INFORME DE VALIDACIÓN DEL MÉTODO DE …jornades.uab.cat/workshopmrama/sites/jornades.uab.cat.workshopmr... · La validación de un método de ensayo consiste en un estudio sistemático

ENERO 2017

INFORME DE VALIDACIÓN DEL MÉTODO DE

DETERMINACIÓN DE HISTAMINA EN PRODUCTOS DE

LA PESCA MEDIANTE KIT ENZIMÁTICO

DESARROLLADO POR BioSystems S.A.

La validación de un método de ensayo consiste en un estudio sistemático que permite conocer si

las características técnicas del mismo cumplen las especificaciones relativas al uso previsto.

La validación de un método será poco exhaustiva, limitándola a la comprobación del

cumplimiento de las características especificadas en aquellos métodos que se consideran de

referencia, y mucho más completa y exhaustiva en las nuevas metodologías analíticas, en cuyo

caso, si es posible la validación debe basarse en normas reconocidas.

Existen algunas normas ISO para la validación de métodos microbiológicos, como es el caso de la

ISO 16140:2003 “Microbiología de los alimentos para consumo humano y animal. Protocolo de

validación de métodos alternativos”, sin embargo no hay normas disponibles para la validación

de ensayos físico-químicos alternativos, aunque sí guías ampliamente reconocidas con

protocolos para la validación de métodos de ensayo, y que sirven de referencia a las entidades

que acreditan el cumplimiento de la UNE-EN ISO/IEC 17025:2005 como son por ejemplo la guía

Eurachem (“The Fitness for Purpose of Analytical Methods. A Laboratory Guide to Method

Validation and Related Topics”), o el documento del CODEX “Guidelines on Establishing methods

criteria for the identification of relevant analytical methods”.

Además, la DECISIÓN DE LA COMISIÓN 2002/657 de 12 de agosto de 2002, por la que se aplica la

Directiva 96/23/CE del Consejo en cuanto al funcionamiento de los métodos analíticos y la

interpretación de los resultados, establece normas relativas a los métodos analíticos de

muestras oficiales, y fija criterios comunes de interpretación de los resultados analíticos por

parte de los laboratorios oficiales de control. Concretamente, en su artículo 3, especifica que los

Estados miembros garantizarán que los métodos analíticos hayan sido validados de acuerdo con

los procedimientos que se especifican en dicha Decisión.

ANFACO-CECOPESCA ha recopilado estas y otras referencias bibliográficas en el Procedimiento

PG/0/06 para la validación de métodos de ensayo, integrado en el sistema de calidad según la

norma UNE-EN ISO/IEC 17025:2005, y que tiene por objeto definir la operativa establecida por

ANFACO-CECOPESCA para la validación de métodos o procedimientos de ensayo y la definición

de los formatos aplicables, en base a los siguientes documentos:

AOAC International (1998). AOAC Peer-verified methods program. Manual on policies

and procedures. Maryland. USA.

INTRODUCCIÓN

DECISIÓN DE LA COMISIÓN (2002/657/CE) de 12 de agosto de 2002, por la que se aplica

la Directiva 96/23/CE del Consejo en cuanto al funcionamiento de los métodos analíticos

y la interpretación de los resultados.

DIRECTIVA 98/53/CE, de la Comisión, de 16 de julio de 1998, por la que se fijan métodos

de toma de muestras y de análisis para el control oficial del contenido máximo de

algunos contaminantes en los productos alimenticios.

Ellison, S L R, Rosslein, M and Williams A. (2000). Quantifying Uncertainty in Anaytical

Measurement. 2ª edición. EURACHEM/CITAC Guide.

EURACHEM-GUIDE (1998). The fitness for purpose of analytical methods: A laboratory

guide to method validation and related topics. LGC, Teddington.

Horwitz, W. (1998). A simple Method for Evaluating Data from an Interlaboratory Study.

Journal of AOAC International Vol. 81, No. 6.

Hotwitz, W. (2003). Validation: An invisible component of Measurament. AOAC

International.

Huber, L. (1998). Validation of Analytical Methods: Review and Strategy. LC-GC

International,pp. 96-105.

J.C. Miller, J.N. Miller. (1993). Estadística para química analítica Addison-Wesley

Iberoamericana. 2ª edición.

