INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE

LA PARED CELULAR BACTERIANA

Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc

Departamento de Farmacología y Toxicología

Facultad de Medicina

Universidad de Antioquia

Betalactámicos: contenido

• Mecanismo de acción

• Familias

• Origen

• Mecanismos de resistencia

• Fármacos específicos

▫ Prototipos

▫ Espectro

▫ Usos clínicos

▫ Características farmacológicas

▫ Presentaciones y dosis

Anillo

Betalactámico

Estructura de la pared celular

Todar K. www.textbookofbacteriology.net

Rodríguez CA, Vesga O. Biomédica 2005; 25(4):579

Mecanismo de acción

• El anillo betalactámico es un análogo estructural del dipéptido D-Ala-D-Ala.

• Los betalactámicos inhiben la transpeptidación (formación de puentes peptídicos entre cadenas de peptidoglicano) mediante la acilación de las proteínas de unión a penicilina (PBP), enzimas con actividad transpeptidasa.

Betalactámicos: origen

• Penicillium notatum

• Cephalosporium acremonium

• Streptomyces cattleya

• Chromobacterium violaceum

PK/PD

• Antibióticos bactericidas.

• En general vidas medias cortas

• La mayoría de excreción renal

• Comportamiento tiempo-dependiente.

• Índice PK/PD: T > MIC.

GRUPO % T > MIC

Carbapenems 40

Penicilinas 50

Cefalosporinas 60

Mecanismos de resistencia

• Producción de betalactamasas

▫ Penicilinasas (e.g. Staphylococcus aureus)

▫ ESBL (e.g. Enterobacteriaceae)

▫ AmpC (e.g. Enterobacter spp)

▫ Metalo-BL (e.g. Pseudomonas aeruginosa)

• Adquisición de PBP de baja afinidad (e.g. MRSA)

• Cambios en las PBP (e.g. neumococo)

PENICILINAS

GRUPO Prototipos

Naturales Penicilina G Penicilina V

Antiestafilocóccicas Meticilina Oxacilina

Aminopenicilinas Ampicilina Amoxicilina

Anti-Pseudomonas

Piperacilina

Penicilina G (benzilpenicilina)

• Formas:

▫ Cristalina (4-6 h) IV

▫ Procaínica (12 h) IM

▫ Clemizol (12 h) IM

▫ Benzatínica (3-4 semanas) IM

▫ Penicilina V: oral

Penicilina G y V: espectro

• Estreptococos (S. pyogenes, S. viridans)

• Meningococo

• Enterococos

• Neumococos sensibles

• Treponema pallidum

• Clostridios

• Anaerobios Gram negativos BL-

Presentaciones y dosis

• Penicilina G sódica: 1 y 5 millones UI

1 a 24 millones U/día dividido q 4-6 horas IV.

100 a 250 mil U/kg/día dividido q 4 h.

• Penicilina G procaínica: 400,000 UI

400 mil a 1.2 millones U/día dividido q 12h IM.

Niños < 27 kg: 300 mil U/día dividido q 12h

Presentaciones y dosis

• Penicilina G benzatínica: 600,000 y 1´200,000

1.2 a 2.4 millones U, dosis única IM.

Niños <27 kg: 300 mil a 1.2 millones dosis única

Neonatos: 50,000 U/kg dosis única

• Penicilina V: tabletas 250 y 500 mg

125 a 500 mg cada 6 horas VO.

Niños >12 años: 125 mg q 6 h.

Penicilinas antiestafilocóccicas

• Formas:

▫ Parenteral: meticilina, oxacilina

▫ Oral: dicloxacilina (F disminuida por los alimentos).

• Resistentes a la BL de S. aureus.

• Espectro:

▫ S. aureus meticilino-sensible.

▫ S. pyogenes (inferior a penicilina G).

Presentación y dosis

• Oxacilina: ampollas de 0.5 y 1 g

500 a 2000 mg q 4-6 IV

Niños <40 kg: 50-100 mg/kg/día dividido q 4-6h

• Dicloxacilina: cápsulas de 250 y 500 mg

250-500 mg q 6 horas VO (estómago vacío)

Niños <40 kg: 12.5 a 25 mg/kg/día dividido q 6h

Aminopenicilinas

• Prototipos ▫ Ampicilina ▫ Amoxicilina (mejor absorción)

• Sensibles a BL • Espectro (Amp=Amox) ▫ Estreptococos y Enterococos sensibles ▫ Haemophilus y Moraxella BL- ▫ Listeria monocytogenes ▫ Escherichia coli, Salmonella, Shigella BL-

• No activas contra: ▫ Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Proteus

Presentaciones y dosis adultos

• Ampicilina:

Cáp. 250 y 500 mg, amp. 500 y 1000 mg.

