Inmunología. Male, Brostoff, Roitt, 7a Edición · preguntas tienen una respuesta de tipo abierto y pueden su-poner un buen punto de partida para su discusión en clase o en tutorías

InmunologíaSéptima edición

David Male MA PhDProfessor of BiologyDepartment of Biological SciencesThe Open UniversityMilton Keynes, UK

Jonathan Brostoff MA DM(Oxon) DSc(Med) FRCP (Lond) FRCPath FIBiol Professor Emeritus of Allergy and Environmental Health School of Biomedical and Health Sciences King’s College London London, UK

David B Roth MD PhDIrene Diamond Professor of PathologyInvestigator, Skirball InstituteProgram in Molecular PathogenesisChairman, Department of PathologyNew York University School of MedicineNew York, NY, USA

Ivan Roitt MA DSc (Oxon) Hon FRCP (Lon) FRCPath FRSEmeritus Professor of ImmunologyRoyal Free and University College Medical SchoolUniversity CollegeLondon, UK

preguntas tienen una respuesta de tipo abierto y pueden su-poner un buen punto de partida para su discusión en clase oen tutorías. Por último, se ha puesto mucho cuidado en losresúmenes de los capítulos, para asegurar que realmentecondensen los aspectos clave de cada capítulo en una visiónde conjunto de extensión razonable. Los cuadros-resumenconstituyen una guía de revisión excelente para exámenes,además de suponer un marco para cada capítulo.

Junto con el libro, la página de internet de la ediciónoriginal de Inmunología proporciona el acceso en línea atodas las ilustraciones y al texto completo en inglés. Otrosmateriales complementarios, todos ellos en lengua inglesa,son un conjunto de 16 animaciones, con un total de 90 mi-nutos de duración, que se desarrollaron en principio comoun componente del programa Inmunology Interactive 3.0.La página de internet también contiene un banco de pre-guntas y otros recursos para ayudar al aprendizaje y au-mentar la comprensión de los temas.

Entre los colaboradores de este libro se incluyen nu-merosos expertos en diferentes áreas de la inmunología,pero nos complace en especial dar la bienvenida a DavidRoth en su condición de nuevo editor. Esperamos que,además de aportar sus conocimientos científicos, la con-tribución de David haya mejorado aún más nuestra apre-ciación sobre la inmunología que se enseña en otrospaíses. Asimismo, querríamos agradecer a Jane Loughlin

y a Lindy van den Berghe su lectura crítica del texto, sussugerencias a la hora de realizar cambios y su contribu-ción en las preguntas incorporadas al texto. Apreciamosen gran medida el enorme trabajo realizado por nuestroseditores y sus colegas, en especial por Inta Ozols, JessThompson y Louise Cook de Elsevier.

La inmunología enlaza las ciencias básicas y la medici-na, y abarca estrategias en numerosos campos, como labioquímica, la genética, la biología celular, la biología es-tructural y la biología molecular. Durante el siglo pasado,la inmunología fascinó e inspiró a algunos de los principa-les pensadores científicos de nuestro tiempo y numerosospremios Nobel deben este galardón a sus descubrimientosfundamentales en inmunología, desde el trabajo de PaulEhrlich sobre los anticuerpos (1908) a los estudios de Zin-kernagel y Doherty (1996) esclareciendo los mecanismosde la inmunidad celular. Deseamos que nuestros lectoresobtengan todo lo mejor en su estudio de la inmunología,un tema que continúa causándonos emoción y sorpresa, yque subyace a otras muchas áreas de las ciencias biológicasy biomédicas.

David MaleJonathan BrostoffDavid B RothIvan Roitt

PRÓLOGO

viii

Iconos que se utilizan de forma habitual a lo largo del libro

linfocito basófilo anticuerposmoléculas del sistemadel complemento

LFA-I

ICAM-I

B7

CD28

dominios de la familia de receptores de TNF

dominios de la superfamilia de Ig

dominios de las proteínas de control del complemento (CCP)

tirosin-cinasa

moléculaMHC clase I

moléculaMHC clase II

CD8

CD4

receptor decélulas T

receptor de Fc

megacariocito

mastocito

plaquetas

antígeno

antígenoprocesado

bacterias

virus

se convierte en estimula/promueve inhibe/destruye

célulaplasmática

célulapresentadorade antígenos

APC

macrófago

eritrocito

neutrófilo

eosinófilo

C A P Í T U L O

1Introducción alsistema inmunitario

3

EL SISTEMA INMUNITARIO NOS PROTEGEFRENTE A LOS AGENTES PATÓGENOSPara la supervivencia es fundamental disponer de un siste-ma inmunitario muy discriminatorio. Cómo consigue el sis-tema inmunitario este nivel de discriminación sigue siendoun enigma, pero esta cuestión está entre las muchas que ha-cen de la inmunología una disciplina apasionante.

El sistema inmunitario ha desarrollado un poderoso con-junto de mecanismos de defensa para la protección contralos posibles invasores que de otra forma se beneficiarían dela rica fuente de nutrientes que proporcionan los huéspedesvertebrados. Al mismo tiempo:• Debe ser lo bastante sofisticado como para diferenciar

entre las células propias del individuo y las de los orga-nismos invasores perjudiciales y no atacar a la flora co-

mensal beneficiosa que habita en el intestino, la piel ymuchos otros tejidos.

• Debe evitar que se rechace un tejido que puede demos-trarse que es un cuerpo extraño, como puede ser el feto.

En este capítulo se proporciona una visión general de lacompleja red de procesos que forman el sistema inmunitariode los vertebrados superiores:• Ilustra cómo colaboran los componentes del sistema in-

munitario, de forma que el lector pueda llegar a com-prender rápidamente la «idea general» antes de analizarla información con más profundidad en los capítulos si-guientes.

• Proporciona una introducción sobre los elementos bási-cos del sistema inmunitario y las respuestas inmunitarias,que están mediadas principalmente por las células blancas

RESUMEN

• El sistema inmunitario ha evolucionado paraprotegernos frente a los agentes patógenos. Lospatógenos intracelulares (p. ej., los virus) infectan a célulasindividuales, y los patógenos extracelulares se dividenextracelularmente dentro de los tejidos o las cavidadescorporales (p. ej., muchas bacterias).

