Péptido Receptor de CD4 MHC clase I Citocina
Anticuerpo CD3 CD8 MHC clase II Receptor
Timocito Célula TH Célula TC Célula T citotóxica Célula
asesina natural inmaduro
Célula B Célula plasmática Célula estromática Eritrocito
Plaquetas
de la médula ósea
Neutrófilo Basófilo Eosinófilo Mastocito
MHC clase I MHC clase II
CD8 CD4
Richard A. Goldsby Amherst College
Barbara A. Osborne University of Massachusetts at
Amher st
T r aducción: R ober to Palacios
Mar tínez
Universidad Autónoma de Baja Calif ornia
M XICO • BOGOT • BUENOS AIRES
• CARACAS• GUATEMALA • LISBOA MADRID
• NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO
SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN
• MONTREAL • NUEVADELHI
SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY
• TORONTO
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Comité asesor para la revisión científica de la edición en
español
Dra. Alicia del Toro Arreola Doctora en Ciencias Biomédicas,
Orientación en Inmunología,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de
Guadalajara.
Dr. Saturnino Muñoz Martínez Doctor en Ciencias
Biológicas Investigador y Docente en la Sección de
Inmuno patología
Experimental e Inmunoquímica de Investigación, Hospital Ramón y
Cajal (Madr id).
Investigador y Docente en el Department of Nutr itional
Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima
(Ja pón).
Investigador y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de
Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra).
Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).
Dra. Susana del Toro Arreola Doctora en Ciencias de la Salud,
Orientación Biomédica,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de
Guadalajara.
Profesor Investigador Titular C Centro Universitario de
Ciencias de la Salud Universidad de Guadalajara.
Dr. Pedro Ernesto Sánchez Hernández Doctor en Ciencias
Biomédicas con orientación a inmunología
Centro Universitario de Ciencias de la
Salud – Centr o Universitario de Ciencias
Biológicas y Agropecuarias de la Universidad de
Guadala jara.
Profesor de Inmunología del Centro Universitario de Ciencias de la
Salud de la Universidad de Guadalajara.
Dra. Trinidad García Iglesias Doctora en
Inmunología
Centro Universitario en Ciencias de la Salud de la
Universidad de Guadalajara.
Profesora de Bioquímica en el Centro Universitario de Ciencias de
la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Miembro de Biólogos Colegiados de Jalisco A.C.
Dra. Cecilia Magdalena Guillén Vargas Doctora en Inmunología
y Profesora Investigadora Titular A
de la Universidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias
de la Salud, Departamento de Fisiología.
Dra. Ana Molina Ocaña Doctora en Ciencias Biológicas
Investigadora y Docente en la Sección de
Inmuno patología
Experimental e Inmunoquímica de Investigación, Hospital Ramón y
Cajal (Madr id).
Investigadora y Docente en el Department of Nutr itional
Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima
(Ja pón).
Investigadora y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de
Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra).
Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).
ACERCA DE LOS AUTORES
De izquierda a derecha: Richard A. Goldsby,
Barbara A. Osborne y
Thomas J. Kind t
Thomas J. Kindt es requerido con regularidad como consultor en
temas de inmu-
nología y enfermedades infecciosas por organizaciones
gubernamentales y pr iva- das, y ha fungido por muchos
años como director de investigación intramuros en el National
Institute of Allergy and Infectious Diseases de los National
Institutes o Health, un cargo que lo mantiene en contacto diario
con la vanguardia de la inmu-
nología clínica y experimental. Es profesor adjunto en el
Departamento de Biología de la University of New Mexico y
pertenece a la Regional Association of Medical and
Biological Organizations con sede en New Mexico.
Richard A. Goldsby enseña inmunología a estudiantes de licenciatura
y posgrado en el Amherst College. Sus intereses en la
investigación incluyen tecnologías para generar anticuerpos humanos
y sometidos a ingeniería genética en biorr eactor es
animales. En muchas ocasiones ha sido director de curso en el
Chautauqua Short
Course Program de la National Science Foundation, donde presenta
los avances vi- gentes en la inmunología a profesores
univer sitar ios.
Barbara A. Osborne, de la University of Massachusetts at Amherst,
es una con-
tribuyente reconocida en las áreas rápidamente cambiantes de muerte
celular pr o- gramada y desarrollo de reacciones de
células T. Investigadora muy activa, Barbara también imparte cursos
de inmunología a estudiantes de licenciatura
y posgrado.
A nuestros muchos alumnos, compañeros y colegas que han hecho
de nuestras carreras en inmunología un tiempo de continua
emoción y alegría. Esperamos que las generaciones futuras de
inmunólogos
encuentren el tema tan satisfactorio como
nosotr os.
montar un ataque instantáneo contra los agentes
infecciosos.
El sistema inmunitario actúa no sólo como primera línea de defensa,
sino también como un activador esencial para
el sistema inmunitario ada ptativo.
Los defectos en los componentes del sistema inmunitar io
innato a menudo dan por resultado reacciones débiles o inadecuadas
del sistema inmunitario ada ptativo.
bió: ...el crecimiento continuo de la inmunología es
in- evitable y desafía tanto a la comunidad médica como a
la
académica para mantenerse actualizada. Nuestro objetivo
con cada nueva edición de Inmunología es presentar
el conocimiento
•
Nuevo capítulo 3: Inmunidad innata Los medios por los
cuales se dedujeron los mecanismos del sis- tema inmunitario innato
y el rápido avance en el conocimiento sobre esta rama de la
inmunidad se encuentran entre los de- sarrollos más impactantes en
inmunología desde la edición
anterior de este libro. El nuevo capítulo 3, Inmunidad innata,
explora el modo en que
• Las actividades de efectores inmunitarios como los receptores de
reconocimiento de patrón se integran en la inmunorreacción
innata.
Hincapié en la pertinencia clínica Una inmunorreacción
deficiente o excesiva puede tener conse- cuencias nefastas.
Es fundamental que quienes estén inter esa-
dos en seguir carreras médicas comprendan el f uncionamiento
de este sistema. En todo el libro se cubre una amplia gama de
enfermedades e infecciones nuevas, y se actualizan los ensayos
Enfoque clínico y sus correspondientes Preguntas de estudio al
final del capítulo. En esta edición se
incor poran:
• Explicación de la presentación cruzada en lo que se refiere a
inmunidad a virus y otros agentes infecciosos (cap. 8).
Célula bacteriana (E. coli) Organización de la pared
celular Lipopolisacárido (endotoxina)
Membrana
externa
Peptidoglucano
Membrana
interna
FIGURA 3-9 Lipopolisacárido (LPS) en la pared celular de
E. coli. El LPS es un potente estímulo de la inmunidad innata.
[Micrografía de Gary Gaugler/Visuals Unlimited.]
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ix P R E F A C I
O
• Una exposición más amplia de las citocinas y su
cometido en inflamación y enfermedad (cap. 12 en
adelante).
Últimos descubrimientos sobre la diversidad de
r eceptor es de célula NK y el modo en que su
variabilidad genética influye en la susceptibilidad a enfermedades
(cap. 14).
Nuevo ensayo Enfoque clínico sobre la influencia de
KIR/MHC en la enfermedad (cap. 14).
Nueva cobertura de la tolerancia central y periférica y el
modo en que se relacionan con enf er medad
autoinmunitaria y rechazo de aloinjertos (cap. 16).
Nuevas exposiciones sobre métodos para aliviar el sufrimiento
causado por diversos trastornos de autoinmunidad como esclerosis
múltiple, lupus er itematoso y enfermedad de Crohn (cap.
16).
Cobertura del uso clínico creciente de los anticuer pos
monoclonales como agentes terapéuticos (caps. 4, 5, 6, 16, 17
y otr os).
Mayor cobertura de enfermedades infecciosas, incluyendo
descripciones de grupos de patógenos importantes y las
inmunorreacciones características que provocan; mater ial
actualizado sobre gripe, incluidas las cepas aviares y las amenazas
que representan para las poblaciones humanas; y por qué las
enfermedades micóticas han aumentado en grado significativo debido
a la propagación del SIDA y al aumento de la cantidad de personas
que toman
medicamentos contra enfermedades autoinmunitar ias (cap.
18).