250-500 mg q6h VO

12 g/día q 4h o infusión continua (endocarditis)

Niños <40 kg: 25-50 mg/kg dividido q 6-8 h

• Amoxicilina:

Cáp. 250, 500 y 1000 mg.

500 mg q 8 h VO.

Niños <40 kg: 25-90 mg/kg/día dividido q 8h

Penicilinas Anti-Pseudomonas

• Protipo: Piperacilina

• Sensible a BL

• Espectro: similar a ampicilina MÁS:

▫ Pseudomonas aeruginosa

▫ Klebsiella pneumoniae

▫ Proteus

• Sólo IV

• Combinada siempre con Tazobactam

Inhibidores de BL

• Ampicilina + sulbactam

• Amoxicilina + clavulanato

• Piperacilina + tazobactam

Presentaciones y dosis adultos

• Ampicilina-Sulbactam:

Ampollas 1.5 y 3 g, tabletas 375 y 750 mg.

1.5 a 3.0 g q 6 h IV

Niños <40 kg: 300 mg/kg/día dividido q 6h

375 a 750 mg q 12h VO

• Amoxicilina-Clavulanato:

Tabletas 250, 500, 600 y 875 mg

500 mg q 12h, 500 mg q 8h, 875 mg q 12h

Niños <40 kg: 45-90 mg/kg/día dividido q 12 h

Penicilinas: efectos adversos

• Reacciones alérgicas (< 1%)

▫ Brotes cutáneos

▫ Reacción tipo enfermedad del suero

▫ Nefritis intersticial, vasculitis, neutropenia

▫ Shock anafiláctico (0.05%)

• Altas dosis de penicilina en IR: convulsiones

• Oxacilina: hepatitis

• Ampicilina: colitis pseudomembranosa

• Ampicilina y amoxicilina: brotes no alérgicos

CEFALOSPORINAS

GENERACIÓN Prototipos

Primera Cefalexina Cefazolina

Segunda Cefuroxime Cefoxitina

Tercera Ceftriaxona Ceftazidime

Cuarta Cefepime

1era generación

• Prototipos: cefalexina (PO), cefazolina (IM, IV)

• Espectro

▫ Estreptococos

▫ S. aureus BL+ (pero no MRSA)

▫ Peptococcus, Peptostreptococcus

▫ E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis

• No atraviesan la barrera hematoencefálica

Presentaciones y dosis

• Cefalexina:

Cáp. 250 y 500 mg

250 a 1000 mg q 6 h VO.

25-100 mg/kg/día dividido q 6h

• Cefazolina:

Ampollas de 1 g

1 a 2 g q 6 h IV.

25-50 mg/kg/día dividido q 6-8 h

Profilaxis quirúrgica: dosis única de 1 g.

2da generación

Cefuroxime (PO, IV)

• Espectro igual a la 1era generación MÁS:

▫ Neumococo

▫ Haemophilus influenzae

▫ Moraxella catarrhalis

▫ Klebsiella resistente a cefazolina

Cefoxitina (sólo IV)

-Cubre Bacteroides fragilis

-Menos activa contra Haemophilus

3era generación

Ceftriaxona (IM, IV)

• Espectro

▫ Neumococo (incluyendo resistentes a penicilina)

▫ Neisseria meningitidis y Gonococo

▫ Haemophilus y Moraxella BL+

▫ Enterobacteriaceae ESBL-

• Carecen de actividad contra:

▫ Listeria, Enterococo, Pseudomonas, Bacteroides

• Atraviesan la BHE

3era generación

Ceftazidime, cefoperazona (IV)

• Cubren Pseudomonas aeruginosa

• Menos activas contra Gram positivos

Ceftizoxime (IM, IV)

• Cubre Bacteroides fragilis

Presentaciones y dosis

• Ceftriaxona

Ampollas 250, 500 y 1000 mg.