• Los fagocitos y los linfocitos son mediadoresfundamentales de la inmunidad. Los fagocitos ingieren losagentes patógenos y los destruyen. Los linfocitos (células By T) tienen receptores que reconocen los componentesmoleculares específicos de los agentes patógenos y tienenfunciones especializadas. Las células B fabrican anticuerpos,los linfocitos T citotóxicos (CTL) destruyen las célulasinfectadas por virus y las células T colaboradoras coordinanla respuesta inmunitaria por interacciones directas entre lascélulas y la liberación de citocinas.

• La especificidad y la memoria son dos característicasprincipales de las respuestas inmunitarias adaptativas.La respuesta del sistema inmunitario frente a un antígenodeterminado es más eficaz la segunda y las siguientes vecesque entra en contacto con ese antígeno. Las respuestasinmunitarias no adaptativas (innatas) no varían por laexposición reiterada a un agente infeccioso.

• Los antígenos son moléculas que reconocen losreceptores de los linfocitos. Generalmente, las células Breconocen las moléculas intactas del antígeno, mientrasque las células T reconocen fragmentos del antígeno en lasuperficie de otras células.

• La respuesta inmunitaria se produce en dos fases:reconocimiento del antígeno y eliminación del mismo.En la primera fase, la selección clonal implica que unosclones específicos de los linfocitos reconozcan el antígeno,dando lugar a la expansión de los clones específicos de lascélulas T y B y a la diferenciación de las células efectoras yde memoria. En la fase efectora, estos linfocitos coordinanla respuesta inmunitaria, que elimina el origen delantígeno.

• La vacunación depende de la especificidad y la memoriade la inmunidad adaptativa. La vacunación se basa en loselementos clave de la inmunidad adaptativa, es decir, laespecificidad y la memoria. Las células memoria permitenque el sistema inmunitario produzca una respuesta muchomás intensa en una segunda exposición al antígeno.

• La inflamación es la respuesta a una lesión del tejido.Permite que los anticuerpos, las moléculas del sistema delcomplemento y los leucocitos entren en el tejido en el lugardonde se encuentra la infección, produciendo la fagocitosisy la destrucción de los patógenos. También se necesitanlinfocitos para reconocer y destruir las células infectadaspresentes en los tejidos.

• El sistema inmunitario puede fallar (inmunopatología).Estos fracasos pueden dar lugar a inmunodeficiencia,hipersensibilidad o enfermedades autoinmunitarias.

• Las reacciones inmunitarias normales pueden ser uninconveniente para la medicina moderna, como porejemplo, las reacciones a las transfusiones de sangre y elrechazo a los injertos.

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CAPITULO 01 (1-18).qxp 21/3/07 13:06 Página 3

de la sangre o leucocitos (del griego «célula blanca»),que se explican con detalle en los capítulos 2-18.

En las figuras 1.1-1.4 se ofrece una descripción de las célulasy las moléculas que tienen relevancia para la inmunología.

Durante muchos millones de años, han evolucionado endiferentes grupos de organismos los distintos tipos de defen-sa inmunitaria, adecuándose a los patógenos infecciosos. Eneste libro nos centraremos en el sistema inmunológico de losmamíferos, especialmente de los seres humanos. Puesto quelos mamíferos tienen la sangre caliente y viven mucho tiem-po, sus sistemas inmunitarios han evolucionado hacia siste-mas especialmente sofisticados para reconocer y destruir alos agentes patógenos.

P. ¿Por qué los animales de sangre caliente, que viven muchotiempo, necesitan defensas inmunitarias especialmente com-plejas?R. Los agentes infecciosos, como las bacterias, pueden dividir-se rápidamente en los animales de sangre caliente. Los anima-les deben estar sanos durante sus años reproductivos para queaumente su descendencia.

Muchas de las defensas inmunitarias que han evolucionadoen otros vertebrados (p. ej., reptiles, anfibios) y otros filos(p. ej., esponjas, vermes, insectos) también se encuentran dealguna forma en los mamíferos, y desempeñan funcionescruciales. Como consecuencia, el sistema inmunitario de losmamíferos consta de mecanismos de defensa de varias capas,interconectados, que incorporan tanto elementos primitivoscomo elementos que han evolucionado recientemente.

CÉLULAS Y MEDIADORES SOLUBLES DEL SISTEMA INMUNITARIOCélulas del sistema inmunitarioLas respuestas inmunitarias están mediadas por:

• Varias células.• Las moléculas solubles que secretan estas células (fig. 1.1).Aunque los leucocitos son el centro de todas las respuestasinmunológicas, también participan otras células en los teji-dos, emitiendo señales para los linfocitos y respondiendo alas citocinas liberadas por las células T y los macrófagos.

Los fagocitos ingieren los antígenos y los agentespatógenos y los destruyenLas células fagocíticas de vida larga más importantes perte-necen a la estirpe de los fagocitos mononucleares. Todas es-tas células derivan de las células madre de la médula ósea, ysus funciones son:• Absorber partículas, incluyendo los agentes infecciosos.• Ingerirlas.• Destruirlas.Para este fin, los fagocitos mononucleares están situados es-tratégicamente donde se pueden encontrar estas partículas.Por ejemplo, las células de Kupffer del hígado recubren lossinusoides junto con el flujo sanguíneo, mientras que las cé-lulas A sinoviales recubren la cavidad sinovial (fig. 1.2).

EN LOS FAGOCITOS MONONUCLEARES SE INCLUYEN LOSMONOCITOS Y LOS MACRÓFAGOS DE VIDA LARGA. Losleucocitos de la estirpe de los fagocitos mononucleares sellaman monocitos. Los monocitos migran desde la sangrehasta los tejidos, donde se desarrollan en macrófagos tisu-lares, que son muy eficaces exponiendo los antígenos a lascélulas T (v. cap. 2, pág. 21).

LOS NEUTRÓFILOS POLIMORFONUCLEARES SON FAGOCI-TOS DE VIDA CORTA. Los neutrófilos polimorfonucleares(que suelen llamarse neutrófilos o PMN) son otro grupo im-portante de fagocitos. Los neutrófilos constituyen la mayoríade los leucocitos de la sangre, y se desarrollan a partir de losmismos precursores que los monocitos y los macrófagos.

1. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO

4

Componentes del sistema inmunitario

Fig. 1.1 En esta figura se muestran las células principales delsistema inmunitario, y los mediadores que producen. Losneutrófilos, eosinófilos y basófilos se conocen en conjuntocomo granulocitos polimorfonucleares (v. cap. 2). Las célulascitotóxicas incluyen los linfocitos T citotóxicos (CTL), lascélulas asesinas naturales (NK) (linfocitos granulosos grandes

[LGG]) y los eosinófilos. El complemento se sintetizafundamentalmente en el hígado, aunque los fagocitosmononucleares sintetizan pequeñas cantidades del mismo.Obsérvese que cada célula sintetiza y secreta solamente unconjunto determinado de citocinas o mediadores de lainflamación.

célula

mediadoressolubles

linfocitos fagocitos células auxiliares

célulastisulares

anticuerpos citocinas complemento mediadores de la inflamación

citocinasinterferones

fagocitomononuclear neutrófilo eosinófilo basófilo mastocito plaquetas

leucocitos

linfocitos granulosos

grandescélula Tcélula B

otros

B T LGG


Como los monocitos, los neutrófilos migran hacia los te-jidos, especialmente adonde hay inflamación. Sin embargo,los neutrófilos son células de vida corta que fagocitan el ma-terial, lo destruyen y mueren.

Las células B y las células T son responsables del reconocimiento específico de los antígenosLos linfocitos son los responsables absolutos del reconoci-miento inmunológico específico de los agentes patógenos,ya que inician las respuestas inmunológicas adaptativas. To-dos los linfocitos proceden de las células madre de la médu-la ósea, pero los linfocitos T (células T) se desarrollan en eltimo, mientras que los linfocitos B (células B) se desarrollanen la médula ósea (en los mamíferos adultos).

LAS CÉLULAS B EXPRESAN ANTICUERPOS. Cada célula Bestá programada genéticamente para expresar un receptorde superficie específico para un antígeno particular. Estamolécula receptora del antígeno se llama anticuerpo. Si unacélula B se une a su antígeno específico, se multiplicará y di-ferenciará en células plasmáticas (v. fig. 1.13), que produ-cen grandes cantidades de anticuerpos, pero en forma de se-creción.

Las moléculas de anticuerpos secretadas son las gluco-proteínas grandes que se encuentran en la sangre y los líqui-dos tisulares. Puesto que las moléculas de anticuerpos secre-tadas son una versión soluble de la molécula receptora

original (anticuerpo), se unen al mismo antígeno que activóinicialmente las células B.

LAS CÉLULAS B TIENEN RECEPTORES DEL ANTÍGENO DE LACÉLULA T. Existen varios tipos diferentes de células T, y tie-nen distintas funciones:• Un grupo interactúa con los fagocitos mononucleares y

les ayuda a destruir los patógenos intracelulares; se lla-man células T colaboradoras tipo 1 o células TH1.

• Otro grupo interactúa con las células B y les ayuda a di-vidir, diferenciar y fabricar anticuerpos; estas son las cé-lulas T colaboradoras tipo 2 o células TH2.

• Un tercer grupo de células T es responsable de destruirlas células del huésped que están infectadas por virus uotros patógenos intracelulares; este tipo de acción se lla-ma citotoxicidad, por lo que estas células T se llaman lin-focitos T citotóxicos (CTL o células Tc).

En todos los casos, las células T reconocen los antígenospresentes en la superficie de otras células utilizando un re-ceptor específico, el receptor del antígeno de células T(TCR), que es muy diferente del receptor del antígeno(anticuerpo) de las células B, pero su estructura está rela-cionada.

Las células T producen sus efectos:• Liberando proteínas solubles llamadas citocinas, que

emiten señales para otras células.• Por interacciones directas entre las células.

Las células ciotóxicas reconocen y destruyen a otras células que están infectadasExisten varios tipos de células que tienen la capacidad de ma-tar a otras células cuando éstas se infectan. Las células cito-tóxicas incluyen las CTL, las células asesinas naturales (NK)(linfocitos granulares grandes) y los eosinófilos. De éstas, lasCTL son especialmente importantes, pero otros tipos de cé-lulas pueden ser activos contra infecciones específicas.

Todos estos tipos de células atacan a sus distintos objeti-vos liberando el contenido de sus gránulos intracelularescerca de ellos. Las citocinas que secretan las células citotóxi-cas, pero que no se almacenan en gránulos, contribuyen a ladestrucción.

LOS LINFOCITOS GRANULOSOS GRANDES TAMBIÉN SECONOCEN COMO CÉLULAS NK. Los linfocitos que se co-nocen como linfocitos granulosos grandes (LGG) tienenla capacidad de reconocer los cambios de la superficie quese producen en múltiples células tumorales y células in-fectadas por virus. Los LGG dañan estas células diana,pero utilizan un sistema de reconocimiento diferente quelas CTL. A veces esta acción se denomina actividad de lascélulas NK, ya que los LGG también son descritos como cé-lulas NK.

LOS EOSINÓFILOS POLIMORFOS ATRAEN Y ATACAN A LOSPARÁSITOS EXTRACELULARES GRANDES. Los eosinófilos sonun grupo especializado de leucocitos que tienen la capacidadde atraer y atacar a los parásitos extracelulares grandes,como los esquistosomas.

Las células auxiliares controlan la inflamaciónLa finalidad principal de la inflamación es atraer a los leuco-citos y los mediadores solubles de la inmunidad hacia el si-tio de la infección. La inflamación está mediada por variostipos de células, entre las que se incluyen los basófilos, losmastocitos y las plaquetas.

CÉLULAS Y MEDIADORES SOLUBLES DEL SISTEMA INMUNITARIO

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Células de la estirpe de los fagocitos mononucleares

Fig. 1.2 Muchos órganos contienen células que pertenecen a la estirpe de los fagocitos mononucleares. Estas célulasderivan de los monocitos de la sangre y, en último lugar, delas células madre de la médula ósea.

pulmonesmacrófagos

alveolares

bazomacrófagos

sangremonocitos

ganglios linfáticosmacrófagos

residentesy recirculantes

células madreprecursores enla médula ósea

cerebrocélulas de lamicroglía

hígadocélulas de Kupffer

riñonesfagocitosmesangiales

sinovialcélulas A


LOS BASÓFILOS Y LOS MASTOCITOS LIBERAN MEDIADO-RES DE LA INFLAMACIÓN. Los basófilos y los mastocitos tie-nen gránulos que contienen varios mediadores, que:• Inducen la inflamación del tejido circundante. • Se liberan cuando se estimula a las células.Los basófilos y los mastocitos también pueden sintetizar ysecretar varios mediadores que controlan el desarrollo de lasreacciones inmunitarias.

Los mastocitos se encuentran cerca de los vasos sanguí-neos en todos los tejidos, y algunos de sus mediadores ac-túan sobre las células de las paredes de los vasos. Los basó-filos son parecidos funcionalmente a los mastocitos, peroson células móviles, circulantes.