Cobertura del SARS, incluidos el descubrimiento y la determinación
del modo en que saltó de los animales al ser humano (caps. 18 y
19).
Nuevos datos sobre consecuencias del SIDA (cap.
20).
Informe sobre la relación entre el virus del papiloma humano
(HPV) y el cáncer cervicouterino, los ensayos de vacunas para
su prevención, y un nuevo Enfoque clínico donde se examinan más a
fondo estos descubrimientos (cap. 21).
•
•
•
• Descripción de la técnica de resonancia de plasmones
superficiales y su aplicación a interrogantes básicas en
inmunología (cap. 6).
Uso de tetrámeros antígeno-MHC marcados para etiquetar
receptores de célula T unidos a membrana (cap. 14).
Ilustración del poder de la microscopia bifotónica para
•
•
• •
•
Organización actualizada Tras consultar con numerosos
profesores de inmunología, en la sexta edición se realizaron los
siguientes cambios de or ganiza- ción para mejorar la
secuencia de exposición y evitar r edundan-
cias:
• Se combinaron los capítulos sobre anticuerpo y
antígeno (cap. 4).
El capítulo acerca del complemento se adelantó, para
situarlo inmediatamente después de los capítulos sobr e
anticuerpo (cap. 7).
• •
•
•
•
Figuras para visualización de conceptos
Varios conceptos son especialmente cruciales para que los es-
tudiantes establezcan conocimientos firmes de inmunología. En este
libro se emplean imágenes diseñadas de manera espe- cífica con este
fin, para ayudar a los estudiantes a dominar el
mater ial.
Mayor cobertura sobre señalización En los últimos pocos años
ha habido un gran avance en el co- nocimiento sobre los procesos
que ocurren después de que los receptores se unen a sus ligandos.
Ahora se dedica una sección a presentar el tema general de la
transducción de señales, donde se resume el patrón general de
señalización y se nombran algu- nos de los componentes clave más
universales. Por ejemplo, se incluyen
• Los conceptos principales se ilustran en figuras para
visualización de conceptos. Estas figuras resumen ideas y
procesos importantes de tal manera que un texto escr ito no
puede lograr por sí solo; a menudo se disponen como
diagramas de recorrido, que incluyen leyendas más extensas y
sistemáticas que ayudan a visualizar procesos clave.
Se hace uso consistente de iconos, los cuales
r e pr esentan
diversas células del sistema inmunitario y moléculas de membrana
importantes, para ayudar a los estudiantes a visualizar relaciones
complejas. Estos iconos aparecen al principio del libro en un
cuadro, que constituye una guía accesible.
• Una nueva sección donde se describe la transducción de
señales que sigue a la unión de los receptores tipo Toll
con
sus ligandos (cap. 3).
Mayor cobertura de las interacciones moleculares implicadas en la
migración y la extravasación celulares (caps. 3 y 13).
• •
•
FIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS: Temas comunes
en la transducción de señales
Ligando Ligando hidrosoluble soluble en
1 Señal unida membrana a membrana
Receptor en la superficie celular Receptor
intracelular
2
Generación mediada por señal La proteína
adaptadora se une Se unen una o más del sitio de unión
proteínas adicionales
3
P Activación de Sustrato Segundo componentes
(inactivo) mensajero de la vía
4
P
Fosfatasa
Pueden ocurrir cientos o miles de reacciones en cada
nivel
Efectores metabólicos
Cascadas enzimáticas amplifican la señal, convirtiendo moléculas a
sus formas activas
Los ciclos de fosforilación/ desfosforilación bajo control de la
vía de señalización activan/ desactivan componentes adicionales de
la vía
La generación de segundo mensajero lleva la señal al interior de la
célula
La unión del ligando al receptor induce el ensamblaje de
componentes de la vía de señalización
Transducción
Las vías de señalización se inician cuando una señal se une a
su
receptor
Preguntas de estudio
Ideadas por Janis Kuby, las Preguntas de estudio de
I nmunol o-
gía han demostrado ser un valioso recurso para instructores
estudiantes por igual. En todos los capítulos de la sexta
edición
se presentan preguntas nuevas y revisadas, incluida una serie
totalmente nueva titulada Analice los datos, donde se
utilizan
bibliografía moderna y datos cuantitativos, y se desafía a
los es- tudiantes a extrapolar información con las herramientas
adqui-
ridas en el estudio del texto. Las preguntas se complementan
con respuestas ampliadas y actualizadas como material de r es-
paldo al final del libro.
Michael Edidin, The Johns Hopkins University Sherry D.
Fleming, Kansas State University Scott C. Garman, University
of Massachusetts, Amher st Elizabeth Godrick ,
Boston University Sandra O. Gollnick , Roswell Park
Cancer Institute Hans W. Heidner, The University of Texas at
San Antonio Vincent W. Hollis, Jr., Howard University
W. Martin Kast, University of Southern California Dennis J. Kitz,
Southern Illinois University, Edwardsville Katherine L. Knight,
Loyola University Paul M. Knopf , Brown University
Kay K. Lee-Fruman, California State University, Long Beach
Alan D. Levine, Case Western Reserve University Judith
Manning, University of Wisconsin School of Medicine
James A. Marsh, Cornell University College of
Veter inar y
Medicine John Martinko, Southern Illinois
UniversityCarbondale Andrea M. Mastro, The Pennsylvania State
University Jennif er M. Mataraza, Boston College
Dennis W. McGee, Binghamton University JoAnn Meerschaert,
Saint Cloud State University Jiri Mestecky, University of Alabama,
Bir mingham
Michael F. Minnick , University of Montana Thomas W.
Molitor, University of Minnesota, College of
Veterinary Medicine David M. Mosser, University of
Mar yland Rita B. Moyes, Texas A&M University
Philip C. Nelson, University of Pennsylvania Alma Moon
Novotny, Rice University Kim O’Neill, Brigham Young
University Luke O’Neill, Trinity College, Dublin,
Ir eland
Leonard D. Pearson, Colorado State University Christopher A.
Pennel, University of Minnesota Wendy R. Raymond, Williams
College Robert C. Rickert, University of California, San
Diego Kenneth H. Roux, Florida State University
Abhineet Sheoran, Tufts Cummings School of
Veter inar y
Medicine Michail Sitkovsky, Northeastern University
Robert C. Sizemore, Alcorn State University Gary Splitter,
University of Wisconsin, Madison Douglas A. Steeber,
University of Wisconsin, Milwaukee Lisa Steiner, Massachusetts
Institute of Technology Jeffrey L. Stott, University of California,
Davis School of
Veterinary Medicine Denise G. Wingett, Boise State
University Jon Yewdell, NIH-NIAID Kirk Ziegler,
Emory University School of Medicine
R econocimientos Debemos un agradecimiento especial a
varios colegas que ayu- daron a realizar complejas revisiones y que
realizaron lecturas detalladas, todo lo cual desembocó en grandes
mejoras al tex- to. Entre estos notables contribuyentes se incluyen
los doctor es J. Donald Capra y Kendra White de la Oklahoma
Medical Re- search Foundation, la doctora JoAnn Meerschaert de la
Sain Cloud State University, el doctor Jiri Mestecky de la
Univer si- ty of Alabama at Birmingham, el doctor Jonathan
Yewdell d NIAID, NIH, el doctor James Kindt de la
Emory University, l doctora Johnna Wesley de la Brown University, y
el doctor Eri Long de NIAID, NIH. Esperamos que el producto final
refleje l alta calidad de lo aportado por estos expertos y por
todos aque- llos que se enumeran más adelante, que proporcionaron
ideas críticas y or ientación.
También deseamos expresar nuestra gratitud y aprecio a la doc- tora
JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University po
haber escrito excelentes problemas nuevos, y al doctor
Stephen
K. Chapes, de la Kansas State University, por crear
las pr egunta de la sección Analice los
datos.
Agradecemos a los siguientes revisores sus comentarios y su-
gerencias acerca del manuscrito durante la elaboración de est sexta
edición. Su maestría y su agudeza contribuyeron enor me- mente
a este libro.
Ruth D. Allen, Indiana University-Purdue University
Indianapolis
Avery August, The Pennsylvaia State University Pamela J.
