Inmunodeficiencias primarias Sndrome de infeccin recurrente
patolgico e infecciones primarias severas
Diapositiva 2
Objetivos de la clase: Conocer y orientar el diagnstico (clnico
y paraclnico) del Sndrome de Infeccin Recurrente Patolgica (SIRP).
Conocer las principales inmunodeficiencias primarias (IDP)
responsables del SIRP, su tratamiento y posible iatrogenia. Conocer
el valor del estudio de nios con IDP para entender el
funcionamiento del sistema inmune. Conocer el componente gentico de
los procesos infecciosos severos primarios en general.
Diapositiva 3
Sindrome de infeccin recurrente patolgica (SIRP) Infecciones
que se repiten con intervalos menores de 2 meses y que son de mayor
severidad y duracin que lo normal para la entidad Garcia de Olarte
D. Et al. 1997. Evaluacin del paciente con inmunodeficiencia.
Sndrome de infeccion recurrente patolgica. Medicina y laboratorio.
17: 545-575.
Diapositiva 4
Inmunodeficiencias primarias clsicas Defectos en genes nicos de
alta penetrancia Son genes del sistema hematopoyetico Los defectos
son raros Generalmente se manifiestan como el SIRP Causadas por
microorganismos oportunistas o atpicos
Diapositiva 5
Estudio de paciente con SIRP Mismo tejido Toda clase de
Microorganismos Historia Clnica y examen fsico SIR Normal Anormal
Diferentes tejidos Microorganismos extracelulares Microorganismos
intracelulares Complemento Fagocitos Deficiencia combinada Deficit
celular Anticuerpos Tomado con modificaciones de Garcia de Olarte
D. Et al. 1997. Evaluacin del paciente con inmunodeficiencia.
Sndrome de infeccion recurrente patolgica. Medicina y laboratorio.
17: 545-575.
Genes del sistema inmune Genoma 2-2.5 x 10 4 Genes sistema
Inmune 10 3 -10 4 inmunodeficiencias primarias 10 2 (300 OMIM, 170
International Union of Immunological Societies Expert Committee on
Primary Immunodeficiencies) En los ltimos diez aos han sido
identificados la gran mayora de los genes de las IDP clsicas
Microbioma 10 6 ?? Bacteroidetes, Firmicutes y los Archaea
Methanobrevibacter smithii Proteoma 10 5 ??
http://bioinf.uta.fi/IKB/
Diapositiva 8
Enfoque Clnico de las IDP (Casanova) Enfoque clnico de IDP:
cualquier infeccin severa por alteracin en un gen ya sea que se
exprese o no en clulas hematopoyticas. Alteraciones en muchos de
estos genes pueden tambien manifestarse en enfermedades
autoinmunes, alergias y algunos tumores.
Diapositiva 9
Hiptesis Casanova Las infecciones primarias que ponen en riesgo
la vida en nios pueden deberse a defectos monognicos relativamente
raros y de penetrancia variable. En adultos la situacin es mas
compleja pero pueden predominar susceptibilidades polignicas.
Diapositiva 10
Hiptesis
Diapositiva 11
Al nivel del individuo las inmunodeficiencias no son raras Los
antibiticos, vacunas, medidas de salud pblica y mejoras en la
nutricin hacen que los efectos de muchos genes de frecuencia mayor
y penetrancia menor que los de las IDP clasicas no se
manifiesten
Diapositiva 12
Mechanisms of Disease: The Effect of Infections on
Susceptibility to Autoimmune and Allergic Diseases Bach J.-F. N
Engl J Med 2002; 347:911-920, Sep 19, 2002
Diapositiva 13
Es importante la edad per se?
Diapositiva 14
La definicin no es importante! La consecuencia prctica es que
vale la pena hacer un esfuerzo por buscar genes de susceptibilidad
en pacientes con enfermedades infecciosas severas primarias y
analizar crticamente toda enfermedad con componente
inmunolgico!
Diapositiva 15
Susceptibilidad a las infecciones en individuos sin SIRP
Monognicas por polimorfismos en genes que no son del sistema inmune
(FUT2 calicivirus, G6PDH, malaria) Monognicas por polimorfismos en
genes del sistema inmune: IL-12 y micobacterias, Toll 3 y
encefalitis herptica, CCR5 en HIV. Polignica: implica efectos
combinados de genes con menor penetrancia MHC en HIV VEB y
malaria.
Diapositiva 16
Sistema inmune innato Genes codificados en el genoma de las
clulas germinales
Diapositiva 17
Deficiencias de componentes en el sistema del complemento C3
Convertasa C5, C6 C7, C8 C9 C. Ataque a la membrana Infecciones por
Neisseria spp nicamente Infecciones por B. Piogenicas Neisseria spp
y enf. Complejos Inmunes C3 Produccin de C3b Via Clsica C1 C2 C4
Enf. Complejos Inmunes Via Alterna F. D F. P Infecciones por B.
Piogenicas Neisseria spp
Diapositiva 18
Dx, Tto CH50 Medicin de niveles de componentes individuales del
Complemento Educacin Vacunacin contra bacterias extracelulares: S.
