mientos deben estar en su lugar para las zonas de muestreo.4,8 equivalente físico u otro validado segregación (por ejemplo, electrónico)debe ser proporcionado para el almacenamiento de rechazados, caducados o recuperación, omateriales o productos devueltos. Los materiales o productos, y áreasinteresados deben estar debidamente identificados.4.9 Los materiales altamente activos y radiactivas, narcóticos y otrosmateriales peligrosos y farmacéutica, sensibles y / o peligrososproductos, así como las sustancias que presentan riesgos especiales de abuso, incendioo explosión, (por ejemplo, combustibles líquidos y sólidos y presurizado

Página 140130invernadero) deben almacenarse en un área específica que es objeto de apro-comió medidas de seguridad adicionales.4.10 Materiales y productos farmacéuticos deben ser manipulados ydistribuidos de acuerdo a GMP como se define en este documento.4.11 Materiales y productos farmacéuticos deben ser manipulados yalmacena de una manera tal que se evite la contaminación, desencuentros yla contaminación cruzada.4.12 Materiales y productos farmacéuticos deben ser almacenados en con-condiciones que aseguren que su calidad se mantiene, y de valores debegirar apropiadamente. El "expiró primero / primero en salir" (PEPS) prin-cipio se deben seguir.4.13 Materiales rechazados y productos farmacéuticos deben ser iden-ficados y controlada bajo un sistema de cuarentena diseñado para prevenirsu uso hasta que una decisión final se toma en su destino.4.14 Los estupefacientes se deben almacenar en cumplimiento de las normasconvenciones, y las leyes y reglamentos nacionales sobre estupefacientes.4,15 artículos rotos o dañados deben ser retirados del utilizablevalores y separada.

4.16 Las áreas de almacenamiento deben proporcionar una iluminación adecuada para que todos loslas operaciones se lleven a cabo con precisión y seguridad.Condiciones de almacenamiento4.17 Las condiciones de almacenamiento de los productos farmacéuticos y materialesdeben estar en conformidad con el etiquetado, que se basa en laresultados de las pruebas de estabilidad (véase el apéndice).El seguimiento de las condiciones de almacenamiento4.18 los datos de monitoreo de temperatura registrados deben estar disponibles pararevisar. El equipo utilizado para el monitoreo se deben revisar enintervalos predeterminados adecuados y los resultados de esos controles debenser registradas y conservadas. Todos los registros de monitoreo se deben guardar paraal menos la vida útil del material almacenado o producto más 1 año, ocomo lo exige la legislación nacional. Mapeo de temperatura debemostrar uniformidad de la temperatura a través de la instalación de almacenamiento. Esrecomendó que los monitores de temperatura se encuentran en áreas que sonmás propensos a mostrar fluctuaciones.4.19 El equipo utilizado para la supervisión también debe ser calibrado enintervalos definidos.

Página 1411315.Requisitos de almacenamientoDocumentación: instrucciones escritas y registros5.1 Instrucciones por escrito y los registros deben estar disponibles que docu-Ment todas las actividades en las áreas de almacenamiento, incluido el manejo de los ex-Stock expirado. Estos deben describir adecuadamente los procedimientos de almacenamientoy definir la ruta de los materiales y los productos farmacéuticos yinformación a través de la organización en caso de un retiro de productosque se requiera.5.2 Información permanente, escrita o electrónica, deben existir paracada material almacenado o producto indica recomendadas de almacenamiento con-

condiciones, las precauciones que se deben observar y fecha de reanálisis. Farmacoeconomíarequisitos poeial y reglamentos nacionales vigentes en materia delas etiquetas y los envases deben ser respetados en todo momento.5.3 Se deben mantener registros de cada entrega. Deben incluir eldescripción de la mercancía, calidad, cantidad, proveedor, lote del proveedornúmero, la fecha de recepción, número de lote asignado y la expiraciónfecha. Cuando los reglamentos nacionales establecen que los registros deben ser re-contenida por un cierto período, esto debe ser observado. (De lo contrario, talesregistros deberán conservarse por un período igual a la vida útil de lalos materiales recibidos y los productos, en su caso, más 1 año).5.4 expedientes completos deben mantenerse mostrando todos los recibosy cuestiones de materiales y los productos farmacéuticos de acuerdo con unsistema especificado, por ejemplo, por el número de lote.Etiquetado y contenedores5.5 Todos los materiales y los productos farmacéuticos deben ser almacenados encontenedores que no afectan negativamente a la calidad de los materialeso productos en cuestión, y que ofrecen protección adecuada contrainfluencias externas. En algunas circunstancias, esto podría incluir bac-contaminación material.5.6 Todos los contenedores deben estar claramente etiquetados con al menos el nombre deel material, el número de lote, la fecha de caducidad o reevaluación, lacondiciones de almacenamiento especificadas y la referencia a la farmacopea,en su caso. Abreviaturas no autorizadas, nombres o códigosno debe ser utilizado.La recepción de los materiales recibidos y los productos farmacéuticos5.7 Tras la recepción, cada entrega entrante deberá cotejarse con laorden de compra correspondiente y cada contenedor verificado físicamente, por ejemplo,la descripción de etiqueta, número de lote, el tipo de material o farma-cal producto y la cantidad.