Baker, Bates College Kenneth J. Balazovich, University of
Michigan Cynthia L. Baldwin, University of Massachusetts
Amher st Scott R. Barnum, University of Alabama,
Bir mingham
Stephen H. Benedict, University of Kansas Earl F. Bloch,
College of Medicine Howard University Lisa Borghesi,
University of Pittsbur gh Lauren Brossay, Brown
University Jane Bruner, California State University,
Stanislaus James W. Campbell, Rice University
Stephen Keith Chapes, Kansas State University Koteswara R.
Chintalacharuvu , UCLA Jefrey R. Dawson, Duke University,
School of Medicine Janet M. Decker, University of
Ar izona
Panorama general del sistema inmunitario Células y órganos
del sistema inmunitario Inmunidad innata
1 23 52
PARTE II R espuestas de las células B y T 4
5 6 7 8 9
10 11
Antígenos y anticuerpos Organización y expresión de los genes
de inmunoglobulina Interacciones antígeno-anticuerpo:
principios y aplicaciones Sistema del complemento
Complejo mayor de histocompatibilidad y presentación de
antígeno R eceptor de célula T Maduración,
activación y diferenciación de la célula T Generación, activación y
diferenciación de la célula B
76 111 145 168 189 223
245 271
PARTE III Mecanismos inmunoefectores 12 13
14 15 16
Citocinas Activación y migración de leucocitos
R eacciones citotóxicas mediadas por células
R eacciones de hipersensibilidad Tolerancia y
autoinmunidad
302 327 351 371 401
PARTE IV El sistema inmunológico en la salud y la
enf ermedad 17 18 19 20 21
22
Inmunología de los trasplantes Inmunorreacción a las
enfermedades infecciosas Vacunas SIDA y otras
inmunodeficiencias Cáncer y sistema inmunitario Sistemas
experimentales
425 447 475 493 525 546
A-1 A-27 G-1 R-1 I-1
Contenido
Pr ef acio viii En la hemostasia
hematopoyética intervienen muchos f actores
La muerte celular programada es un mecanismo homeostático
esencial
Las células madre hematopoyéticas pueden enriquecerse
26
Células linfoides
ENFOQUE CLÍNICO CÉLULAS MADRE: USOS CLÍNICOS Y
POTENCIAL
Linfocitos B (células B) Linfocitos T (células T)
Las poblaciones de células B y T comprenden
subpoblaciones
de clonas Células asesinas natur ales Fagocitos
mononucleares La fagocitosis es seguida de la digestión
y pr esentación
de antígeno Células granulocíticas Células cebadas Células
dendríticas Células dendríticas foliculares
30
30
32
Perspectiva histór ica
Los estudios pioneros sobre la vacunación abrieron el campo para la
inmunología
La vacunación es una tarea continua a nivel mundial
Pr imer os estudios sobre inmunidad humoral y
celular
Desafíos teór icos
Infección e inmunidad
Algunas moléculas solubles contribuyen a la inmunidad
innata
La colaboración entre la inmunidad innata y la adaptativa
incrementa la inmunorreactividad
La inmunidad adaptativa es altamente específica Linfocitos y
células presentadoras de antígeno cooperan
en la inmunidad adaptativa Las células presentadoras de
antígeno interactúan con
células T Las inmunorreacciones humoral y celular tienen
distintas
funciones ef ectoras Los receptores de antígeno de los
linfocitos B y T son diversos Las moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad
unen péptidos antigénicos La selección de antígeno por los
linfocitos causa
expansión clonal
ENFOQUE CLÍNICO ALERGIA Y ASMA COMO PROBLEMAS GRAVES
DE SALUD PÚBLICA
Órganos linfoides primarios Órganos linfoides
secundarios
Células y órganos linfoides: comparaciones
evolutivas
40
14 14
Barreras anatómicas
y la adaptativa
regulado de múltiples pasos
con membr ana
Los péptidos antimicrobianos contribuyen a la defensa innata
contra bacterias y hongos
Las proteínas de la reacción de fase aguda contribuyen a la
inmunidad innata
La inmunidad innata utiliza diversos receptores para detectar
infección
57
59
20
59
2 Células y ór ganos del sistema
inmunitar io 23 59
61 Hematopoyesis
23
xiv C O N T E N I D O
R eceptor es tipo Toll
Tipos celulares de inmunidad innata
Los neutrófilos se especializan en fagocitosis y
matanza
ENFOQUE CLÍNICO LA PROTEÍNA C REACTIVA ES UN MARCADOR
CLAVE DE RIESGO CARDIOVASCULAR
Los macrófagos despliegan varios recursos contra los
patógenos
Las células NK son una importante primera línea de defensa contra
los virus y constituyen una señal de activación clave para otras
células
Las células dendríticas atacan patógenos e invocan
inmunorreacciones adaptativas al activar células T
Vías de transducción de señales
La señalización por TLR es típica de las vías de transducción
de señales
Ubicuidad de la inmunidad innata
62
65
65
La citotoxicidad mediada por células dependiente de
anticuerpo (ADCC) destruye otras células
Algunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por
transcitosis
Clases de anticuerpos y actividades biológicas
Inmunoglobulina G (IgG) InmunoglobulinaM (IgM)
ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA PASIVA CON ANTICUERPO
Inmunoglobulina A (IgA) Inmunoglobulina E (IgE) InmunoglobulinaD
(IgD)
Determinantes antigénicos en inmunoglobulinas
Los receptores Fc se enlazan con regiones Fc de
anticuerpos
Superfamilia de las inmunoglobulinas
95
95
95
Inmunogenicidad y antigenicidad
Las propiedades del inmunógeno contribuyen a la
inmunogenicidad
El sistema biológico contribuye a la
inmunogenicidad
Epítopos
Estructura básica y función de los anticuerpos
Los anticuerpos son heter odímeros Métodos químicos y
enzimáticos revelaron la estructura
básica del anticuerpo La determinación de las
secuencias de la cadena ligera
reveló regiones constantes y variables Existen cinco
clases principales de cadenas pesadas Las
inmunoglobulinas poseen múltiples dominios con base
en el plegamiento de la inmunoglobulina
Sitio de unión de anticuerpos
Las CDR unen antígeno La unión de antígeno puede inducir
cambios
conformacionales Dominios de región constante
Funciones efectoras mediadas por anticuerpo
El anticuerpo promueve la opsonización Los anticuerpos
activan el complemento
77 5 Organización y expr esión
de los genes de inmunoglobulina 111 77
78 80
81
Diseño de un modelo genético compatible con la estructura de
la inmunoglobulina
Modelos de línea germinal y de variación somática propuestos
para explicar la diversidad de anticuerpos
Dreyer y Bennett propusieron un revolucionario modelo de dos
genes-un polipéptido
La bomba de Tonegawa: los genes de la inmunoglobulina se
r eordenan
Organización multigénica de genes
R eordenamientos génicos de región
var iable
El DNA de la cadena ligera exper imenta reordenamientos
VJ
El DNA de cadena pesada exper imenta reordenamientos
VDJ
Mecanismo de los reordenamientos de DNA de región
var iable
Secuencias señal dirigen la recombinación Los segmentos
génicos se unen mediante recombinasas Los reordenamientos del
gen de inmunoglobulina (Ig)
pueden ser productivo s o improductivos
112
113
81
84
85
113
114
115
xv C O N T E N
I D O
La exclusión alélica asegura la especificidad antigénica
única
Generación de diversidad de anticuerpos
Existen numerosos segmentos génicos V, D y J de la línea
germinal
La unión combinatoria VJ y VDJ genera diversidad La
flexibilidad de unión contribuye a la diversidad La adición P
añade diversidad a secuencias palindrómicas La adición N
promueve una considerable diversidad por la
agregación de nucleótidos La hipermutación somática agrega
diversidad en segmentos
génicos ya reordenados Un origen último de la diversidad es
la asociación
combinatoria de cadenas pesada y ligera La diversificación
de los genes de inmunoglobulina difiere
entre las especies
Cambio de clase entre genes de la región constante
La desaminasa de citidina inducida por activación (AID) media
tanto la hipermutación somática como el cambio de clase
Expresión de genes de inmunoglobulina
Los transcritos primarios de cadena pesada exper imentan
procesamiento diferencial del RNA
Síntesis, ensamblaje y secreción de inmunoglobulinas
R egulación de la transcripción de genes
de inmunoglobulina
El reordenamiento del DNA acelera en gran medida la
transcripción
En las células T está inhibida la expresión de los genes de
inmunoglobulina
Genes de anticuerpos e ingeniería de anticuerpos
Los anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados poseen
un gran potencial clínico
Se han creado ratones con loci de inmunoglobulina
humana
Las bibliotecas de exhibición en fago permiten producir
anticuerpos monoclonales sin necesidad de inmunización
ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA DEL LINFOMA NO
HODGKIN
Y OTRAS ENFERMEDADES MEDIANTE ANTICUERPOS ELABORADOS POR
INGENIERÍA GENÉTICA
R esonancia de plasmones super ficiales
La SPR puede usarse para caracterizar las especificidades de
epítopo de grupos de anticuerpos
R eacciones de precipitación
Las reacciones de precip itación en gel producen líneas de
precipitina visibles