Pneumoniae, H. Influenza y Neisseria
Diapositiva 19
Sistema inmune adaptativo Genes producto de recombinacin
somtica
Diapositiva 20
Medula Osea Desarrollo de LB PLCProBPreB B virgen Clula
plasmtica B memoria, Ig, 5,BLNK ICOS y otros CD40,CD40L, AICDA,
UNG,HIGM4 SHIgM ICV LX AR
Diapositiva 21
Aparicin de inmunodeficiencas B entre los 3 y12 meses
NacimientoUn ao de edad IgG Materna IgG IgA Periodo crtico bajo en
IgG IgM
Diapositiva 22
SIR Pat. B Agamaglobulinemia Hipogamaglobulinemia Con LB ICV
Sin LB ligado a X: Bruton AR: raras Vacunacin contra Estreptococo
N. Normal Anormal Hipogamaglobulinemia transitoria Deficits
selectivos Deficit funcional de Ac Hipogamaglobulinemia leve
Diapositiva 23
Deficiencia de IgA DX Definitivo Nio o nia mayor de 4 aos IgA
serica menor de 7 mg/dl (0.07 g/L) con IgG e IgM normales, y en
quienes se descartan otras causas de hipogamaglobulinemia. Tienen
respuesta de IgG normal a la vacunacin DX Probable Nio o nia mayor
de 4 aos con IgA serica por lo menos 2 Desviaciones Estandard por
debajo de los valores normales para la edad con IgG e IgM normales,
y en quienes se descartan otras causas de hipogamaglobulinemia.
Tienen respuesta de IgG normal a la vacunacin Espectro de
manifestaciones clnicas Enfermedades infecciosas respiratorias
altas, alergias y enfermedades autoinmunes. Muchos son
asintomticos. Otros tienen infecciones persistenes o recurrentes y
algunos desarrollan ICV. http://bioinf.uta.fi/idr/index.shtml J
Immunol. 2009 Dec 15;183(12):8280-5. Allele *1 of HS1.2 enhancer
associates with selective IgA deficiency and IgM concentration.
Giambra VGiambra V, Cianci R, Lolli S, Mattioli C, Tampella G,
Cattalini M, Kilic SS, Pandolfi F, Plebani A, Frezza D.Cianci
RLolli SMattioli CTampella GCattalini MKilic SSPandolfi FPlebani
AFrezza D
Diapositiva 24
Dx, Tto., Iatrogenia Medicin de niveles de Ig Identificacin de
linfocitos B por citometra de flujo Tto. Con Ig IV PERO En
inmunodeficiencias de IgA e ICV precaucin con las transfuciones No
dar vacunas vivas
Diapositiva 25
Inmunodeficiencias Severas Siempre sin linfocitos T Con o sin
linfocitos B Sin linfocitos B generalmente tiene un problema del
metabolismo de los cidos nucleicos (Rag 1, 2, Artemis) Con o sin
NK
Diapositiva 26
Mecanismos Muerte celular prematura (ADA) Muerte por falta de
citocinas ( c, JAK3 IL7RA) Defectos en el rearreglo VDJ (Rag y
artemis) Defectos en el receptor T (CD3) Defectos en molculas de
clase II
Diapositiva 27
Un sndrome varios genes/un gene varios sndromes: DX
Gentico/Molecular IDPGenes asociados T B + NK SCIDIL2RG, JAK3 T B
NK + SCID RAG1, RAG2, Artemis Omenn syndrome RAG1, RAG2, Artemis,
RMRP, IL7R, IL2RG, ADA Hyper-IgM syndrome CD40L, CD40, AICDA, UNG J
Allergy Clin Immunol. 2008 Dec;122(6):1069-73.
Diapositiva 28
Transduccin de la seal por el receptor de la IL-2 LT Nucleo
STAT5 RAS IP3 JAK1 JAK3 c Comunes a receptores de: IL-2,4,7,9, 15 y
21
Diapositiva 29
Terapia Gnica
Diapositiva 30
Dx, Tto., Iatrogenia Dx. por citometra de flujo Transplante de
Mdula Osea Terapia gnica con vectores mejorados Muchos de los
pacientes inmunodeficientes Ty B (defectos en la recombinacin del
ADN) tienen radiosensibilidad No dar vacunas vivas
Diapositiva 31
Bibliografa 0http://bioinf.uta.fi/idr/index.shtml ;
http://bioinf.uta.fi/IKB/ y OMIM 0http://www.ipopi.org/ ;
http://www.fundacionfip.org.co/ 0Libros: Pediatria de Nelson:
Rebecca Buckley; Immunobiology: Janeway; Fundamental Immunology:
Paul. 0Primary Immunodeficiency Diseases: an update on the
Classification from the International Union of Immunological
Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency Waleed
Al-Herz, et al. Frontiers in Immunology 2011 0Life-threatening
infectious diseases of childhood: single-gene inborn errors of
immunity? Alexandre Alcas, Lluis Quintana-Murci, David S. Thaler,
Erwin Schurr, Laurent Abel, and Jean-Laurent Casanova. Ann. N.Y.
Acad. Sci. 1214 (2010) 1833 0Gene therapy for primary adaptive
immune deficiencies. Alain Fischer, Salima Hacein-Bey-Abina, and
Marina Cavazzana-Calvo J Allergy Clin Immunol 2011;127:1356-9.