Página 1421325.8 La consignación debe ser examinado por la uniformidad de la con-contenedores y, si es necesario, es conveniente subdividir de acuerdo a lanúmero de lote del proveedor si la entrega comprender más de unapor lotes.

5.9 Cada contenedor debe ser cuidadosamente inspeccionado para su posible contaminaciónnación, manipulación y daños, y cualquier contenedor sospechoso o, sinecesario, toda la entrega debe ser puesto en cuarentena para su posteriorinvestigación.5.10 Cuando sea necesario, las muestras se deben tomar sólo por apropiadamentepersonal capacitado y calificado y en estricta conformidad con escritoinstrucciones de muestreo. Contenedores de que las muestras han sidose tomen deben ser etiquetados en consecuencia.5.11 Tras el muestreo, las mercancías deben estar sujetas a cuarentena.La segregación de lotes se debe mantener durante la cuarentena y todasposterior almacenamiento.5.12 Materiales y productos farmacéuticos deben permanecer en cuarentena-se obtiene de púas hasta que una autorización o el rechazo autorizado.5.13 Se deberían adoptar medidas para garantizar que los materiales rechazados yproductos farmacéuticos no pueden ser utilizados. Deben ser almacenados por sepa-rado de otros materiales y productos farmacéuticos, mientras que la espera-ing destrucción o devolución al proveedor.Rotación de las existencias y el control5.14 periódica stock reconciliación debe realizarse mediante la comparaciónlas existencias reales y grabadas.5.15 Todas las discrepancias de valores significativos deben ser investigados comocotejar desencuentros accidentales y / o edición incorrecta.5.16 En las instalaciones de fabricación, los contenedores utilizados en parte de los materialesy productos farmacéuticos deben volver a cerrarse de forma segura, y re-sellada para evitar su deterioro y / o contaminación durante el posterioralmacenamiento. Materiales y productos farmacéuticos de contenedoresque se han abierto o parcialmente utilizado debe ser utilizado antes delos de los contenedores cerrados.5,17 contenedores dañados no deben expedirse a menos que la calidad deel material se ha demostrado que se verán afectados. Donde sea posible, estadebe ser puesto en conocimiento de la persona responsable decontrol de calidad. Cualquier acción tomada debe ser documentado.

Página 143133Control de los materiales y productos farmacéuticos obsoletos y anticuadosproductos

5.18 Todas las acciones deben ser revisadas regularmente por obsoleto y fueramateriales fechados y productos farmacéuticos. Todas las precauciones debidasdeben observarse para evitar la emisión de materiales obsoletos yproductos farmacéuticos.6.Las mercancías de retorno6.1 Las mercancías de retorno, incluyendo los bienes retirados del mercado, deben ser manejadosde conformidad con los procedimientos y registros aprobadas deben sermantenido.6.2 Todos los productos devueltos deben ser puestos en cuarentena y volvieron aStock vendible sólo después de que esto ha sido aprobado por un nominado,persona responsable a raíz de una calidad re-evaluación satisfactoria.6.3 Cualesquiera existencias reeditado debe tan identificado y registrado en stockregistros. Farmacéuticos regresaron de los pacientes a la farmaciano se debe tomar de nuevo como valores, sino que debe ser destruido.7.Despacho y transporte7.1 Materiales y productos farmacéuticos deben ser transportados ende tal manera que su integridad no está deteriorado y que el almacenamiento condiciónSe mantienen ciones.7.2 Se debe tener especial cuidado cuando se utilice hielo seco en las cadenas de frío.Además de observar las precauciones de seguridad, se debe asegurar quelos materiales o productos no entra en contacto con el hielo seco, ya queesto puede afectar negativamente a la calidad del producto, por ejemplo, mediante la congelación.7.3 En su caso, el uso de dispositivos para monitorear las condiciones talescomo se recomienda la temperatura durante el transporte. Monitoreoregistros deben estar disponibles para su revisión.7.4 El envío y transporte de materiales y farmacéutica pro-ductos deben llevarse a cabo sólo después de la recepción de una orden de entrega. Lala recepción de la orden de entrega y el envío de las mercancías debe serdocumentado.7.5 los procedimientos de despacho deben ser establecidos y documentados, tak-ing en cuenta la naturaleza de los materiales y farmacéutica PROD-ductos de que se trate y las precauciones especiales que podrían ser necesarias.7.6 El envase exterior debe ofrecer una protección adecuada contra todoinfluencias externas y deben ser indelebles y claramente etiquetados.