LAS PLAQUETAS LIBERAN MEDIADORES DE LA INFLAMA-CIÓN. Las plaquetas son esenciales para la coagulación san-guínea, pero también pueden activarse durante las respues-tas inmunitarias para liberar mediadores de la inflamación.

Mediadores solubles de la inmunidadEn el desencadenamiento de las respuestas inmunitarias par-ticipa una amplia variedad de moléculas, que son:• Anticuerpos y citocinas, producidos por los linfocitos.• Otras moléculas que normalmente están presentes en el

suero.La concentración sérica de varias de estas proteínas aumen-ta rápidamente durante la infección, por lo que se llamanproteínas de la fase aguda.

Un ejemplo de una proteína de la fase aguda es la pro-teína C reactiva (CRP), llamada así por su capacidad paraunirse a la proteína C de los neumococos. Fomenta la cap-tación de los neumococos por los fagocitos, un proceso quese conoce como opsonización. Se dice que las moléculascomo los anticuerpos y la CRP, que fomentan la fagocitosis,actúan como opsoninas.

Otro grupo importante de moléculas que pueden actuarcomo opsoninas son los componentes del sistema del com-plemento.

Las proteínas del complemento median lafagocitosis, controlan la inflamación e interactúancon los anticuerpos para la defensa inmunitariaEl sistema del complemento es un grupo de aproximada-mente 20 proteínas séricas cuya función general es controlarla inflamación (fig. 1.3, y v. cap. 4). Los componentes in-teractúan entre sí y con otros elementos del sistema inmuni-tario. Por ejemplo:• Varios microorganismos activan espontáneamente el sis-

tema del complemento a través de la llamada «ruta al-ternativa», que es una defensa inmunitaria innata; estohace que el microorganismo se opsonice (es decir, se re-cubra de moléculas del complemento, lo que hace que seacaptado por los fagocitos).

• El sistema del complemento también puede activarse por losanticuerpos, o por la manosa que se une a la lectina que ro-dea la superficie del patógeno a través de la «ruta clásica».

La activación del complemento es una reacción en cascada,donde un componente actúa enzimáticamente sobre el si-guiente componente de la cascada para generar una enzima,que media el siguiente paso de la secuencia de reacciones, yasí sucesivamente (el sistema de coagulación de la sangretambién trabaja como una cascada enzimática).

La activación del sistema del complemento genera molé-culas de proteínas o fragmentos de péptidos, que tienen lossiguientes efectos:

• Opsonización de los microorganismos para la captaciónpor los fagocitos y la destrucción intracelular posterior;

• Atracción de los fagocitos a los sitios de infección (qui-miotaxis).

• Aumento del flujo sanguíneo en el sitio de la activacióny aumento de la permeabilidad de los capilares para lasmoléculas plasmáticas.

• Lesión de las membranas plasmáticas de las células, bac-terias gramnegativas, virus desarrollados u otros microor-ganismos que han inducido la activación, que a su vezpueden producir lisis de las células o los virus y, por tan-to, reducir la infección.

• Liberación de los mediadores inflamatorios desde losmastocitos.

Las citocinas emiten señales entre los linfocitos, los fagocitos y otras células del organismoCitocina es un término general para denominar un grupogrande de moléculas relacionadas con la emisión de señalesentre las células durante las respuestas inmunitarias. Todaslas citocinas son proteínas o glucoproteínas. Las distintas ci-tocinas se clasifican en varias categorías, y los subgruposprincipales de citocinas se resumen a continuación.

LOS INTERFERONES LIMITAN LA PROPAGACIÓN DE CIERTASINFECCIONES VÍRICAS. Los interferones (IFN) son citoci-nas especialmente importantes para limitar la propagaciónde determinadas infecciones víricas:


6

Funciones del complemento

Fig. 1.3 Los componentes del sistema del complementopueden lisar muchas especies bacterianas (1). Los fragmentosdel complemento que se liberan en esta reacción atraen a losfagocitos hacia el sitio de la reacción (2). Los componentes delcomplemento opsonizan a las bacterias para la fagocitosis (3).Además de las respuestas que se muestran aquí, cuando seactiva el sistema del complemento aumenta el flujo sanguíneoy la permeabilidad vascular en el sitio de la activación. Loscomponentes activados también pueden inducir la liberaciónde mediadores inflamatorios desde los mastocitos.

complemento

fagocitobacterias bacterias

3. opsonización1. lisis 2. quimiotaxis


LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ESTÁN ADAPTADAS A DIFERENTES TIPOS DE AGENTES PATÓGENOS

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• Las células que están infectadas por virus producen ungrupo de interferones (IFNα e IFNβ).

• Las células TH1 activadas liberan otro tipo, el IFNγ.Los IFN inducen un estado de resistencia antivírica en lascélulas no infectadas (fig. 1.4). Se producen muy pronto enla infección, y son importantes para retrasar la diseminaciónde un virus hasta el momento en que se desarrolla la res-puesta inmunitaria adaptativa.

LAS INTERLEUCINAS TIENEN VARIAS FUNCIONES. Las in-terleucinas (IL) son un grupo grande de citocinas que pro-ducen principalmente las células T, aunque los fagocitosmononucleares o las células tisulares también producen al-gunas de ellas. Tienen varias funciones. Muchas interleuci-nas hacen que otras células se dividan y se diferencien.

LOS FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS DIRIGEN LADIVISIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LOS PRECURSORES DE LOSLEUCOCITOS. Los factores estimulantes de colonias (CSF)son citocinas que se encargan principalmente de dirigir la di-visión y diferenciación de las células madre de la médula óseay los precursores de los leucocitos sanguíneos. El equilibriode los distintos CSF es responsable, en parte, de las propor-ciones de los tipos diferentes de células inmunitarias que seproducen. Algunos CSF también fomentan la diferenciaciónde las células fuera de la médula ósea. Por ejemplo, los CSF demacrófagos (M-CSF) fomentan el desarrollo de monocitosen la médula ósea y de macrófagos en los tejidos.

LAS QUIMIOCINAS DIRIGEN EL MOVIMIENTO DE LOS LEU-COCITOS POR EL ORGANISMO. Las quimiocinas son ungrupo grande de citocinas quimiotácticas que dirigen el mo-vimiento de los leucocitos por el organismo, desde el torren-te sanguíneo hacia los tejidos y, dentro de ellos, al sitio ade-cuado. Algunas quimiocinas también activan las células paraque desempeñen funciones específicas.

