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ACTIVACION DE LAS ACTIVACION DE LAS CELULAS B Y PRODUCCION CELULAS B Y PRODUCCION
DE ANTICUERPOSDE ANTICUERPOS
GENERALIDADESGENERALIDADES
La inmunidad humoral esta mediada por los La inmunidad humoral esta mediada por los anticuerpos que son producidos por la línea B y anticuerpos que son producidos por la línea B y cuya función es neutralizar y eliminar al antígeno cuya función es neutralizar y eliminar al antígeno que indujo su formación.que indujo su formación.
El sistema inmunitario humoral tiene la capacidad El sistema inmunitario humoral tiene la capacidad de responder a distintos antígenos produciendo de responder a distintos antígenos produciendo diferentes clases o idiotipos de anticuerpos.diferentes clases o idiotipos de anticuerpos.
La respuesta humoral es también diferente en La respuesta humoral es también diferente en lugares anatómicos distintos.lugares anatómicos distintos.
Para la eliminación de diferentes antígenos son Para la eliminación de diferentes antígenos son necesarios varios mecanismos efectores. necesarios varios mecanismos efectores.
La respuesta humoral inmunitaria esta
mediada por moléculas de
anticuerpos que secretan las células
plasmáticas
FORMAS EN QUE LOS ANTICUERPOS PROTEGEN AL HUESPED DE LA INFECCION
CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL
La producción de esta clase variada de anticuerpos La producción de esta clase variada de anticuerpos se inicia por la interacción de los antígenos con un se inicia por la interacción de los antígenos con un número pequeño de linfocitos B específicos que número pequeño de linfocitos B específicos que expresan Ig M o Ig D.expresan Ig M o Ig D.
La unión del Antígeno a la IgM e Ig D de la La unión del Antígeno a la IgM e Ig D de la membrana del linfocito B específico inicia una serie membrana del linfocito B específico inicia una serie de respuestas que producen dos cambios en las de respuestas que producen dos cambios en las células B: Proliferación y Diferenciación queda lugar células B: Proliferación y Diferenciación queda lugar a la generación de linfocitos efectores que secretan a la generación de linfocitos efectores que secretan anticuerpos y linfocitos de memoria.anticuerpos y linfocitos de memoria.
Algunos L.B activados empiezan a producir Algunos L.B activados empiezan a producir anticuerpos diferentes a IgM e IgD, un proceso anticuerpos diferentes a IgM e IgD, un proceso conocido como cambio de isotipo de la cadena conocido como cambio de isotipo de la cadena pesada. o Switchingpesada. o Switching
LAS CELULAS T COOPERADORAS ESTIMULAN LA PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE LAS
CELULAS B QUE HAN UNIDO ANTIGENO
CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL
Los L.B activados también pueden sintetizar Los L.B activados también pueden sintetizar anticuerpos que se unen a los antígenos con una anticuerpos que se unen a los antígenos con una afinidad cada vez mayor ( maduración de la afinidad )afinidad cada vez mayor ( maduración de la afinidad )Los antígenos proteicos no inducen respuestas de Los antígenos proteicos no inducen respuestas de anticuerpos sin la participación de los linfocitos T, por anticuerpos sin la participación de los linfocitos T, por esto a las proteínas se les clasifica como antígeno esto a las proteínas se les clasifica como antígeno dependiente del timo o dependiente de células T.dependiente del timo o dependiente de células T.Los antígenos no proteicos como polisacáridos o Los antígenos no proteicos como polisacáridos o lípidos inducen respuestas de anticuerpos sin necesidad lípidos inducen respuestas de anticuerpos sin necesidad de linfocitos T cooperadores: antígenos independientes de linfocitos T cooperadores: antígenos independientes del timodel timo..
CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL
El cambio de isotipo de las cadenas pesadas y la El cambio de isotipo de las cadenas pesadas y la maduración de la afinidad se observa en la respuesta maduración de la afinidad se observa en la respuesta inmunitaria humoral dependiente LT cooperadores inmunitaria humoral dependiente LT cooperadores frente a antígenos proteicos.frente a antígenos proteicos.