La inmunoelectroforesiscombina electroforesis e
La hemaglutinación se utiliza en la tipificación sanguínea La
aglutinación bacteriana se emplea para diagnosticar
infecciones La aglutinación pasiva es útil con antígenos
solubles En la inhibición de la aglutinación, la ausencia
de
aglutinación es diagnóstica de antígeno
Radioinmunoensayo
Existen múltiples variantes de ELISA
149
125 152
Alternativas a las reacciones antígeno-anticuerpo
ENFOQUE CLÍNICO CITOMETRÍA DE FLUJO Y TIPIFICACIÓN DE
LEUCEMIAS
158
158
160
161
162
130
133
133
135
163
137 Funciones del complemento
Componentes del complemento
Activación del complemento
La vía clásica se inicia con la unión de antígeno y
anticuerpo La vía alterna es independiente de anticuerpo
La vía de lectina se inicia con la unión de proteínas
del
hospedador a super ficies microbianas Las tres vías del
complemento convergen en el complejo
de ataque a membrana
Consecuencias biológicas de la activación del
complemento
El complejo de ataque a membrana puede lisar una amplia gama de
células
Los productos de escisión de componentes del complemento
median la inflamación
168
169
169
175
Potencia de las interacciones antígeno-anticuerpo
La afinidad de anticuerpo es una medida cuantitativa de la fuerza
de la unión
La avidez del anticuerpo incorpora la afinidad de múltiples sitios
de unión
145 180
145 180
148 182
xvi C O N T E N I D O
ENFOQUE CLÍNICO HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA : UN
DEFECTO DE LA REGULACIÓN DE LA LISIS POR COMPLEMENTO
La unión de C3b y C4b facilita la opsonización El sistema del
complemento también neutraliza la
infectividad vírica El sistema del complemento depura
inmunocomplejos
de la circulación
Deficiencias de complemento
Pruebas de la existencia de diferentes vías
de procesamiento y presentación de antígeno
Antígenos endógenos: vía citosólica
Complejos de proteasa llamados proteasomas generan los péptidos
para pr esentación
Los péptidos se transportan del citosol al retículo
endoplásmico rugoso
Los péptidos se ensamblan con MHC clase I auxiliados por
carabinas moleculares
ENFOQUE CLÍNICO LA DEFICIENCIA DE TRANSPORTADORES
RELACIONADOS CON LA PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO (TAP) CAUS
UNA DIVERSA GAMA DE ENFERMEDADES
183
184
209
210
184
213 189
Antígenos exógenos: vía endocítica
Los péptidos se generan a partir de moléculas internalizadas
en vesículas endocíticas
La cadena invariante guía el transporte de moléculas MHC
clase II a las vesículas endocíticas
Los péptidos se ensamblan con moléculas MHC clase II
por desplazamiento de CLIP
214
Organización general y herencia del MHC
El MHC codifica tres clases de moléculas principales Las
formas alélicas de los genes MHC se heredan en
grupos unidos llamados haplotipos Las cepas endogámicas de
ratón han sido de utilidad
en el estudio del MHC
Moléculas y genes MHC
Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y
una cadena ligera proteínica pequeña
Las moléculas clase II tienen dos cadenas glucoproteínicas
distintas
La disposición de exones e intrones en los genes clase I y
clase II refleja su estructura de dominio
Las moléculas clase I y clase II muestran polimor fismo en la
región que se une a péptidos
Las moléculas clase I y clase II muestran diversidad dentro de una
especie, y se presentan múltiples formas de ellas en un
individuo
Mapa genómico detallado de los genes MHC
La región de la clase I humana abarca alrededor de 2 000 kb en el
extremo telomérico del complejo de antígenos de histocompatibilidad
leucocíticos (HLA)
Los genes del MHC clase II se localizan en el extr emo
centromérico del HLA
Los genes del MHC clase III del ser humano están entre
las clases I y II
Expresión celular de moléculas MHC
R egulación de la expresión del MHC
MHC y susceptibilidad a enfermedades
MHC e inmunorreactividad
Función de las células pr esentador as
de antígeno
Es necesario que el antígeno sea procesado para que las células T
lo reconozcan
La mayoría de las células puede presentar antígeno con MHC
clase I; la presentación con MHC clase II se restringe a
células presentadoras de antígeno (APC)
190
217
196 Primeros estudios sobre el receptor de célula
T
Experimentos clásicos demostraron la restricción del receptor de
célula T al MHC propio
El uso de anticuerpos clonotípicos permitió aislar receptores
de célula T
El gen de la cadena del TCR se clonó mediante hibridación
sustractiva
R eceptor es de célula T y :
estr uctur as
y funciones
del TCR
Los genes de la región variable del TCR se r eordenan de
manera similar a los genes de anticuerpo
Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR
Exclusión alélica de los genes de TCR Los genes del TCR
reordenados se ensamblan a partir
de segmentos génicos V, D y J
ENFOQUE CLÍNICO R EORDENAMIENTOS DE CÉLULAS T COMO
MARCADORES DE CÉLULAS CANCEROSAS
La diversidad de TCR se genera en forma similar a la diversidad de
anticuerpos pero sin mutación somática
Complejo receptor de célula T: TCR-CD3
Moléculas de membrana accesor ias de la célula T
Correceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas de las
moléculas MHC clase II o I
223 197
xvii C O N T E N
I D O
La afinidad del TCR por complejos péptido-MHC es
intensificada por correceptores
Estructuras tridimensionales de complejos
TCR-péptido-MHC
Los TCR interactúan de manera diferente con moléculas clase I y
clase II
Alorreactividad de las células T
Los marcadores de super ficie celular identifican las etapas
del desarrollo
Las células B-1 son un subconjunto de células B que se renuevan por
sí mismas
En la médula ósea se seleccionan negativamente células B
autorr eactivas
Es posible rescatar células B autorreactivas al editar genes de
cadena ligera
Activación y proliferación de la célula B
Los antígenos dependientes e independientes del timo tienen
diferentes requerimientos para reaccionar
Dos tipos de señales impulsan a las células B hacia el ciclo
celular y a través de él
La transducción de señales activadoras incluye
heter odímeros Ig- /Ig-
La señalización de células B es iniciada por la unión de
antígeno e induce muchas vías de transducción de
señales
El complejo correceptor de célula B puede intensificar las
reacciones de la célula B, y el CD22 es capaz de
inhibirlas
ENFOQUE CLÍNICO AGAMMAGLOBU LINEMIA LIGADA AL SEXO: UNA FALLA EN LA
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Y EL DESARR OLLO
DE LA CÉLULA B
Las células TH tienen acciones esenciales en la mayor
par te de las reacciones de la célula B
Es posible la selección negativa de células B autorr eactivas
maduras en la periferia
R eacción humor al
Las respuestas primaria y secundaria difieren en grado
significativo
Las células T colaboradoras tienen un papel crítico en la
reacción humoral a conjugados de hapteno
y por tador
Sitios in vivo para la inducción de r eacciones
humorales
Centros germinales y diferenciación de la célula B inducida
por antígeno
La maduración de la afinidad es el resultado de mutaciones y
selecciones r epetidas
Las células B de memoria y las células plasmáticas se generan
en centros germinales
R egulación de la inmunorreacción ef ectora
Diferentes antígenos pueden competir entre sí
La presencia de anticuerpo puede suprimir la reacción
al antígeno
238 275
275 240
278
278 10 Maduración, activación y diferenciación de
la célula T 245 279
279 Timo y maduración de la célula T
Selección tímica del repertorio de células T
La selección positiva asegura la restricción en MHC La
selección negativa asegura la autotoler ancia Algunos
experimentos revelaron los elementos esenciales
de las selecciones positiva y negativa Algunos temas
centrales de la selección tímica aún no
se resuelven
Activación de la célula T
La unión del T CR inicia múltiples vías de señalización
¿Cuántos complejos de TCR deben ensamblarse par a
inducir la activación de la célula T? Para la activación
completa de las células T se requieren
señales coestimuladoras Cuando no existe una señal
coestimuladora se presenta
anergia clonal Los superantígenos inducen la activación de
células T
al unir el TCR y el MHC II de modo simultáneo
Diferenciación de la célula T
Las células T activadas generan células T efectoras y de
memoria
Una subpoblación CD4 CD25 de células T regula de modo
negativo las inmunorreacciones
Las células presentadoras de antígeno tienen propiedades
coestimuladoras características
Muerte celular y poblaciones de células T
245
248
297 ENFOQUE CL NICO LA FALTA DE APOPTOSIS CAUSA
HOMEOSTASIS
DEFECTUOSA DE LINFOCITOS 266 297
11 Generación, activación y diferenciación de la célula
B 271
Maduración de la célula B
Las células B progenitoras proliferan en la médula ósea
El reordenamiento del gen de inmunoglobulina
(Ig)
produce células B inmaduras Para el desarrollo de la