OTRAS CITOCINAS SON EL TNFα, EL TNFβ, Y EL TGFβ. Losfactores de necrosis tumoral TNFα y TNFβ, y el factor

de crecimiento transformante–ββ (TGFβ) tienen variasfunciones, pero son especialmente importantes en la media-ción de la inflamación y las reacciones citotóxicas.

CADA CONJUNTO DE CÉLULAS LIBERA UNA MEZCLA ES-PECÍFICA DE CITOCINAS, dependiendo del tipo de célula yde si se ha activado y cómo. Por ejemplo:• Las células TH1 liberan un conjunto de citocinas que fo-

mentan las interacciones de las células TH1 con los fago-citos mononucleares.

• Las células TH2 liberan un conjunto diferente de citocinas,que permiten que las células TH2 activen las células B.

Algunas citocinas pueden estar producidas por todas las cé-lulas T, y algunas sólo por un subgrupo específico.

La expresión de los receptores de las citocinas es igual deimportante. Sólo las células que tienen los receptores ade-cuados pueden responder a una citocina en particular. Porejemplo:• Los receptores de los interferones (v. antes) están repre-

sentados en todas las células nucleadas del organismo.• Otros receptores tienen una distribución mucho más res-

tringida.En general, los receptores de las citocinas son específicospara sus propias citocinas individuales, pero no siempre esasí. En particular, muchos receptores de las quimiocinas res-ponden a varias quimiocinas diferentes.

LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ESTÁNADAPTADAS A DIFERENTES TIPOS DEAGENTES PATÓGENOSNuestro entorno contiene una enorme variedad de agentesinfecciosos, como virus, bacterias, hongos, protozoos y pa-rásitos pluricelulares, que pueden entrar en el organismo yproducir enfermedades y, si se multiplican sin control, lamuerte.

La función principal del sistema inmunitario es eliminarlos agentes infecciosos y reducir al mínimo el daño que cau-san. Esto asegura que la mayoría de las infecciones que con-traen los individuos normales sean de corta duración y dejenpocas secuelas permanentes.

Los agentes infecciosos que causan daños se denominanpatógenos. Sin embargo, incluso los microorganismos quenormalmente son inofensivos pueden ser una amenaza letalpara los individuos que tengan un defecto en algún compo-nente crucial de su sistema inmunológico (v. caps. 16 y 17).

Es posible que el sistema inmunitario no actúe o lo hagade alguna forma inadecuada, produciendo reacciones inmu-nopatológicas. El hecho de que los individuos con defectosgenéticos en varios componentes del sistema inmunitariosucumben a las infecciones al principio de su vida destaca lagran importancia de las defensas inmunitarias (v. cap. 16).

Las respuestas del sistema inmunitario varíany dependen del agente patógenoLos agentes patógenos se transmiten y se reproducen demuchas formas, por lo que el sistema inmunitario ha idoevolucionando para responderles.

Las defensas externas del organismo (fig. 1.5) suponenuna barrera eficaz para la mayoría de los microorganismos.Muy pocos agentes infecciosos pueden penetrar por la pielintacta. Por el contrario:• Muchos agentes infecciosos pueden acceder al organismo

atravesando el epitelio de los aparatos gastrointestinal yurogenital.

Interferones

Fig. 1.4 Las células del huésped que se infectan con virussecretan interferón-α (IFNα) y/o interferón-β (IFNβ). Lascélulas TH1 secretan interferón-γ (IFNγ) después de activarsepor los antígenos. Los IFN actúan sobre otras células delhuésped para inducir la resistencia a las infecciones víricas. El IFNγ también tiene muchos otros efectos.

virus

antígeno

célula infectada

célula resistenteal virusT

IFN�IFN�

IFN�


• Otros, como los virus responsables del resfriado común,infectan el epitelio respiratorio de la nasofaringe y lospulmones.

• Un pequeño número de agentes infecciosos sólo infectanel organismo si entran directamente por la sangre (p. ej.,la malaria y la enfermedad del sueño).

Una vez dentro del organismo, el sitio de la infección y lanaturaleza del agente patógeno determinan en gran medidade tipo de respuesta inmunitaria que se producirá; lo másimportante (fig. 1.6) es si el patógeno es:

• Un patógeno intracelular (es decir, invade las células delhuésped para dividirse y reproducirse).

• Un patógeno extracelular (es decir, no invade las célu-las del huésped).

Muchas bacterias y los parásitos más grandes viven en los te-jidos, los líquidos orgánicos o en otros espacios extracelula-res, y son sensibles a múltiples defensas inmunitarias, comolos anticuerpos (v. cap. 3) y el complemento (v. cap. 4), queestán presentes en estas zonas. Puesto que estos componen-tes se encuentran en los líquidos tisulares del organismo (los«humores» de la antigua medicina), clásicamente se han de-nominado inmunidad humoral.

Algunos agentes patógenos eluden la «inmunidadhumoral»Muchos microorganismos (p. ej., virus, algunas bacterias yalgunos parásitos) eluden estas defensas formidables, ha-ciéndose patógenos intracelulares y multiplicándose den-tro de las células del huésped. Para deshacerse de estas in-fecciones, el sistema inmunitario ha desarrollado sistemasespecíficos para reconocer y destruir las células infectadas.Esto es, en gran parte, el trabajo de la inmunidad celulo-mediada.

Sin embargo, los patógenos intracelulares no pueden elu-dir completamente las defensas extracelulares (v. fig. 1.6)porque deben alcanzar las células del huésped moviéndose porla sangre y los líquidos tisulares. Como resultado, son sensi-bles a la inmunidad humoral durante esta parte de su ciclode vida.

Cualquier respuesta inmunitaria implica:• Primero, reconocer el agente patógeno u otro cuerpo ex-

traño.• Segundo, una reacción para eliminarlo.

Las respuestas inmunitarias son las mismas en cada exposición al antígenoHablando en sentido amplio, las respuestas inmunitarias seclasifican en dos categorías: las que se vuelven más potentesdespués del contacto reiterado con el mismo antígeno (res-puestas inmunitarias adaptativas) y las que no lo hacen(respuestas inmunitarias innatas).

Puede pensarse que las respuestas inmunitarias innatas(v. cap. 6) son sistemas simples, aunque muy sofisticados,que están presentes en todos los animales y que son la pri-mera línea de defensa contra los agentes patógenos, y per-miten una respuesta rápida a la invasión.