La respuesta humoral primaria y secundaria de los La respuesta humoral primaria y secundaria de los antígenos proteicos difiere tanto en cantidad como en antígenos proteicos difiere tanto en cantidad como en calidad. La respuesta primaria se produce tras la calidad. La respuesta primaria se produce tras la activación de los linfocitos B vírgenes, mientras que la activación de los linfocitos B vírgenes, mientras que la secundaria esla consecuencia de la estimulación de secundaria esla consecuencia de la estimulación de clonas previamente expandidas de LB de memoria. Por clonas previamente expandidas de LB de memoria. Por lo tanto la respuesta secundaria se desarrolla más lo tanto la respuesta secundaria se desarrolla más rápidamente y produce cantidades superiores de rápidamente y produce cantidades superiores de anticuerpos y el cambio de isotipo y afinadad aumenta.anticuerpos y el cambio de isotipo y afinadad aumenta.
RECONOCIMIENTO ANTIGENICO Y ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS B
RECONOCIMIENTO ANTIGENICO Y ACTIVACION
La activación de los linfocitos B específicos de un La activación de los linfocitos B específicos de un antígeno se inicia con la unión del antígeno a moléculas antígeno se inicia con la unión del antígeno a moléculas de inmunoglobulinas de membrana que son los de inmunoglobulinas de membrana que son los receptores antigénicos de los linfocitos B. ( BCR )receptores antigénicos de los linfocitos B. ( BCR )
Los linfocitos B se localizan y circulan a través de los Los linfocitos B se localizan y circulan a través de los folículos de los linfáticos periféricos. Estos linfocitos folículos de los linfáticos periféricos. Estos linfocitos maduros y vírgenes sobreviven hasta que contactan maduros y vírgenes sobreviven hasta que contactan con su antígeno.con su antígeno.
Los antígenos que entran en estos órganos por vía Los antígenos que entran en estos órganos por vía linfática o sanguínea son detectados por los receptores linfática o sanguínea son detectados por los receptores de los linfocitos B específicos.de los linfocitos B específicos.
RECEPTOR DE LOS LINFOCITOS BRECEPTOR DE LOS LINFOCITOS B
La IgM e IgD que son los receptores para el La IgM e IgD que son los receptores para el antígeno de las células B maduras en reposo tienen antígeno de las células B maduras en reposo tienen dominios citoplasmáticos muy cortos por lo que dominios citoplasmáticos muy cortos por lo que resultan insuficiente para transducir señales.resultan insuficiente para transducir señales.
Tanto la IgM e IgD se expresan en las células Tanto la IgM e IgD se expresan en las células asociados de forma no covalente a otras dos asociados de forma no covalente a otras dos proteínas llamadas Igproteínas llamadas Igαα e Ig e Igββ. Estas proteínas de . Estas proteínas de membrana son necesarias para:membrana son necesarias para:
a.a. Expresión superficial de IgM e IgDExpresión superficial de IgM e IgD
b.b. Ligar las inmunoglobulinas de membrana a varias Ligar las inmunoglobulinas de membrana a varias tirocin cinasas que producen la fosforilación de tirocin cinasas que producen la fosforilación de varias varias proteinas citoplasmáticas que activan varias proteinas citoplasmáticas que activan varias vías de señalizaciónvías de señalización
EL RECEPTOR DE LAS CELULAS B SE COMPONE DE
INMUNOGLOBULINAS DE SUPERFICIE
CELULAR EN UN COMPLEJO CON LAS
PROTEINAS Ig α e Ig β INVARIABLES
RECONOCIMIENTO ANTIGENICO Y ACTIVACIONACTIVACION
El receptor de los linfocitos B tienen dos funciones en El receptor de los linfocitos B tienen dos funciones en la activación de estas células:la activación de estas células:
•El agrupamiento de receptores inducido por el El agrupamiento de receptores inducido por el antígeno emite señales bioquímicas que esantígeno emite señales bioquímicas que estimulan timulan a las células B en reposo a entrar en ciclo celular.a las células B en reposo a entrar en ciclo celular.•El receptor unido al antígeno se interioriza en El receptor unido al antígeno se interioriza en vesículas endosómicas, si son de naturaleza vesículas endosómicas, si son de naturaleza proteica, son procesados a péptidos que se proteica, son procesados a péptidos que se presentan a la superficie del linfocito por MHC II presentan a la superficie del linfocito por MHC II para que puedan ser reconocidos por los Linfocitos para que puedan ser reconocidos por los Linfocitos T. T. Las células T cooperadoras y sus productos Las células T cooperadoras y sus productos secretados estimulan el posterior crecimiento y secretados estimulan el posterior crecimiento y diferenciación de las células Bdiferenciación de las células B
ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS BACTIVACION DE LOS LINFOCITOS B Las células B en reposo que no se han expuesto Las células B en reposo que no se han expuesto
previamente al antígeno necesitan dos señales para previamente al antígeno necesitan dos señales para su proliferación y diferenciaciónsu proliferación y diferenciación• La del antígeno que contacta con la La del antígeno que contacta con la
inmunoglobulina de membrana.inmunoglobulina de membrana.• La otra la proporciona la célula T cooperadora y La otra la proporciona la célula T cooperadora y
sus productos secretadossus productos secretados
La interacción de los antígenos multivalentes o La interacción de los antígenos multivalentes o bivalentes con una inmunoglobulina de membrana bivalentes con una inmunoglobulina de membrana de una célula B produce un entrecruzamiento de las de una célula B produce un entrecruzamiento de las moléculas de inmunoglobulinas y la transducción de moléculas de inmunoglobulinas y la transducción de señales bioquímicas al interior de las células.señales bioquímicas al interior de las células.
SE REQUIEREN DOS SEÑALES PARA LA ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS
SE REQUIERE UNA
SEGUNDA SEÑAL PARA
LA ACTIVACION
DE LAS CELULAS B
EFECTOS BIOQUIMICOS DE LOS EFECTOS BIOQUIMICOS DE LOS ANTIGENOS SOBRE LOS ANTIGENOS SOBRE LOS
LINFOCITOS BLINFOCITOS B
EFECTOS BIOQUIMICOS DE LOS ANTIGENOS EFECTOS BIOQUIMICOS DE LOS ANTIGENOS SOBRE LOS LINFOCITOS BSOBRE LOS LINFOCITOS B
La serie de acontecimientos bioquímicos La serie de acontecimientos bioquímicos desencadenados en las células B por el desencadenados en las células B por el entrecruzamiento de las IgM e IgD son en esencia entrecruzamiento de las IgM e IgD son en esencia similares a los que se producen en los linfocitos T:similares a los que se producen en los linfocitos T:
a.a. Activación de la tirosin cinasa que produce laActivación de la tirosin cinasa que produce la
fosforilación de la tirosina de varias proteínas. fosforilación de la tirosina de varias proteínas.
b.b. Escisión del fosfato de inositol de la membra-Escisión del fosfato de inositol de la membra-
na que da lugar al Inositol trifosfato ( IP3 ) y na que da lugar al Inositol trifosfato ( IP3 ) y
el Diacil glicerol ( DAG ) . Esto ocurre en los el Diacil glicerol ( DAG ) . Esto ocurre en los
primeros cinco minutosprimeros cinco minutos
EFECTOS BIOQUIMICOS DE LOS ANTIGENOS EFECTOS BIOQUIMICOS DE LOS ANTIGENOS SOBRE LOS LINFOCITOS BSOBRE LOS LINFOCITOS B
c. A las 12 horas de la estimulación, las células B aumentan de c. A las 12 horas de la estimulación, las células B aumentan de tamaño, contienen más ARN y pasan de Go a G1, listas para tamaño, contienen más ARN y pasan de Go a G1, listas para proliferar proliferar
d. Los acontecimientos posteriores de la activaCión de las d. Los acontecimientos posteriores de la activaCión de las células B están peor definidoscélulas B están peor definidos
Al final, se activan varios factores de transcripción que Al final, se activan varios factores de transcripción que conducen a la expresión de genes específicos contribuyentes a conducen a la expresión de genes específicos contribuyentes a la activación celular.la activación celular.