célula B es esencial el r eceptor
de célula pre-B En experimentos de desactivación génica se
identificaron
factores de transcripción esenciales
Las citocinas pertenecen a cuatro familias
estructur ales
302
xviii C O N T E N I D O
Las citocinas tienen múltiples funciones biológicas
R eceptor es de citocinas
Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias Las
subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen
en común subunidades de señalización IL-2R es uno de los
receptores de citocinas estudiado de
modo más extenso Los receptores de citocina inician la
señalización
Antagonistas de citocinas
Secreción de citocinas por los subconjuntos TH1 y
TH2
El desarrollo de los subconjuntos TH1 y TH2 depende del ambiente de
las citocinas
Los per files de citocinas son regulados de manera
cruzada
El balance TH1/TH2 determina los resultados finales de una
enf ermedad
Enfermedades relacionadas con citocinas
El choque séptico es común y potencialmente letal El choque
tóxico bacteriano se debe a superantígenos La actividad de
las citocinas se relaciona con los cánceres
linfoide y mieloide La enfermedad de Chagas es causada por un
parásito
Tr atamientos basados en citocinas
Citocinas en la hematopoyesis
306
307
308
El sistema de la coagulación proporciona mediadores de
la inflamación generados por la fi brina
El sistema fi brinolít ico proporciona mediadores de la
inflamación generados por la plasmina
El sistema del complemento produce anafilatoxinas Algunos lípidos
actúan como mediadores de la inflamación Algunas citocinas son
mediadores importantes de la
inflamación
o generalizadas
ENFOQUE CLÍNICO DEFICIENCIA DE ADHESIÓN LEUCOCÍTICA (LAD) EN
SERES HUMANOSY BOVINOS
Se desarrolla inflamación crónica cuando el antígeno
persiste
Funciones de IFN- y TNF- en la inflamación crónica En
enfermedades inflamatorias crónicas se producen
estructuras tipo HEV
Agentes antiinflamator ios
Los corticosteroides son fármacos antiinflamatorios
potentes
Los NSAID combaten el dolor y la inflamación
338
347 347
ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA CON INTERFER ONES 322
14 R eacciones citotóxicas mediadas por
células 351
13 Activación y migr ación de leucocitos
R eacciones ef ector as
Propiedades generales de las células
Tef ector as
Las necesidades de activación de las células T son diferentes
Las moléculas de adhesión celular facilitan las interacciones
mediadas por el receptor de célula T (TCR) Las células T
efectoras expresan varias moléculas ef ectoras
Células T citotóxicas
Los linfocitos T citotóxicos efectores se generan a partir de
precursores propios
Los linfocitos T citotóxicos CD8 pueden rastrearse con
tecnología de tetrámeros MHC
Los linfocitos T citotóxicos (CTL) destruyen células de dos
maneras
Células asesinas natur ales
Las células asesinas naturales (NK) y las células T comparten
algunas características
La destrucción (muerte) por células asesinas natur ales es
similar a la mediada por linfocitos T citotóxicos
Las células asesinas naturales tienen receptores de activación e
inhibición
ENFOQUE CLÍNICO COMBINACIONES DE GENES MHC-KIR INFLUYEN
EN LA SALUD
351
352
352
327
Quimiocinas
Los per files de receptores de quimiocina median la
actividad de los leucocitos
Extravasación de leucocitos: el par adigma de los pasos
múltiples
Recirculación de linf ocitos
Extravasación de linf ocitos
Las vénulas con endotelios altos (endotelios venulares altos, HEV)
son sitios de extravasación de linfocitos
El direccionamiento (tráfico) de los linfocitos es guiado por
per files y señales de los r eceptores
Los linfocitos vírgenes recirculan hacia tejido linfoide
secundario
Los linfocitos efectores y de memoria adoptan patrones de tráfico
distintos
Otros mediadores de la inflamación
La lesión tisular activa el sistema de las cininas
327
xix C O N T E N
I D O
Células NKT
de anticuerpo
Valoración experimental de la citotoxicidad mediada por
células
El cultivo concurrente de células T con células extr añas
estimula la reacción de linfocitos mixtos
Es posible demostrar la actividad de linfocitos T citotóxicos
mediante linfólisis mediada por células
La reacción de injerto contra hospedador indica citotoxicidad
mediada por células
364 16 Tolerancia y autoinmunidad
401
366 Establecimiento y mantenimiento de la
toler ancia
La tolerancia central limita el desarrollo de células T y B
autorr eactivas
La tolerancia periférica regula las células autorreactivas en
circulación
Las células T reguladoras son un componente de la tolerancia
periférica
El secuestro de antígeno es un modo de pr oteger
antígenos propios
El fallo de la tolerancia causa autoinmunidad
Enfermedades autoinmunitarias específicas
de ór ganos
Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por
autoanticuerpos estimuladores o bloqueadores
Enfermedades autoinmunitarias sistémicas
El lupus eritematoso sistémico ataca muchos tejidos La
esclerosis múltiple ataca el sistema nervioso centr al
La artritis reumatoide ataca las articulaciones
Modelos animales de enfermedades
Los animales pueden desarrollar autoinmunidad de manera
espontánea
Puede inducirse autoinmunidad de manera experimental en
animales
Pruebas de la participación de células T CD4 , MHC y TCR en
la autoinmunidad
402
Clasificación de Gell y Coombs
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Existen varios componentes comunes de las reacciones tipo
I
El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulación Sucesos
intracelulares inducen la desgranulación de
los leucocitos Diversos agentes farmacológicos median las
reacciones
tipo I Las reacciones tipo I pueden ser generales o
localizadas Las reacciones de fase tardía inducen
inflamación
localizada Las reacciones tipo I son reguladas por muchos
f actores
ENFOQUE CLÍNICO GENÉTICA DEL ASMA
Se emplean diversos métodos para identificar las reacciones de
hipersensibilidad tipo I
Las hipersensibilidades tipo I pueden controlarse por medios
médicos
Hipersensibilidad citotóxica mediada por
anticuerpo (tipo II)
Las reacciones transfusionales son tipo II La enfermedad
hemolítica del neonato se debe a
reacciones tipo II La anemia hemolítica inducida por
fármacos es una
reacción tipo II
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo
III)
Las reacciones tipo III pueden ser localizadas Las
reacciones tipo III también pueden ser generalizadas
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Existen diversas fases de la reacción de hipersensibilidad
tar día
Numerosas citocinas participan en la reacción de
hipersensibilidad tar día
La reacción de hipersensibilidad tardía se identifica con una
prueba cutánea
La dermatitis por contacto es un tipo de reacción de
hipersensibilidad tar día
371
372
407
409
410
384 413
413 386
Las células T CD4 y el equilibrio entre las células T 1 y T
2 H H
desempeñan una función importante en la autoinmunidad de
algunos modelos animales
La autoinmunidad puede relacionarse con MHC o con receptores de
células T particulares
Mecanismos propuestos para la inducción de
autoinmunidad
386 414
EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
El mimetismo molecular puede contribuir a la enf ermedad
autoinmunitar ia
Se cuenta con pruebas de imitación entre MBP y péptidos
víricos
La expresión inapropiada de moléculas MHC clase II
puede sensibilizar las células T
autorr eactivas
La activación de las células B policlonales puede ocasionar
enfermedad autoinmunitar ia
Tratamiento de las enfermedades autoinmunitar ias
El tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias del ser humano
plantean desafíos especiales
415 391
xx C O N T E N I D O
La inflamación es un blanco del tratamiento de la
autoinmunidad
Las células T activadas son un posible blanco
ter apéutico Los antígenos orales pueden inducir
tolerancia
El trasplante de páncreas ofrece una curación de la diabetes
mellitus
Se emplean injertos cutáneos para tratar a las víctimas de
quemaduras
El xenotrasplante puede ser la solución ante la escasez de órganos
de donante humano
420 421 421
17 Inmunología de los tr asplantes 425
Infecciones víricas
Muchos virus son neutralizados por anticuerpos La
inmunidad mediada por células es importante par a
el control y la depuración víricos Los virus pueden
evadir los mecanismos de defensa
del hospedador La gripe es la causa de algunas de las
peores pandemias
de la historia La reacción humoral a la gripe es específica
de cepa La cepa aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia
Infecciones bacter ianas
intracelulares pueden diferir Las bacterias pueden
evadir con eficacia los mecanismos
de defensa del hospedador Las reacciones inmunitarias
pueden contribuir a la
patogénesis bacter iana La difteria
(Corynebacterium diphteriae) puede controlarse