Los sistemas de respuesta inmunitaria innata varían des-de las barreras externas (piel, mucosas, cilios, secreciones ylíquidos tisulares que contienen sustancias antimicrobianas;v. fig. 1.5) hasta los receptores sofisticados capaces de reco-nocer muchas clases de microorganismos patógenos, comopor ejemplo:• Los receptores inmunitarios innatos de ciertos leucoci-

tos, que reconocen los patrones moleculares asocia-dos a patógenos (PAMP), son comunes a muchos in-vasores extraños y normalmente no se encuentran en elhuésped (p. ej., componentes de la pared celular bacte-riana).

• Componentes del sistema del complemento (v. cap. 4),que son mediadores solubles importantes de la inmuni-dad innata y pueden ser activados específicamente por lasmoléculas de la superficie bacteriana.

Las defensas innatas están estrechamente relacionadas con lasrespuestas adaptativas.


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Defensas externas

lisozima de laslágrimas y otras

secreciones

pielbarrera física,

ácidos grasos, comensales cambio rápido del pH

pH bajo ycomensales

de la vagina

eliminación departículas por el pasorápido del aire por los cornetes nasales

bronquiosmocos, ciliosintestinoácido

comensales

arrastre delaparato urinario

comensales

Fig. 1.5 Las barreras físicas y bioquímicas impiden que lamayoría de los agentes infecciosos entren en el cuerpo. Elorganismo tolera varios microorganismos comensales, quecompiten eficazmente con numerosos patógenos potenciales.

Patógenos intracelulares y extracelulares

macrófagoeritrocito

gripe malaria tuberculosis estreptococos

Fig. 1.6 Todos los agentes infecciosos se propagan parainfectar nuevas células pasando a través de los líquidosorgánicos o los tejidos. Muchos son patógenos intracelulares y deben infectar las células del organismo para dividirse yreproducirse (p. ej., virus como el de la gripe y la malaria, quetienen dos fases separadas de división, en las células delhígado y en los eritrocitos). Las micobacterias que producen latuberculosis pueden dividirse fuera de las células o dentro delos macrófagos. Algunas bacterias (p. ej., estreptococos, queproducen dolor de garganta y las infecciones de las heridas)generalmente se dividen fuera de las células y, por tanto, sonpatógenos extracelulares.


LOS FAGOCITOS Y LOS LINFOCITOS SON LOS MEDIADORES FUNDAMENTALES DE LA INMUNIDADLos fagocitos son la primera línea de defensacontra la infecciónLos fagocitos se encuentran en todos los animales, y son lascélulas que ingieren las sustancias extrañas. Forman una par-te importante del sistema inmunitario innato y son los mo-nocitos, los macrófagos y los neutrófilos.

Los fagocitos se unen a los microorganismos invasoresutilizando varios receptores que reconocen los PAMP, e in-gieren y matan a los microorganismos (fig. 1.7). La fagoci-

tosis se describe como la ingestión (endocitosis) de grandespartículas de microbios.

Las respuestas primitivas de los fagocitos son muy efi-caces, y las personas con defectos genéticos de ciertas cé-lulas fagocíticas suelen sucumbir a las infecciones en la in-fancia.

Los linfocitos tienen funciones especializadasLas respuestas inmunitarias adaptativas están mediadas porun grupo especializado de leucocitos, los linfocitos, que sedividen en linfocitos T y B (células T y B). Estas dos clasesde linfocitos desempeñan funciones protectoras muy dife-rentes:• Las células B son responsables de la parte humoral del

sistema inmunitario adaptativo y, por tanto, actúan con-tra los patógenos extracelulares.

• Las células T son responsables de la parte celulomedia-da del sistema inmunitario adaptativo, y principalmentese relacionan con las respuestas inmunitarias celularesfrente a los patógenos intracelulares, como los virus, yademás regulan las respuestas de las células B.

Las células B expresan su receptor del antígeno (moléculasde inmunoglobulinas) sobre su superficie celular durantesu desarrollo y, cuando maduran, secretan moléculas de in-munoglobulinas solubles (conocidas como anticuerpos) enlos líquidos extracelulares.

Las inmunoglobulinas son un componente esencial de lainmunidad humoral y, cuando se unen a sus antígenos afines,pueden activar el sistema del complemento y ayudar a los fa-gocitos a captar los antígenos.

Las células T reconocen a los antígenos a través de losreceptores de la superficie celular (receptores de las célu-las T) y tienen un rango amplio de funciones biológicas(fig. 1.8):• Algunas se relacionan con el control del desarrollo de las

células B y la producción de anticuerpos.• Otro grupo de células T interactúa con las células fagocí-

ticas para ayudarlas a destruir a los patógenos que hancaptado.

• Un tercer grupo de células T reconoce a las células in-fectadas por virus y las destruye.

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Fagocito internalizando y destruyendo un microorganismo

Fig. 1.7 Microfotografía electrónica de un fagocito desde untunicado (ascidia) que ha endocitado tres bacterias (B).(N, Núcleo.) (Por cortesía del Dr. A.F. Rowley.)

B

N

Funciones de los distintos tipos de linfocitosFig. 1.8 Los macrófagos presentan elantígeno a las células TH1, que entoncesactivan a los primeros para que destruyanlos patógenos fagocitados. Las células Bpresentan el antígeno a las células TH2,que activan las células B, haciendo que sedividan y diferencien. Los linfocitos Tcitotóxicos (CTL) y los linfocitosgranulosos grandes (LGG) reconocen ydestruyen las células infectadas con virus.

presentacióndel antígeno

activación

presentacióndel antígeno

activación

macrófago

B

LGGTH1 TH2 CTL

producción de anticuerpos

citotoxicidad

célula infectada por virus yalgunas células tumorales


LA ESPECIFICIDAD Y LA MEMORIA SON LAS CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LARESPUESTA INMUNITARIA ADAPTATIVAAl contrario que en la respuesta inmunitaria innata, que re-conoce los patrones moleculares comunes como los PAMP(v. pág. 140) en los invasores potenciales, el sistema inmuni-tario adaptativo adopta un abordaje muy discriminatorio,con un repertorio muy grande de receptores de antígenosespecíficos que pueden reconocer prácticamente todos loscomponentes de un invasor extraño (v. caps. 3 y 5). El uso demoléculas receptoras de antígenos altamente específicas tie-ne las siguientes ventajas:• Pueden reconocerse los patógenos que carecen de patro-

nes estereotipados (que pueden evitar ser reconocidospor el sistema inmunitario innato).