Las células B activadas expresan moléculas clase II MHC, co-Las células B activadas expresan moléculas clase II MHC, co-estimuladoras como B7 y receptores de membrana para las estimuladoras como B7 y receptores de membrana para las citocinas de las T cooperadoras .citocinas de las T cooperadoras .
FUNCION DE LOS LINFOCITOS T FUNCION DE LOS LINFOCITOS T COOPERADORES EN LA COOPERADORES EN LA
RESPUESTA DE ANTICUERPOSRESPUESTA DE ANTICUERPOS
FUNCION DE LTh EN LA ACTIVACION DE L.B.FUNCION DE LTh EN LA ACTIVACION DE L.B.
La cooperación de las células T puede proporcionarse La cooperación de las células T puede proporcionarse de dos maneras:de dos maneras:
1.1. Por citocinas solubles( en especial IL-4, IL-5 )Por citocinas solubles( en especial IL-4, IL-5 )
Las células T pueden secretar diversas citocinas que Las células T pueden secretar diversas citocinas que ejercen potentes aciones sobre L.B. Algunas de estas: ejercen potentes aciones sobre L.B. Algunas de estas: IL-2 , un inductor de la proliferación de LT y LB. IL-2 , un inductor de la proliferación de LT y LB. IL-4, IL-5 que actúa en las primeras fases de la IL-4, IL-5 que actúa en las primeras fases de la activación de la proliferación de L.B. IL-6 que activación de la proliferación de L.B. IL-6 que trasmite señales que promueven la diferenciación de trasmite señales que promueven la diferenciación de las células B. También producen TNFlas células B. También producen TNFαα y TNF y TNFββ
Algunos linfocitos B liberan IL-1 IL-6 que aumentan Algunos linfocitos B liberan IL-1 IL-6 que aumentan la expresión de receptores IL-2 en las células T, la expresión de receptores IL-2 en las células T,
..
FUNCION DE LTh EN LA ACTIVACION DE L.B.FUNCION DE LTh EN LA ACTIVACION DE L.B.
2.2. Por una señal dependiente del contacto de célula a Por una señal dependiente del contacto de célula a célula.célula.La cooperación dependiente del contacto resulta de La cooperación dependiente del contacto resulta de la intervenciones específicas entre proteínas de la la intervenciones específicas entre proteínas de la membrana en la superficie de las células B y Th. membrana en la superficie de las células B y Th.
• La más importante se produce entre la proteína de La más importante se produce entre la proteína de la célula B: CD40 y una proteína llamada ligando la célula B: CD40 y una proteína llamada ligando de CD40 ( CD40L ) que aparece en la célula Th de CD40 ( CD40L ) que aparece en la célula Th solo después de su activación. solo después de su activación.
• Otras son las interacciones entre CD2 / FLA-3 y Otras son las interacciones entre CD2 / FLA-3 y LFA-1 / ICAM-1LFA-1 / ICAM-1
FUNCION DE LTh EN LA ACTIVACION DE FUNCION DE LTh EN LA ACTIVACION DE L.B.L.B.
La interacción entre estos dos grupos de células La interacción entre estos dos grupos de células sugiere que existe un intercambio masivo de sugiere que existe un intercambio masivo de información que conduce a dos acontecimientos información que conduce a dos acontecimientos vitales dentro de las células B: la proliferación y vitales dentro de las células B: la proliferación y diferenciación que da lugar a las células productoras diferenciación que da lugar a las células productoras de anticuerpos.de anticuerpos.
Las interacciones entre las células B y T pueden ser Las interacciones entre las células B y T pueden ser activadoras o desactivadoras ( anergizantes )activadoras o desactivadoras ( anergizantes )
Si no hay estimulación accesorias de las células T Si no hay estimulación accesorias de las células T inexpertas tras la estimulación antigénica se produce inexpertas tras la estimulación antigénica se produce la anergia clonal.la anergia clonal.