mediante inmunización con toxoide desactivado La
tuberculosis( Mycobacterium tuberculosis) es controlada
pr imor dialmente por células T CD4
Enfermedades par asitar ias
Las enfermedades por protozoarios afectan a millones de personas en
todo el mundo
El paludismo (especies de Plasmodium) infecta a 600
millones de personas en todo el mundo
Dos especies de Trypanosoma causan la enf ermedad del
sueño
La leishmaniosis es un modelo útil para demostr ar las
diferencias en las reacciones del hospedador
Diversas enfermedades son causadas por gusanos parásitos
(helmintos)
Enfermedades micóticas
La inmunidad innata controla la mayoría de las infecciones
micóticas
La inmunidad contra patógenos micóticos puede ser
adquirida
Enfermedades infecciosas emer gentes
POTENCIALES DE BIOTERR ORISMO
Otras enfermedades letales han aparecido r ecientemente
El brote de SARS desencadenó una rápida r espuesta
internacional
448
449 Bases inmunitarias del rechazo de
injer tos
El rechazo de aloinjertos manifiesta especificidad y memoria
Las células T desempeñan una función clave en el rechazo
de los aloinjertos Los per files antigénicos
similares propician la aceptación
de los aloinjertos Se determinan los antígenos eritrocíticos
y los MHC de los
donantes y los receptores de injertos El rechazo de injerto
mediado por células se produce en
dos etapas
Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el rechazo
hiperagudo
R eacciones de células T median el rechazo agudo El
rechazo crónico ocurre meses o años después
del tr asplante
Tratamiento inmunosupresor gener al
Los inhibidores de la mitosis impiden la proliferación de las
células T
ENFOQUE CLÍNICO ¿TIENEN FUTURO CLÍNICO LOS
XENOTRASPLANTES?
Tratamiento inmunosupresor específico
Los anticuerpos pueden suprimir las reacciones de rechazo de
injerto
Bloquear las señales coestimuladoras puede inducir
anergia
Inmunotolerancia a los aloinjer tos
Los sitios privilegiados aceptan desigualdades
antigénicas La exposición temprana a los aloantígenos puede
inducir
tolerancia específica
Trasplante clínico
El órgano trasplantado con más frecuencia es el riñón Se
practican trasplantes de médula ósea para tr atar
leucemias, anemias e inmunodeficiencias El trasplante
cardíaco es una operación desafiante Los trasplantes de
pulmón son cada vez más comunes Los trasplantes de hígado se
practican para tr atar
defectos congénitos y lesiones por agentes víricos o
químicos
426
470
442 470
xxi C O N T E N
I D O
Los estudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicación
del VIH-1
La infección por el VIH-1 propicia infecciones
opor tunistas Los agentes terapéuticos inhiben la
multiplicación
de los retrovirus Es posible que una vacuna sea el único
medio par a
detener la epidemia de VIH/SIDA
19 Vacunas 475 509 512
ENFOQUE CLÍNICO VACUNACIÓN: DESAFÍOS EN ESTADOS
U NIDOS
Y EN PAÍSES EN DESARROLLO
Inmunizaciones activa y pasiva
La inmunización pasiva consiste en la transferencia de
anticuerpos preformados
La inmunización activa confiere protección prolongada
Diseño de vacunas para inmunización activa
Vacunas con microorganismos vivos atenuados
Vacunas de microorganismos desactivados o
muer tos
Vacunas subunitar ias
Algunos toxoides se emplean como vacunas Se usan
cápsulas bacterianas de polisacárido como vacunas
Podrían elaborarse vacunas con glucoproteínas víricas Por
medio de técnicas recombinantes se obtienen proteínas
de agentes patógenos El empleo de péptidos sintéticos como
vacunas ha
progresado con lentitud
inmunidad celular y humoral
515 476
477 518
477 478
Cáncer: origen y terminología
Transformación maligna de células
Los genes relacionados con el cáncer tienen muchas
funciones
Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes La
inducción del cáncer es un proceso de múltiples etapas
Tumores del sistema inmunitar io
Antígenos tumor ales
ENFOQUE CLÍNICO U NA VACUNA QUE PREVIENE EL CÁNCER
Los virus pueden inducir antígenos tumor ales Pocos
antígenos tumorales son exclusivos de células
tumor ales Los tumores pueden inducir reacciones
inmunitarias
potentes Células asesinas naturales y macrófagos
son
importantes en el reconocimiento de tumores
Evasión del sistema inmunitario por los tumor es
Los anticuerpos antitumorales pueden intensificar el crecimiento de
los tumores
Los anticuerpos pueden modular los antígenos tumor ales
Las células tumorales expresan con frecuencia
concentraciones bajas de moléculas MHC clase I Las células
tumorales pueden emitir señales
coestimuladoras deficientes
La manipulación de las señales coestimuladoras puede incrementar la
inmunidad
El incremento de la actividad de células pr esentadoras de
antígeno puede modular la inmunidad tumor al
El tratamiento con citocinas puede acentuar las inmunorreacciones a
los tumores
Los anticuerpos monoclonales son eficaces par a tratar
ciertos tumores
525
526
538 538 Inmunodeficiencias primarias
Las inmunodeficiencias linfoides pueden incluir células T,
células B o ambas
Las inmunodeficiencias del linaje mieloide af ectan la
inmunidad innata
Los defectos del complemento causan inmunodeficiencia o enfermedad
por inmunocomplejos
Los trastornos de inmunodeficiencia se tratan mediante restitución
del elemento def ectuoso
Los modelos experimentales de inmunodeficiencia incluyen animales
alterados por medios genéticos
SIDA y otras inmunodeficiencias adquiridas o
secundar ias
La epidemia de VIH/SIDA ha cobrado millones de vidas a nivel
mundial
El VIH-1 se propaga por contacto sexual, sangre infectada y de
madre a hijo
ENFOQUE CLÍNICO PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN INFANTIL
POR VIH MEDIANTE TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO
El retrovirus VIH-1 es el causante del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida
493
Modelos animales exper imentales
546 507
508 547
xxii C O N T E N I D O
Los sistemas de transferencia adoptivos permiten el examen
in vivo de poblaciones de células aisladas
Sistemas de cultivo celular
Los cultivos de células linfoides primarias provienen de
sangre u órganos linfoides
Las líneas celulares linfoides clonadas son herr amientas
importantes en inmunología
Creación de líneas de células linfoides híbridas
Bioquímica de pr oteínas
Las técnicas de radiomarcado permiten la identificación sensible de
antígenos o anticuerpos
Las marcas de biotina facilitan la detección de pequeñas cantidades
de proteínas
La electroforesis en gel separa las proteínas por tamaño
y carga La cristalografía de rayos X ofrece información
estructur al
Tecnología de DNA r ecombinante
Las enzimas de restricción escinden el DNA en secuencias
precisas
Las secuencias de DNA se clonan en vectores Los vectores de
clonación son de utilidad para duplicar
secuencias de DNA definidas La clonación del cDNA y el DNA
genómico permite
el aislamiento de secuencias definidas Las clonas de DNA se
seleccionan por hibridación La prueba de Southern
blotting identifica el DNA
de una secuencia determinada La prueba de Northern
blotting identifica mRNA La reacción en cadena de la polimerasa
amplifica
cantidades pequeñas de DNA
Análisis de secuencias reguladoras del DNA
El análisis de huellas de DNA identifica los sitios en que se
fi jan proteínas a éste
El análisis de retardo en gel identifica complejos de DNA
y pr oteína
Los ensayos de luciferasa miden la actividad
transcripcional
Transferencia de genes a células de mamíf ero
Los genes clonados transferidos a células cultivadas permiten
el análisis in vitro de la función génica
Los genes clonados transferidos a embriones de r atón
permiten el análisis in vivo de la función génica En
los ratones con desactivación génica, el gen
seleccionado se daña La tecnología
“knock-in” permite reemplazar un gen
endógeno La selección de genes inducibles por el sistema
Cre/lox
tiene como finalidad la supresión génica
Microarreglos: método para analizar patr ones
de expresión génica
INSTRUMENTO DIAGNÓSTICO PARA LAS ENFERMEDADESHUMANAs
Microscopia bifotónica para visualización in vivo del sistema
inmunitar io
Avances en la tecnología de fluor escencia
568 555 556
559 559
ndice alf abético I-1 560
del sistema inmunitar io Célula TC MHC
clase I Célula TH
E patógenos. Es muy adaptable, y defiende al
or ganismo
CD8 Célula TH l sistema inmunitario surgió
por evolución para proteger a
los organismos multicelulares de los agentes
Célula inf ectada con virus
Célula presentadora de antígeno CD4
contra invasores tan diversos como el virus que causa la polio
y la planaria que produce la esquistosomiasis. Genera una
enor me variedad de células y moléculas capaces de
reconocer y eliminar
de manera específica invasores extraños. Todas esas células
moléculas actúan en conjunto en una red dinámica.