• Las respuestas pueden ser muy específicas para un pató-geno determinado.

• La especificidad de la respuesta permite que se genere lamemoria inmunológica; relacionada con el uso de los re-ceptores de antígenos muy individualizados, el sistemainmunitario adaptativo tiene la capacidad de «recordar»un agente patógeno.

Estas características subyacen al fenómeno de la inmunidad es-pecífica (p. ej., enfermedades como el sarampión y la difteriainducen las respuestas inmunitarias adaptativas, que generan lainmunidad durante toda la vida después de una infección).

Con mucha frecuencia, la inmunidad específica puede in-ducirse por medios artificiales, permitiendo que se desarro-llen las vacunas (v. cap. 18).

LOS ANTÍGENOS SON LAS MOLÉCULAS QUE RECONOCEN LOS RECEPTORES DE LOS LINFOCITOSEn su origen el término antígeno se usaba para cualquiermolécula que indujera a las células B a producir anticuerposespecíficos (anticuerpo generador). Ahora se utiliza este tér-mino de forma más extensa para indicar las moléculas quereconocen específicamente los receptores de antígenos delas células B o las células T.

Los antígenos, definidos en líneas generales, son molécu-las que desencadenan las respuestas inmunitarias adaptativas(p. ej., componentes de los microorganismos patógenos),aunque los puristas pueden preferir el término inmunóge-no en este contexto.

Los antígenos no son sólo componentes de sustancias ex-trañas, como los patógenos. Una gran variedad de molécu-las «propias» también pueden actuar como antígenos, pro-vocando respuestas autoinmunitarias que pueden ser muydañinas e incluso letales (v. cap. 20).

Los antígenos son las fuerzas que inician y dirigen todas las respuestas inmunitariasadaptativasEl sistema inmunitario ha evolucionado para reconocer losantígenos, destruirlos y eliminar la fuente que los produce(p. ej., bacterias, células infectadas con virus). Cuando el an-tígeno se elimina, las respuestas inmunitarias se detienen.

Tanto los receptores de las células T como las moléculasde inmunoglobulinas (anticuerpos) se unen a su antígenosafines con un alto grado de especificidad. Estos dos tipos demoléculas receptoras tienen muchas relaciones estructuralesy su evolución ha sido altamente similar, pero se unen a ti-pos muy diferentes de antígenos y desempeñan funcionesbiológicas bastante diferentes.

Los anticuerpos se unen específicamente a los antígenosLos anticuerpos solubles (también llamados inmunoglobuli-nas) son un grupo de moléculas del suero que están estre-chamente relacionadas con, y derivan de los receptores deantígenos de las células B.

Todos los anticuerpos tienen la misma estructura básicacon forma de Y, con dos regiones (regiones variables) en laspuntas de la Y que se unen con el antígeno. El pie de la Y sedenomina región constante, y no está implicado en la unióncon el antígeno (v. cap. 3).

Las dos regiones variables contienen sitios idénticos paraunirse al antígeno y, en general, son específicas para un solotipo de antígeno. Sin embargo, las secuencias de aminoáci-dos de las regiones variables de los distintos anticuerpos sonextremadamente variables. Por tanto, las moléculas de anti-cuerpos del organismo proporcionan un repertorio extrema-damente amplio de sitios de unión con los antígenos. En elcapítulo 3 se explica cómo se genera esta gran diversidad deregiones variables de los anticuerpos.

Cada anticuerpo se une a una parte restringida del antígeno que se llama epitopoNormalmente, los agentes patógenos tienen muchos antíge-nos diferentes en su superficie. Cada anticuerpo se une a unepitopo, que es una parte restringida del antígeno. Un antí-geno particular puede tener varios epitopos diferentes o epi-topos repetidos (fig. 1.9). Los anticuerpos son específicos paralos epitopos en vez de para toda la molécula del antígeno.

P. Muchas proteínas relacionadas evolutivamente han conser-vado las secuencias de aminoácidos. ¿Qué consecuencias podríatener esto en términos de antigenicidad de estas proteínas?R. Las proteínas relacionadas (con las secuencias muy parecidas)pueden contener los mismos epitopos y, por tanto, pueden re-conocerlas los mismos anticuerpos.

Las regiones Fc de los anticuerpos actúancomo adaptadores para relacionar losfagocitos con los agentes patógenosLa región constante de los anticuerpos (región Fc, v. cap. 3)puede unirse a los receptores Fc de los fagocitos, actuando


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Antígenos y epitopos

Fig. 1.9 Los anticuerpos reconocen las formas moleculares(epitopos) en la superficie de los antígenos. Cada antígeno(Ag1, Ag2, Ag3) puede tener varios epitopos reconocidos pordistintos anticuerpos. Algunos antígenos tienen epitoposrepetidos (Ag3).

Ag1

Ag2

Ag3

antígeno anticuerpo

reconocimiento

reconocimiento

reconocimiento


como un adaptador entre los fagocitos y los agentes patóge-nos (fig. 1.10). Como consecuencia, si un anticuerpo se unea un agente patógeno, puede enlazarse con un fagocito y fa-vorecer la fagocitosis.

Este proceso en el que la unión específica de un anticuer-po activa una defensa inmunitaria innata (fagocitosis) es unbuen ejemplo de la colaboración entre las respuestas inmu-nitarias innata y adaptativa.

Otras moléculas (como las proteínas del complementoactivadas) también pueden mejorar la fagocitosis cuando seunen a las superficies microbianas. El proceso general se de-nomina opsonización (del latín opsono, «preparar vituallaspara»), que consiste en «hacer que los microorganismos re-sulten apetitosos para que los corpúsculos sanguíneos blan-cos se lancen hacia ellos con voracidad» (G.B. Shaw).

La unión y la fagocitosis son más eficaces cuando hay másde un tipo de molécula adaptadora (opsonina) (fig. 1.11). Ob-sérvese que los anticuerpos pueden actuar como adaptadoresen muchas otras circunstancias, no sólo en la fagocitosis.

Los péptidos de los patógenos intracelularesse manifiestan en la superficie de las célulasinfectadasLos anticuerpos sólo patrullan por los espacios extracelula-res, por lo que sólo reconocen y se centran en la destrucciónde los patógenos extracelulares. Los patógenos intracelula-res (como los virus) pueden escapar a las respuestas media-das por los anticuerpos una vez que se han ocultado con se-guridad dentro de una célula del huésped. Por tanto, elsistema inmunitario adaptativo ha desarrollado un métodoespecífico para exponer algunas partes de prácticamente to-das las proteínas celulares en la superficie de todas las célu-las nucleadas del organismo para que las células T puedanreconocerlas.