Statistical Subcommittee of the AMC. (2004). The amazing Horwitz function. Technical

Brief No.17 July. Royal Society of Chemistry.

Thompson, M. (2000). Recent trends in inter-laboratory precision at ppb and sub-ppb

concentrations in relation to fitness for purpose criteria in proficiency testing. Analyst,

125 385-386.

Thompson, M, Ellison, S. L.R. and Wood, R. (2002). Harmonized guidelines for single-

laboratory validation of methods of analysis. IUPAC Technical report. Pure Appl. Chem.,

vol 74, Nº 5, pp. 835.855.

Nombre completo del método: Procedimiento para la determinación de histamina mediante la utilización de un kit enzimático y posterior medida en un analizador automático.

Tipo de método: Cuantitativo

Analito: Histamina

Unidades: mg/kg

Matriz: atún crudo, atún al natural, atún en aceite, sardina fresca, sardina en aceite, semiconserva de anchoa Rango: de 10 a 200 mg/kg

Método de referencia utilizado:

Analito, rango y unidades: Histamina, rango de 10 a 500 mg/kg. Acreditación: PEE/1/119, acreditado por ENAC según UNE-EN ISO/IEC 17025 (Anexo Técnico nº 96/LE230) Matriz: Productos de la pesca, de la acuicultura y sus derivados Método: HPLC- detector UV

IDENTIFICACIÓN DEL MÉTODO DE ENSAYO VALIDADO

Definición: La selectividad y especificidad es la capacidad de un método de distinguir entre el analito que se está midiendo y otras sustancias. Descripción: Se realizó la prueba de selectividad a partir de extractos de las matrices de estudio adicionados con 1000 mg/kg de posibles interferentes. En este caso se realizó con agua, tiramina, putrescina y agmatina. Para ello se prepararon extractos sin histamina y extractos con 25 mg/kg de histamina con los distintos interferentes de estudio. Se midieron las concentraciones obtenidas en el equipo. Los resultados obtenidos han sido los siguientes:

PARÁMETROS DE VALIDACIÓN

PRUEBAS REALIZADAS

Selectividad y Especificidad Linealidad Exactitud Precisión Robustez Límites de detección y de cuantificación

SELECTIVIDAD Y ESPECIFICIDAD

HISTAMINA

(mg/kg)

COMPUESTOS

REACCIÓN CRUZADA

(1000 ppm)

RESULTADOS (mg/kg)

AGUA 1,6

Tyramine 1,8

Putrescine 3,3

Agmatine 60,2

AGUA 25,6

Tyramine 25,2

Putrescine 29,4

Agmatine 84,7

ATÚN AL NATURAL

0

25

HISTAMINA

(mg/kg)

COMPUESTOS REACCIÓN

CRUZADA (1000 ppm)RESULTADOS (mg/kg)

AGUA 3,4

Tyramine 3,4

Putrescine 5,2

Agmatine 65,8

AGUA 28,2

Tyramine 26,7

Putrescine 28,7

Agmatine 90,2

ATUN CRUDO

0

25

HISTAMINA

(mg/kg)



AGUA 4,2

Tyramine 4,2

Putrescine 5,8

Agmatine 52,7

AGUA 28,9

Tyramine 28,2

Putrescine 29,8

Agmatine 77,1

0

25

ATÚN EN ACEITE

HISTAMINA

(mg/kg)



AGUA 5,1

Tyramine 4,8

Putrescine 4,9

Agmatine 56,2

AGUA 28,3

Tyramine 29,7

Putrescine 29,0

Agmatine 79,6

SARDINA FRESCA

0

25

Los resultados obtenidos muestran que la agmatina causa interferencias con el kit y por tanto debe indicarse en las instrucciones del mismo que si las muestras contienen agmatina las medidas proporcionadas por el mismo no son adecuadas.