La protección conferida por el sistema inmunitario puede di-
vidirse en dos actividades vinculadas: reconocimiento y reacción (o
respuesta). El reconocimiento inmunitario es notable por s
capacidad de distinguir entre invasores extraños y componentes
propios. El sistema puede reconocer patrones moleculares qu
caracterizan a grupos de patógenos comunes y atacarlos de
ma- nera rápida y decisiva. Incluso es capaz de detectar
diferencias químicas sutiles que distinguen a un patógeno de otro.
Encima de todo, puede discriminar entre moléculas extrañas y
células proteínas del cuerpo (discriminación entre propio y
extraño). Además, está capacitado para reconocer células propias
altera-
das que pueden desembocar en cáncer. Típicamente, el r eco-
nocimiento de un agente patógeno por el sistema inmunitar io
activa una reacción efectora, que suprime o neutraliza al in-
vasor. Los múltiples componentes del sistema inmunitario son
capaces de convertir el suceso de reconocimiento inicial en
una
variedad de reacciones (respuestas) efectoras, cada una
ada pta- da de manera única para anular un tipo específico de
patógeno. Determinadas exposiciones inducen una reacción de
memoria, caracterizada por una respuesta inmunitaria
(inmunorr eacción)
más rápida e intensa en caso de ataque ulterior. Se trata de la
no-
table propiedad de memoria que impide contraer por segunda vez
algunas enfermedades, y la memoria inmunitaria es la base de la
vacunación, la cual constituye un medio para instruir al
sistema inmunitario y prepararlo para
ataques posterior es.
Aunque se hace referencia al sistema inmunitario, debe se-
ñalarse que existen dos de ellos, la inmunidad innata y la
inmu-
nidad adaptativa (o adquirida), que colaboran para proteger al
organismo. La inmunidad innata incluye mecanismos molecu-
lares y celulares que se montan antes de una infección y cuyo fin
es prevenirla o eliminarla. Esta primera línea de defensa altamente
eficaz impide la mayoría de las infecciones desde el
principio o las anula en las horas que siguen a su contacto
con
el sistema inmunitario innato. Los elementos de
r econocimiento de este sistema distinguen de manera precisa
entre lo propio y lo
Reconocimiento del complejo antígeno-MHC
extraño, pero no están especializados para distinguir
diferencias pequeñas en las moléculas extrañas. Una
segunda forma de in-
munidad, conocida como inmunidad adaptativa, se establece en
respuesta a las infecciones y se adapta para reconocer, eli- minar
y más tarde recordar al patógeno invasor. La inmunidad
adaptativa se desarrolla a partir de la innata y comienza pocos
días después de la infección inicial. Constituye una segunda lí-
nea de defensa amplia que elimina los patógenos que evaden las
reacciones innatas o persisten a pesar de éstas. Una
im portante consecuencia de la reacción inmunitaria adaptativa
es la memo- ria. Si el mismo agente patógeno u otro estrechamente
relacio- nado infectan al organismo en una segunda ocasión, las
células de memoria aportan los medios para que el sistema
inmunitar io adaptativo monte un ataque rápido y a menudo muy
eficaz con-
tra el invasor. Este capítulo es una introducción al estudio
de la inmuno-
logía desde una perspectiva histórica. En él se esbozan sus as-
pectos altamente prácticos o aplicados, poniendo de relieve
el papel de la vacunación en el desarrollo de la inmunología
como
un campo científico y como un importante aspecto de la salud
pública. Se presenta un panorama general de los agentes pató-
genos a los que estamos expuestos, con un repaso amplio de
los
1
Perspectiva histór ica
Desafíos teór icos
Infección e inmunidad
2 INTR ODUCCI N P A R T E I
procesos, células y moléculas que componen los sistemas
in- munitarios innato y adaptativo. Por último, se describen
las cir - cunstancias en que dichos sistemas no pueden actuar
o en que se constituyen en agresores y dirigen sus impresionantes
fuerzas contra el propio or ganismo.
Perspectiva histór ica La disciplina de la inmunología
surgió cuando se observó qu los individuos recuperados de
ciertos trastornos infecciosos quedaban protegidos después contra
la enfermedad. El tér mino latino immunis, que significa
exento, es el origen de la pala bra
inmunidad, que se refiere al estado de protección contra anoma-
lías infecciosas.
Tal vez la primera referencia escrita sobre los f enómenos de
la inmunidad se encuentra en Tucídides, el gran
historiador de las Guerras del Peloponeso. Al describir una plaga
en Atenas, escribió en el año 430 ac que sólo quienes se habían
r ecuperado de ella podían cuidar a los enfermos porque no
contraerían el padecimiento una segunda vez. Aunque
las primeras sociedades reconocieron el fenómeno de la
inmunidad, transcurrieron casi 2 000 años antes que el
concepto se convirtiera con éxito en una
práctica médica eficaz.
Los estudios pioneros sobre la vacunación abrieron el campo
para la inmunología Los primeros intentos registrados de
inducir inmunidad de ma- nera deliberada los llevaron a cabo los
chinos y los turcos en el siglo XV. Pretendían prevenir la viruela,
una enfermedad qu es letal en alrededor de 30% de los casos
y que deja a los so- brevivientes desfigurados de por vida
(fig. 1-1). Los infor me sugieren que las costras secas
dejadas por las pústulas de la vi- ruela se inhalaban por las
narinas o se insertaban en pequeños cortes de la piel (una
técnica que se conoce como variolación). En 1718, lady Mary Wortley
Montagu, la esposa del emba ja- dor británico en
Constantinopla, observó los efectos positivos de la variolación en
la población nativa y practicó la técnica en sus hijos. En 1798, el
médico inglés Edward Jenner dio un paso gigantesco en el desarrollo
deliberado de inmunidad. Intr igado por el hecho de que
las niñeras que habían contraído la pústu-
la vacuna o pústula mamaria de la vaca (una enfermedad leve)
quedaban inmunes a la viruela, que es una afección
def or mant y con frecuencia letal, Jenner razonó
que al introducir el líquido de una pústula vacuna en una persona
(es decir, el método de inoculación) podría protegérsele de la
viruela. A fin de verifica esta idea, inoculó a un niño de ocho
años de edad con líquido d una pústula vacuna y luego lo infectó de
manera intencional con
viruela. Como lo esperaba, el niño no presentó la
enf er medad. La técnica de Jenner de inoculación
con pústula vacuna pa ra
proteger contra la viruela se difundió con rapidez en toda
Eu-
ropa. Sin embargo, transcurrieron unos 100 años antes que se
aplicara este método a otras enfermedades. Como sucede con
tanta frecuencia en la ciencia, la casualidad combinada con la
observación perspicaz condujo al siguiente adelanto
im portante en inmunología, la introducción de la inmunidad al
cólera.