7.7 Los registros de despacho deben conservarse, señalando al menos:

Página 144134- La fecha de expedición;- Nombre y dirección del cliente;- La descripción del producto, por ejemplo, nombre, forma farmacéutica y concentración (siapropiado), número de lote y cuantificar;- El transporte y las condiciones de almacenamiento.7.8 Todos los registros deben ser fácilmente accesibles y disponibles bajo petición.8.Retirada de productos8.1 Debe existir un procedimiento de retirada del mercado, con prontitudy efectivamente, los productos farmacéuticos y materiales conocidos o sus-esperado para ser defectuoso.Referencias1. Buen equilibrio y la práctica de distribución (GTDP) de partida farmacéuticamateriales. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2002 (documento inéditoQAS/01.014; puede solicitar a Medicamentos Esenciales y Política Farmacéutica,Organización Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza).2. OMS de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas.Trigésimo cuarto informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1996 (OMS,Serie de Informes Técnicos, N ° 863).3. Buenas prácticas de fabricación para los productos farmacéuticos. En: Calidadaseguramiento de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y afinesmateriales. Volumen 2. Buenas prácticas de fabricación e inspección. Ginebra,Organización Mundial de la Salud, 1999; Comité de Expertos de la OMS en Especificacionesde preparación farmacéutica. Trigésimo quinto informe. Ginebra, Organización Mundial de la SaludOrganización, 1999 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, N º 885); OMS de ExpertosComité en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. Trigésimo Sextoinforme. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2002 (OMS,Series, N º 902)4. La Farmacopea Internacional, 3 ª ed. Vol.. 1: Métodos generales de

análisis; vol. 2: Las especificaciones de calidad; vol. 3: Especificaciones de calidad; vol. 4:Pruebas, métodos y requisitos generales. Las especificaciones de calidad parasustancias farmacéuticas, excipientes y formas de dosificación; Volumen 5: Pruebay los requisitos generales de las formas farmacéuticas. Las especificaciones de calidad parasustancias farmacéuticas y las tabletas (en prensa). Ginebra, Organización Mundial de la SaludOrganización, 1979-2002.BibliografíaLa garantía de calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y afinesmateriales. Volumen 1. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1997.La garantía de calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y afinesmateriales. Volumen 2. Buenas prácticas de fabricación e inspección. Ginebra,Organización Mundial de la Salud, 1999.Buenas prácticas de almacenamiento: Informe conjunto de la Comisión de Laboratorios Oficialesy Control Servicio de Medicamentos y la Sección de Farmacéuticos de la Industria de la

Página 145135Federación Farmacéutica Internacional (FIP). Pharm. Ind., 1980, 42:1082 -1085.Gestión de compra de medicamentos, almacenamiento y distribución. Manual parapaíses en desarrollo. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1992.

Página 146136ApéndiceCondiciones de almacenamiento y etiquetado2Condiciones normales de almacenamientoAlmacenamiento en locales secos y bien ventilados, a temperaturas de 15-25  Co, dependiendo de las condiciones climáticas, hasta 30  C. Olores extraños,otras indicaciones de contaminación, y la luz intensa debe serexcluidos.