Definición: Relación que existe entre la concentración de un determinado analito y la respuesta proporcionada por el método. Descripción: Se evalúa la linealidad en el rango de 10 a 200 mg/kg, comprobando el coeficiente de regresión r2 y el Factor Respuesta/Concentración:

LINEALIDAD

HISTAMINA

(mg/kg)

COMPUESTOS

REACCIÓN CRUZADA

(1000 ppm)

RESULTADOS (mg/kg)

AGUA 4,8

Tyramine 4,2

Putrescine 4,3

Agmatine 61,2

AGUA 30,1

Tyramine 30,5

Putrescine 30,8

Agmatine 85,9

0

25

SARDINA EN ACEITE

HISTAMINA

(mg/kg)



AGUA 3,6

Tyramine 4,0

Putrescine 4,8

Agmatine 51,6

AGUA 28,5

Tyramine 29,2

Putrescine 30,7

Agmatine 75,1

0

25

SEMICONSERVA ANCHOA

Conclusión: Se observó que la recta es lineal en el intervalo de 10 a 200 mg/kg presentando un r2 de 0,9999 y que cumple los criterios factor respuesta/concentración establecidos.

10,03

10,03

9,86

9,80

50,89

50,61

50,67

50,67

99,50

99,15

99,50

99,55

150,85

150,33

150,33

150,91

199,16

198,30

199,62

198,59

% FR

99

100

99

101

99

0,99

1,00

0,99

FR

0,99

1,01

150

200

100

Concentración

patrón de

histamina

10

50

Respuesta

media

Respuesta

9,93

50,71

99,42

150,61

198,92

Valor obtenido Criterio de aceptabilidad

Se calcula el coeficiente de regresión lineal (r2) y el factor respuesta/concentración en cada nivel de concentración entre 10 y 200 mg/kg.

r2: 0,9999

Factor Respuesta / Concentración:

Ver siguiente tabla

r2 ≥ 0,99

Factor Respuesta / Concentración:

90- 110 % (Sólo un punto podrá desviarse de este criterio, y tendrá que cumplir el

intervalo máximo de 80-115 %)

Definición: La exactitud es el grado de concordancia entre el resultado del ensayo y un valor de referencia aceptado. Descripción: Se obtiene mediante el estudio de recuperaciones, en todo el rango de trabajo, desde 10 hasta 200 mg/kg, de modo que en cada nivel de concentración se analizaron las matrices de estudio. Se considera el método exacto si la recuperación media en todos los niveles de concentración cumple los criterios establecidos por la AOAC.

EXACTITUD

RESULTADOS EXACTITUD

RECUPERACIÓN

VALOR DE REFERENCIA

(mg/kg) MATRIZ Nº Réplicas

% REC. MEDIO

CRITERIO ¿se acepta?

10 ATÚN FRESCO 5 100 80-110 SI

50 ATÚN FRESCO 5 103 80-110 SI

100 ATÚN FRESCO 5 101 90-107 SI

150 ATÚN FRESCO 5 100 90-107 SI

200 ATÚN FRESCO 5 100 90-107 SI

10 ATÚN AL NATURAL 5 108 80-110 SI





10 ATÚN EN ACEITE 5 100 80-110 SI





VALOR DE REFERENCIA

(mg/kg) MATRIZ Nº Réplicas

% REC. MEDIO

CRITERIO ¿se acepta?

10 SARDINA FRESCA 5 100 80-110 SI





10 SARDINA EN ACEITE 5 98 80-110 SI





10 SEMICONSERVA DE ANCHOA 5 98 80-110 SI





MATERIALES DE REFERENCIA

ORGANIZADOR MATRIZ REFERENCIA VALOR

ASIGNADO (mg/kg)

RESULTADO BIOSYSTEMS

(mg/kg) ¿se acepta?

FAPAS CANNED FISH TET040RM 16.6 ± 0.9 16.4 SI

FAPAS CANNED FISH 27176 216

(186-247) 204 SI

INTERLABORATORIO

ORGANIZADOR MATRIZ REFERENCIA Z SCORE ¿se acepta?

FAPAS CANNED FISH FOOD CHEMISTRY

PROFICIENCY TEST 27189 0.6 SI

Conclusiones: El método se considera exacto en el rango de trabajo desde 10 a 200 mg/kg, en todas las matrices objeto de ensayo (atún fresco, atún al natural, atún en aceite, sardina fresca, sardina en aceite y semiconserva de anchoa), de acuerdo a los intervalos de recuperación aceptables establecidos por la AOAC. Asimismo, la participación en ejercicios intercomparativos y la medición de materiales de referencia arrojan resultados satisfactorios.

Definición: Grado de concordancia entre resultados de ensayos independientes obtenidos en condiciones predeterminadas. Descripción: La precisión se suele expresar como imprecisión mediante el cálculo de desviaciones estándar relativas calculadas y las desviaciones relativas estándar de Horwitz.