FIGURA 1-1 Niño africano con el exantema típico de la virue- la en
cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus
V ar iola
major, tiene un índice de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a
menudo quedan con cicatrices desfigurantes. [Centers for
Disease
Control.]
Louis Pasteur tuvo éxito en el cultivo de la bacteria que al
par e- cer causaba el cólera de las gallinas, y confirmó
la partici pación
de este microorganismo cuando los pollos inyectados con la
bacteria cultivada murieron por el trastorno. Después de
r egre- sar de unas vacaciones de verano, inyectó algunos
pollos con un
cultivo viejo. Los animales enfermaron pero, para sorpresa suya, se
recuperaron. A continuación, Pasteur desarrolló un cultivo nuevo de
la bacteria con la intención de inyectarla en algunos pollos
nuevos. No obstante, según cuenta la historia, su abas- tecimiento
de pollos era limitado y, por esa razón, utilizó los pollos
inyectados con anterioridad. Una vez más, para su sor -
presa, los pollos estaban del todo protegidos contra la
enf er me- dad. Pasteur conjeturó y demostró que el
envejecimiento hab ía debilitado la virulencia del agente patógeno
y que esta cepa ate- nuada podría administrarse para conferir
protección contra el padecimiento. Denominó a esta cepa
atenuada vacuna (del latín
vacca, que significa vaca), en honor del trabajo de Jenner con la
inoculación de pústula vacuna.
3 PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C A P T U L O
1
sal se hace innecesaria; éste es un tremendo
beneficio porque la vacuna de la viruela
conllevaba un ligero grado de riesgo tanto para las personas
vacunadas como para las expuestas a quienes recién se habían
vacunado. Sin embargo, la erradicación al final de la vacunación
universal tiene un lado oscuro. Con el tiem po, el número de
personas sin inmunidad a la viruela necesar iamen-
te aumentará. Y un día la enfermedad puede ser
r eintr oducida por medios no naturales. De hecho,
la viruela se considera una
de las más potentes armas del bioterrorismo. Debido a ello, en l
actualidad se desarrollan nuevas y más potentes vacunas
contra
esta infección. Un logro de la ciencia de las vacunas
comparable a la er radi-
cación de la viruela podría estar a la vuelta de la esquina. En
este caso se trata de la poliomielitis paralítica, una enfermedad
dis- capacitante que se espera será erradicada en el futuro
cercano. Una campaña lanzada por la Organización Mundial de la
Salud se basa en programas de inmunización masiva para lograr este
objetivo. El proyecto fue frenado por la resistencia en ciertas
r e- giones a causa de rumores en el sentido de que la
inmunización
causa esterilidad en varoncitos. El resurgimiento regional de casos
de poliomielitis en determinadas zonas de Asia y África como
resultado de esta resistencia es un retroceso, pero se ha su-
perado por medio de educación y al observarse
los beneficios de la vacuna. El hecho de que la poliomielitis
no sea una amenaza a nivel mundial y de que se haya eliminado de la
mayoría de los países es un triunfo que no debe ser opacado
por las demoras en el programa de erradicación.
En Estados Unidos y otros países industrializados, las vacu- nas
han eliminado una multitud de enfermedades de la niñez que se
consideraban inseparables del proceso de crecer hace apenas 50
años. Sarampión, paperas, tos ferina, tétanos, difteria y
poliomielitis son extremadamente raras o no ocurren debido a las
prácticas actuales de vacunación (cuadro 1-1). Es difícil esti- mar
el ahorro que representa para la sociedad la prevención de estas
enfermedades. Aparte del sufrimiento y las muertes, el cos- to
económico de tratar estas enfermedades y sus secuelas (como
parálisis, sordera, ceguera y retraso mental) es inmenso,
y junto a él resultan insignificantes los costos de la
inmunización.
Para algunas enfermedades, la inmunización es la mejor más eficaz
defensa, si no la única. Dado que en la actualidad se dispone de
pocos fármacos antivíricos, la principal defensa contra la gripe
(influenza) debe ser una vacuna eficaz. Si r ecu-
rre una epidemia de gripe, como muchos expertos predicen que
ocurrirá, se producirá una carrera entre su dispersión y la ma-
nufactura y administración de tal vacuna. Al momento en que esto se
escribe, se sigue muy de cerca el surgimiento de una cepa de gripe
aviar. Se han documentado unos 200 casos de infecció en seres
humanos, de los cuales alrededor de la mitad fueron le- tales. Si
este virus se adapta para propagarse de manera eficiente en seres
humanos, el resultado será una gran pandemia. Sin una
vacuna preventiva, es posible que se iguale o rebase la devasta-
ción causada por la pandemia de gripe de 1918, que dejó nada menos
que 50 millones de muer tos.
A pesar de las cifras de éxito de las vacunas y de nuestra
con-
fianza en ellas, quienes se oponen a los programas de
vacunación
han afirmado que las vacunas causan más daño que beneficio,
que la vacunación infantil debe restringirse o incluso
suspen-
derse. No hay duda que las vacunas constituyen un tema espe- cial
en materia de seguridad, porque se administran
a per sonas
FIGURA 1-2 Grabado en madera de Louis Pasteur que ob- serva a
Joseph Meister mientras recibe una vacuna para la rabia. [Tomada de
Harper ’s Weekly 29 :836; cortesía de la National
Libr ar y
of Medicine.]
grupo de ovejas con el bacilo del carbunco ( Bacillus
anthracis) atenuado por calor; a continuación inoculó a las
ovejas vacuna-
das y algunas no vacunadas con un cultivo virulento del bacilo.
Todas las ovejas vacunadas vivieron y las no vacunadas mur ie-
ron. Estos experimentos marcaron los inicios de la disciplina de la
inmunología. En 1885, Pasteur administró su primera vacuna a un ser
humano, un niño que había sufrido repetidas mor de- duras de
un perro rabioso (fig. 1-2). El niño, Joseph Meister, recibió
preparados de virus de la rabia atenuados. Vivió y más adelante se
convirtió en custodio del Instituto Pasteur .
La vacunación es una tarea continua a nivel mundial El
surgimiento de la ciencia de la inmunología y el descubr i-
miento de las vacunas están estrechamente vinculados. El des-
cubrimiento, desarrollo y uso apropiado de las vacunas sigue siendo
un reto para los inmunólogos en la actualidad.
En 1977 se observó en Somalia el último caso conocido de viruela
contraída de manera natural. Esta temida enf er medad fue
erradicada por la aplicación universal de una vacuna que no
4 INTR ODUCCI N P A R T E I
de vacunas eficaces
sanas. Además, existe acuerdo general en que las vacunas deben
regularse y las personas deben tener acceso a información
clara y completa sobre ellas. Si bien los reclamos de los
críticos debe ser evaluados, muchos de ellos pueden responderse
mediant un análisis cuidadoso y objetivo de los registros.
Un ejemplo r e- ciente es la afirmación de que el conservador
a base de mer cur io llamado timerosol, que se usaba
en algunas vacunas, causa au-
tismo y fue la causa de aumentos recientes en la incidencia del
trastorno, el cual se caracteriza por intensa introspección e inca-
pacidad de relacionarse con otros. Este trastorno suele
manif es- tarse entre las edades de uno y dos años, la ventana
de tiempo en que se administran muchas vacunas (cap. 19). El gobier