Instrucciones de almacenamiento definidasLos medicamentos que se deben almacenar en condiciones definidas requiereninstrucciones de almacenamiento apropiadas. A menos que se especifique lo(Por ejemplo el mantenimiento continuo de una cámara frigorífica) desviación puede ser tole-ATED sólo durante las interrupciones de corto plazo, por ejemplo, durante localestransporte.El uso de las siguientes instrucciones de etiquetado se recomienda:En la etiquetaMedio"No almacene más de 30  C "de 2  C a 30  C"No almacene más de 25  C "de 2  C a 25  C"No almacene más de 15  C "de 2  C a +15  C"No almacene más de 8  C "de 2  C a 8  C"No almacenar por debajo de 8  C "de 8  C a 25  C"Proteger de la humedad"sin humedad relativa de más de 60%en condiciones normales de almacenamiento; serproporcionado al paciente en una humedad-recipiente resistente."Proteger de la luz"ser proporcionada al paciente en uncontenedor resistente a la luz.2El texto fue aprobado por el Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para lasPreparaciones Farmacéuticas en su 34ªreunión (Comité de Expertos de la OMS sobreEspecificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. Trigésimo cuarto informe. Ginebra, Organización MundialOrganización de la Salud, 1996, Anexo 5 (OMS, Serie N º 863).

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Para más información sobre estas y otras publicaciones de la OMS se puede obtener deComercialización y Difusión, Organización Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, SuizaSelección de publicaciones de la OMS sobre temas afinesLa Farmacopea Internacional, tercera edición.Volumen 1: métodos generales de análisis. 1979 (223 páginas)Volumen 2: especificaciones de calidad. 1981 (342 páginas)Volumen 3: especificaciones de calidad. 1988 (407 páginas)Volumen 4: Pruebas, métodos y requisitos generales: las especificaciones de calidad parasustancias farmacéuticas, excipientes y formas de dosificación. 1994 (358 páginas)Volumen 5: ensayos y requisitos generales para las formas de dosis. Las especificaciones de calidadpara las sustancias farmacéuticas y formas de dosificación. (En prensa)Pruebas básicas para medicamentos: sustancias farmacéuticas, plantas medicinales yformas de dosificación.1998 (94 páginas)Pruebas básicas para formas farmacéuticas.1991 (134 páginas)La garantía de calidad de los productos farmacéuticos: un compendio de directrices y relacionadosmateriales.Volumen 1: 1997 (244 páginas)Volumen 2: buenas prácticas de fabricación e inspección. 1999 (201 páginas)Métodos de control de calidad de plantas medicinales.1998 (123 páginas)OMS de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas.Trigésimo sexto informe.OMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 902, 2002 (215 páginas)Denominaciones comunes internacionales (DCI) para sustancias farmacéuticas.Lista acumulativa no. 10.2002 (disponible en formato CD-ROM solamente)El uso de medicamentos esenciales.Noveno informe del Comité de Expertos de la OMS (incluyendo la Lista Modelo revisadade Medicamentos Esenciales).

OMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 895, 2000 (66 páginas)OMS de Expertos en Patrones Biológicos.Quincuagésimo informe.OMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 904, 2002 (113 páginas)

Página 148iiISBN 92 4 120908 9Este informe presenta las recomendaciones de un grupo internacionalgrupo de expertos convocado por la Organización Mundial de la Saludpara examinar las cuestiones relativas a la garantía de calidad defarmacéuticos y las especificaciones de las sustancias farmacéuticas yformas de dosificación. De particular importancia para la Reglamentación Farmacéuticalas autoridades y los fabricantes de productos farmacéuticos, el informeanaliza las actividades relacionadas con el desarrollo de laFarmacopea Internacional y las pruebas básicas para la industria farmacéuticasustancias y formas de dosificación, así como el control de calidad demateriales de referencia, buenas prácticas de manufactura (BPM),estudios de estabilidad, inspección, análisis de riesgos, adquisiciones,almacenamiento y otros aspectos de la garantía de calidad deproductos farmacéuticos, y las cuestiones reglamentarias.El informe se complementa con una serie de anexos, incluyendorecomendaciones sobre el riesgo de transmisión espongiformes animalesagentes de la encefalopatía través de los medicamentos, las directrices sobreGMP para productos farmacéuticos, un modelo de certificado de GMPy orientación en un informe de inspección GMP. Los anexos finalesproporcionar orientación sobre la aplicación del análisis de riesgos yMétodo de Puntos Críticos de Control (HACCP) a los productos farmacéuticos,buenas prácticas de almacenamiento y un procedimiento para la evaluación deaceptabilidad de los productos farmacéuticos para la compra por parte deOrganismos de las Naciones Unidas