PRECISIÓN

PLANIFICACIÓN Y RESULTADOS PRECISIÓN

RDS

VALOR DE REFERENCIA

(mg/kg) MATRIZ

Nº Réplicas

RSDCALCULADA RSDHorwitz CRITERIO ¿se

acepta?

10 ATÚN FRESCO 5 7.81 11.31 RSDCALC≤RSDHOR SI





10 ATÚN AL NATURAL 5 4.78 11.31 RSDCALC≤RSDHOR SI





10 ATÚN EN ACEITE 5 0.90 11.31 RSDCALC≤RSDHOR SI





10 SARDINA FRESCA 5 4.95 11.31 RSDCALC≤RSDHOR SI





Conclusiones: El método se considera preciso en todo el rango de trabajo, desde 10 a 200 mg/kg en todas las matrices evaluadas: atún fresco, atún al natural, atún en aceite, sardina fresca, sardina en aceite y semiconserva de anchoa.

VALOR DE REFERENCIA

(mg/kg)

MATRIZ Nº

Réplicas RSDCALCULADA RSDHorwitz CRITERIO

¿se acepta?

10 SARDINA EN ACEITE 5 3.83 11.31 RSDCALC≤RSDHOR SI





10 SEMICONSERVA DE

ANCHOA 5 4.26 11.31 RSDCALC≤RSDHOR SI

50 SEMICONSERVA DE


100 SEMICONSERVA DE


150 SEMICONSERVA DE


200 SEMICONSERVA DE


Definición: Susceptibilidad de un método analítico a los cambios de las condiciones experimentales, como puede ser el tipo de matriz que se analice y que pueden expresarse en forma de lista de los materiales de la muestra, los analitos, las condiciones de almacenamiento o las condiciones ambientales o de preparación de la muestra en las que puede aplicarse el método tal cual o con determinadas modificaciones menores. Descripción: La idea fundamental para la prueba de la robustez es introducir deliberadamente pequeñas variaciones en el método y observar los efectos. Si los resultados se alteran, los usuarios deben ser advertidos de no desviarse de las condiciones especificadas en el manual de instrucciones. Para esta determinación se aplica el Test de Youden y Steiner para la evaluación de la robustez de un método químico analítico. Para ello a una muestra de conserva de atún al natural adicionada con 50 mg/kg de histamina se le varió el volumen de extracción (20, 25 y 30 ml), el tiempo de medida tras la extracción (10, 20 y 30 minutos) así como el tiempo de almacenamiento de la muestra antes del análisis a temperatura ambiental (30 minutos, 1 hora y 2 horas).

CONSERVA DE ATÚN AL NATURAL CON 50 PPM DE HISTAMINA

PARÁMETROS DE LA ROBUSTEZ VALOR 1 VALOR 2 VALOR 3

A. VOLUMEN DE EXTRACCIÓN 20 ml 25 ml 30 ml

B. TIEMPO DE EXTRACCIÓN 10 min 20 min 30 min

C. TIEMPO ALMACENAMIENTO MUESTRA ANTES DEL ANÁLISIS A TEMPERATURA AMBIENTAL

30 min 1 hora 2 horas

ROBUSTEZ

1 2 3 4 5 6 7 8 9

A: 20 ml

a: 30 ml

a´: 25 ml

A A A A a a a a a´

B: 10 min

b: 20 min

b´: 30 min

B B b´ b´ B B b´ b´ b

C: 30 minutos

c: 1 hora

c´: 2 horas

C c´ C c´ C c´ C c´ c

(mg/kg) 47,5 46,6 47,2 48,8 50,3 51,5 47,8 48,2 48

Valor del factor FCombinación de las determinaciones

Conclusión: El método se considera robusto, pues la desviación estándar de las diferencias es, en todas las combinaciones, menor que la desviación estándar del método a ese nivel de concentración en la matriz de atún al natural evaluada.