ANTIGENOS ANTIGENOS INDEPENDIENTES DEL TIMOINDEPENDIENTES DEL TIMO
ANTIGENOS T INDEPENDIENTESANTIGENOS T INDEPENDIENTES Los antígenos independientes del timo como
polisacáridos y glucolípidos pueden también internarse por endocitosis tras su unión con las inmunoglobulinas específicas de las células B pero no pueden procesarse ni asociarse a las moléculas clase II de MHC
La mayor parte de los antígenos proteicos requieren la cooperación de LTh para generar una respuesta, sin embargo algunos antígenos no necesitan la presencia de las células Th. Estos antígenos independientes caen en una de las estas dos categorias:
ANTIGENOS T INDEPENDIENTESANTIGENOS T INDEPENDIENTESAntígeno TI-1Tiene la propiedad que a grandes concentraciones induce la activación de muchas células tanto específicas como inespecíficas. Como se activan muchas células B, éstos se conocen como activadores de células B policlonal. Muchos activadores de células B policlonal también estimulan potentemente a los macrófagos para producir citocinas: IL-1 TNFα que aumentan las respuestas inmunitarias.Los TI-1 clásicos son componentes de la pared bacteriana, LPS. En poca concentración TI-1 producen una respuesta de anticuerpos específica.
ANTIGENOS T INDEPENDIENTESANTIGENOS T INDEPENDIENTES
Antígenos TI-2
• No tienen propiedades activadora de células B policlonal y tampoco activan macrófagos. Estos son por lo general antígenos poliméricos muy repetitivos , como los polisacáridos de las paredes celulares bacterianas.
• Se ha sugerido que sus propiedades activadoras de células B derivan de su capacidad para enlazar de manera cruzada múltiples moléculas de BCR e inducir reacciones de señales intracelulares.
• Las respuestas de anticuerpos a los antígenos TI-2 aunque no necesitan Th, parece que requieren de concentraciones escasas de citocinas.
AntigenosTI-2 por si solos pueden activar células B para producir anticuerpos
Las células T liberan citocinas y aumentan la producción de anticuerpos contra Antígenos TI-2 e inducen el cambio de isotipo
ANTIGENOS T INDEPENDIENTESANTIGENOS T INDEPENDIENTES A bajas concentraciones solo activan células A bajas concentraciones solo activan células
específicas de ellos mismos. No está claro si se específicas de ellos mismos. No está claro si se requiere de una segunda señal para su requiere de una segunda señal para su activación.activación.
Muchos antígenos son resistentes a la Muchos antígenos son resistentes a la degradación.degradación.
Las respuestas a la mayor parte de los antígenos Las respuestas a la mayor parte de los antígenos IT son anticuerpos IgM de baja afinidad ni IT son anticuerpos IgM de baja afinidad ni muestran el switching de la cadena pesada, muestran el switching de la cadena pesada, maduración de la afinidad ni memoria maduración de la afinidad ni memoria significativa.significativa.
PARA LOS ANTIGENOS TIMO INDEPENDIENTES EL PROPIO ANTIGENO
PUEDE LIBERAR LA SEGUNDA SEÑAL
ANTIGENOS T INDEPENDIENTESANTIGENOS T INDEPENDIENTES
La respuesta primaria frente AgLa respuesta primaria frente Agindind son más son más
débiles que las que se observan con Agdébiles que las que se observan con Agdep dep que que
alcanzan su intensidad máxima más alcanzan su intensidad máxima más rápidamente y son del tipo IgM.rápidamente y son del tipo IgM.
Las respuestas secundarias frente a AgLas respuestas secundarias frente a Agindind son son
muy parecidas a las respuestas primarias muy parecidas a las respuestas primarias frente a los mismos, por el contrario las frente a los mismos, por el contrario las respuestas secundarias de los Agrespuestas secundarias de los Ag
depdep son mucho son mucho más intensas y suelen ser de naturaleza IgGmás intensas y suelen ser de naturaleza IgG