1 g q 12 h IM/IV

2 g q 12 h (meningitis) IV

Meningitis en niños: 100 mg/kg IV q 12h

Gonorrea no complicada: 250 mg IM dosis única

4ta generación

Cefepime

• Más resistente a AmpC

• Cubre Pseudomonas

• Cubre neumococo resistente a penicilina

• Atraviesa BHE

• Indicaciones similares a ceftazidime

Cefalosporinas: efectos adversos

Alergia

• Reacciones similares a las penicilinas

• Reactividad cruzada con penicilinas: 5-10%

• Nunca en pacientes que presentaron shock anafiláctico por penicilinas.

Otros

• Flebitis

• Hipoprotrombinemia (cefoperazona)

• Reacción tipo disulfiram (cefotetan, cefoperazona)

CARBAPENEMS

• Betalactámicos de más amplio espectro (Gram positivos, Gram negativos y anaerobios).

• Resistentes a la mayoría de las betalactamasas (no metalo-enzimas).

• Carecen de acción contra:

▫ MRSA

▫ Enterococcus faecium

▫ Clostridium difficile

▫ Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia

CARBAPENEMS

Imipenem (IV) 500-1000 mg q 6 h (60 mg/kg/día) • Más activo contra Gram positivos • Debe combinarse con cilastatina (inhibidor de la

dihidropeptidasa renal). Meropenem (IV) 1000 mg q 8h (60 mg/kg/día) • Más activo contra Gram negativos Ertapenem (IM, IV) 1000 mg q 24h • Carece de acción contra Pseudomonas • Vida media larga (1 dosis diaria)

Carbapenems: efectos adversos

• Náuseas, vómito, diarrea

• Brote cutáneo

• Reacción en el sitio de la infusión

• Convulsiones (a altas concentraciones, especialmente imipenem)

• Hipersensibilidad cruzada con penicilinas

MONOBACTÁMICOS

Aztreonam (IV)

• Resistente a muchas betalactamasas.

• Activo sólo contra bacilos Gram negativos (incluyendo Pseudomonas).

• Carece de actividad contra Gram positivos y anaerobios.

• Puede ser usado con seguridad en pacientes alérgicos a la penicilina.

Dosis adultos: 500 a 1000 mg q 6-8h IV

30-50 mg/kg q 6 h

GLICOPÉPTIDOS

En uso clínico:

• Vancomicina

• Teicoplanina

Nuevos derivados (fase III):

• Telavancina

• Oritavancina

• Dalbavancina

Mecanismo de acción

• Los glicopéptidos

interactúan con los

residuos D-Ala-D-

Ala de la cadena

peptídica,

interfiriendo con la

transglicosilación.

Mecanismos de resistencia

De alto grado:

• Cambio D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Lac

(fenotipos VanA y VanB)

• Cambio D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Ser

(fenotipo VanC)

De grado intermedio:

• Engrosamiento de la pared celular

(fenotipo VISA)

Espectro

• Cocos Gram positivos:

▫ S. aureus (incluyendo MRSA)

▫ Enterococcus spp

▫ S. pneumoniae (incluyendo PRSP)

• Bacilos Gram positivos:

▫ Bacillus spp

▫ Clostridium difficile

•Absorción oral: insignificante.

•Unión a proteínas plasmáticas: 30-55%

•Distribución: amplia a tejidos y fluidos. SNC sólo

en meninges inflamadas (20-30% concentración

plasmática). Penetración baja al líquido epitelial

pulmonar.

•Excreción: orina (80-90%), oral (heces)

Farmacocinética

Vancomicina: efectos adversos

• Incidencia global: 10%

• Más común: flebitis.

• Síndrome del hombre rojo (red man, red neck), por liberación de histamina durante la infusión (debe ser mínimo de 1 hora).

• Oto y nefrotoxicidad (dosis dependiente).

Presentación y dosis

• Vancomicina:

Ampollas de 500 y 1000 mg.

1 g q 12 h IV (máximo 4 g/día)

Niños:

10 mg/kg q 12 h (neonatos), q 8h (-1 año),

q 12 (>1 año)

Fuentes

• Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th edition 2007, 11th edition 2009. McGraw-Hill

• Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 11th edition 2006. McGraw-Hill

• Revista Biomédica (Instituto Nacional de Salud, Colombia).

• www.textbookofbacteriology.net