Comparación de Variables

(X-x)

Diferencias

promedio

(Di)

SD de las

diferencias

(SDi)

SD del método en

50 mg/kg para

atún al natural

Criterio de

aceptaciónCumplimiento

Δ A, a 2,1 1,1 SI

Δ A, a´ 0,9 0,5 SI

Δ a, a´ 1,6 0,8 SI

Δ B, b 1,9 1,0 SI

Δ b,b´ 0,5 0,3 SI

Δ C, c 0,9 0,5 SI

Δ B, b´ 2,0 1,0 SI

Δ C, c´ 1,8 1,0 SI

Δ c, c´ 1,5 0,8 SI

1,6 SDi ≤ SD50

Definición: Límite de detección: concentración más baja de analito que se puede detectar en la muestra pero no necesariamente cuantificar con las condiciones experimentalmente establecidas. Límite de cuantificación: menor concentración del analito que puede determinarse con precisión y exactitud aceptables en una muestra, bajo las condiciones del método utilizado (verificado experimentalmente). Descripción: Límite de detección: Para el cálculo de LOD se aplica la siguiente fórmula:

LOD =

Donde: es el valor medio analítico de la matriz sin adicionar y es la interjección de

la recta; y m es la pendiente de la recta. Límite de cuantificación: se estima mediante la fórmula 3xLOD. Se verifica posteriormente el límite de cuantificación realizando 10 réplicas en cada matriz. Los resultados obtenidos han sido los siguientes:

SARDINA ACEITE

SEMICONSERVA ANCHOA

ATUN NATURAL

ATUN ACEITE

ATUN CRUDO

SARDINA FRESCA

LOD = 5,77 2,85 4,28 4,58 0,29 7,01

LOQ = 3 x LOD 17 8,5 13 14 0,9 21

Se verificaron los límites de cuantificación en todos los casos a 10 mg/kg obteniéndose los siguientes resultados:

0Xbs

LÍMITE DE DETECCIÓN Y LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN

MATRIZ

VALOR DE

REFERENCIA

(mg/Kg)

RESULTADO

(mg/kg)

MUESTRA SIN

ADICIÓN

(mg/Kg)

RESULTADO

FINALMEDIA % RECUPERACIÓN BIAS Sr RSD

8,97 8,47

8,85 8,35

9,61 9,11

8,97 8,47

9,35 8,85

9,35 8,85

9,10 8,60

9,86 9,36

8,85 8,35

9,10 8,60

MATRIZ

VALOR DE

REFERENCIA

(mg/Kg)

RESULTADO

(mg/kg)

MUESTRA SIN

ADICIÓN

(mg/Kg)

RESULTADO

FINALAVERAGE % RECUPERACIÓN BIAS Sr RSD

11,08 9,87

11,00 9,79

10,97 9,76

11,03 9,82

11,30 10,09

10,78 9,57

10,94 9,73

11,19 9,98

10,82 9,61

10,89 9,68

MATRIZ

VALOR DE

REFERENCIA

(mg/Kg)

RESULTADO

(mg/kg)

MUESTRA SIN

ADICIÓN

(mg/Kg)

RESULTADO


12,39 9,36

13,12 10,09

12,88 9,85

12,89 9,86

12,71 9,68

13,14 10,11

12,64 9,61

11,91 8,88

12,64 9,61

12,28 9,25

MATRIZ

VALOR DE

REFERENCIA

(mg/Kg)

RESULTADO

(mg/kg)

MUESTRA SIN

ADICIÓN

(mg/Kg)

RESULTADO


17,34 11,40

17,82 11,88

16,37 10,43

15,41 9,47

15,89 9,95

15,41 9,47

15,65 9,71

16,62 10,68

16,13 10,19

15,65 9,71

MATRIZ

VALOR DE

REFERENCIA

(mg/Kg)

RESULTADO

(mg/kg)

MUESTRA SIN

ADICIÓN

(mg/Kg)

RESULTADO


14,63 9,78

14,82 9,97

14,79 9,94

14,73 9,88

14,53 9,68

14,79 9,94

14,59 9,74

14,29 9,44

14,63 9,78

14,22 9,37

MATRIZ

VALOR DE

REFERENCIA

(mg/Kg)

RESULTADO

(mg/kg)

MUESTRA SIN

ADICIÓN

(mg/Kg)

RESULTADO


12,82 9,82

12,10 8,10

11,77 8,77

12,52 9,52

11,92 8,92

12,22 8,22

12,62 9,62

12,54 9,54

11,92 8,92

12,31 9,31

0,21 2,11

SEMICONSERVA DE

ANCHOA10 3,00 9,1 91 -1 0,59 6,51

SARDINA EN ACEITE 10 4,85 9,8 98 0

0,38 3,97

SARDINA FRESCA 10 5,94 10,3 103 0 0,82 7,97

ATÚN EN ACEITE 10 3,03 9,6 87 0

0,34 3,86

ATÚN AL NATURAL 10 1,21 9,8 98 0 0,16 1,65

ATÚN FRESCO 10 0,50 8,7 87 -1

Conclusión: Los límites de detección obtenidos han sido los siguientes: Atún crudo: 0,29 mg/kg Atún al natural: 4,28 mg/kg Atún en aceite: 4,58 mg/kg Sardina fresca: 7,01 mg/kg Sardina en aceite: 5,77 mg/kg Semiconserva de anchoa: 2,85 mg/kg Se verificó que los límites de cuantificación obtenidos en todas las matrices de estudio han sido de 10 mg/kg y se observó que en todos los casos las RSD son menores del 10 %.

EVALUACIÓN VALIDACIÓN: Fecha: 25/01/17

RESUMEN Parámetro Características del método

Rango validado 10-200 mg/kg

Exactitud Aceptable en todo el rango

Precisión RSDCALC≤ RSDHOR

Selectividad / Especificidad Confirmación de la selectividad y especificidad con la

experiencia (interferencia con agmatina)

Robustez Método robusto

Linealidad Método lineal

Límite de cuantificación 10 mg/kg

Validado por: Validación Firma y Fecha

Nombre: Vanesa Losada Iglesias Cargo: Técnico especialista área de Asistencia Técnica

Aceptada

Rechazada

25/01/2017

ANEXO I

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN (EXACTITUD Y PRECISIÓN)

CRITERIOS DE EXACTITUD: Tabla de intervalos de recuperación aceptables

Intervalos de recuperaciones (%)

(AOAC Peer Verified Methods)

Analito (%)

Analito ratio

Unidades Media recomendada

(%)

100 1 100% 98-102

≥10 10-1 10% 98-102

≥1 10-2 1% 97-103

≥0.1 10-3 0.1% 95-105

0.01 10-4 100 ppm 90-107

0.001 10-5 10 ppm 80-110

0.0001 10-6 1 ppm 80-110

0.00001 10-7 100 ppb 80-110

0.000001 10-8 10 ppb 70-110

0.0000001 10-9 1 ppb 70-110

CRITERIOS DE PRECISIÓN: La precisión de un método se evalúa comparando el valor obtenido de RSD con el valor de referencia (RSD de Horwitz) que dependerá del nivel de concentración y se calcula según las ecuaciones descritas a continuación:

cRSD Horwitz

Horwitz

100* ; para el cálculo de la Horwitz

Para concentraciones <120 ppb; mr

c22,0Horwitz

Para concentraciones entre 120 ppb y 13.8%; mr

cHorwitz

8495,002,0

Para concentraciones > 13.8%; mr

cHorwitz

5,001,0

ANEXO II

CÁLCULO DE INCERTIDUMBRE

INCERTIDUMBRE Determinación de histamina

CONTRIBUCIONES A LA INCERTIDUMBRE TOTAL

CÁLCULO DE LA INCERTIDUMBRE

Contribución global

(Factor de cobertura K=2)

EJEMPLOS DE APLICACIÓN

CONCENTRACIÓN

(g/100 g)

INCERTIDUMBRE

EXPANDIDA

(%)

10 15

50 15

100 15

150 15

200 150,146 29,1

0,146 X C

Siendo C el valor de la concentración obtenido en el ensayo

INCERTIDUMBRE

(contribución global)

INCERTIDUMBRE

EXPANDIDA

0,146 1,5

0,146 21,8

0,073 0,146

INCERTIDUMBRE COMBINADA Y EXPANDIDA

0,146 7,3

0,146 14,6

U (R)

Fuentes de incertidumbre Incertidumbre estándar (U)

0,068

U (P) 0,026

INCERTIDUMBRE EXPANDIDA

(Contribución global)

I

INCERTIDUMBRE COMBINADA

(Contribución global)

U

INCERTIDUMBRE DEL VALOR

OBTENIDO

I

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

0,1

0,1

0,1

Contribuciones a la incertidumbre

Precisión

Exactitud

22 )P(URUU

KUI

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