Por ejemplo, una célula infectada por un virus presen-tará fragmentos de las proteínas víricas (péptidos) en susuperficie, que pueden ser reconocidos por las células T. Lospéptidos antigénicos se transportan a la superficie de la cé-lula y se presentan a las células T por las moléculas MHC

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Los anticuerpos actúan como un adaptador que enlazaun microbio con un fagocito

Fig. 1.10 El anticuerpo se une a una región de un antígeno(un epitopo) en la superficie del microbio, utilizando uno desus sitios de unión con el antígeno. Estos sitios están en lasregiones Fab del anticuerpo. El pie del anticuerpo, la regiónFc, puede unirse a los receptores en la superficie de losfagocitos.

microbio

fagocito

sitio de unión del antígeno

antígeno

epitopo

anticuerpo

receptor Fc

región Fc

región Fab

Opsonización

Fig. 1.11 Los fagocitos poseen capacidad intrínseca paraunirse a las bacterias y a otros microorganismos (1). Estacapacidad aumenta si la bacteria ha sido opsonizada por elcomplemento C3b (2) o el anticuerpo (3), cada uno de loscuales relaciona la bacteria con los receptores del fagocito. Losanticuerpos también pueden activar el complemento, y si elanticuerpo y C3b opsonizan la bacteria, la unión mejora engran medida (4).

fagocito opsonina unión

complementoC3b

anticuerpo

anticuerpo y complemento

C3b

1

2

3

4

(v. cap. 5). Las células T utilizan sus receptores específicosde antígeno (receptores de células T, TCR) para reconocerel complejo péptido del antígeno-molécula MHC (fig. 1.12).

P. ¿Por qué es necesario que haya un mecanismo que trans-porte fragmentos del antígeno hasta la superficie de la célu-la del huésped para que las células T citotóxicas reconozcana las células infectadas?R. Las células T no pueden «ver» qué está ocurriendo en el inte-rior de una célula infectada. Su receptor del antígeno sólo pue-de interactuar con, y reconocer, lo que hay en la superficie de lascélulas. Por tanto, es necesario transportar fragmentos del antí-geno a la superficie de la célula para que puedan reconocerse, yésta es la función principal de las moléculas MHC.

Las respuestas de las células T requieren una presentaciónadecuada del antígeno por las moléculas MHC (presenta-ción del antígeno). Para que se activen las respuestas de lascélulas T esto debe producirse en la superficie de las célulaspresentadoras de antígenos (APC) especializadas, que in-gieren los antígenos mediante fagocitosis o endocitosis. Variostipos diferentes de leucocitos pueden actuar como APC, inclu-yendo las células dendríticas, los macrófagos y las células B.

Las APC no sólo muestran los complejos péptido antigéni-co-MHC en su superficie, sino que también expresan las mo-léculas coestimulantes que son esenciales para iniciar las res-puestas inmunitarias (v. cap. 7).

Las señales coestimulantes están reguladas por la presen-cia de patógenos, que pueden detectarse por el compromisode los receptores inmunitarios innatos que reconocen losPAMP.


Las células T comprenden la partecelulomediada del sistema inmunitarioadaptativoLas células T sólo reconocen los antígenos en el contextode las interacciones entre las células. Una célula T debe aco-plarse con una APC que lleve el péptido antigénico correctopresentado por una molécula MHC. Por tanto, las células Tcomprenden la parte celulomediada del sistema inmunitarioadaptativo. Las células T sólo funcionan en el contexto delcontacto estrecho entre las células, que permite:• Funciones de colaboración, como controlar las respuestas

de los anticuerpos a través de los contactos con las APCy las células B.

• Funciones citolíticas, que consisten en el reconocimientoy la lisis de las células infectadas por virus que requierenel contacto entre las células.

Estas funciones las desempeñan diferentes tipos de célulasT, llamadas células T colaboradoras (TH) y linfocitos Tcitotóxicos (CTL o células Tc).

RECONOCIMIENTO Y ERRADICACIÓN DEL ANTÍGENO: LAS DOS FASES DE LASRESPUESTAS INMUNITARIASLa mayoría de las respuestas inmunitarias frente a los mi-croorganismos infecciosos constan de varios componentesinnatos y adaptativos:• En las primeras fases de la infección predominan las res-

puestas innatas.• Más adelante, los linfocitos empiezan a generar respues-

tas inmunitarias adaptativas.• Después de la recuperación, la memoria inmunológica

permanece en la población de linfocitos, que entoncespuede organizar una respuesta más rápida y eficaz si sediera una reinfección con el mismo patógeno en el futuro.

Las dos fases principales de todas las respuestas inmunitariasson el reconocimiento del antígeno y la reacción para erra-dicarlo.

Los linfocitos son los responsables de reconocer el antígenoEn las respuestas inmunitarias adaptativas, los linfocitos sonlos responsables del reconocimiento inmunitario, y esto seconsigue mediante selección clonal.

El antígeno selecciona y activa los clones específicosde los linfocitosTodos los linfocitos están programados genéticamente paraser capaces de reconocer un antígeno en particular. Sin em-bargo, el sistema inmunitario, como un todo, puede recono-cer muchos miles de antígenos específicos, ya que los linfo-citos que reconocen un antígeno en particular son sólo unapequeña parte del total.

Entonces, ¿cómo se genera una respuesta inmunitariaadecuada frente a un agente infeccioso? La respuesta es que,cuando un antígeno se une a algunos linfocitos que puedenreconocerlo, les induce a proliferar rápidamente. En unospocos días hay un número suficiente para producir una res-puesta inmunitaria adecuada. En otras palabras, el antígenoselecciona y activa los clones específicos a los que se une


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Selección clonal de células B

Fig. 1.13 Cada célula B expresa sólo un anticuerpo (es decir,tiene especificidad para un solo antígeno en particular), queusa como su receptor del antígeno. El antígeno solamente seune a aquellas células B con el anticuerpo específico (número2 en este ejemplo), estimulando a estas células para que sedividan y se diferencien en células plasmáticas y en célulasmemoria, que tienen la misma especificidad que la célula Boriginal. Así, un antígeno selecciona los clones de las células Bque pueden reaccionar contra él.

selección inducida por el antígeno

producción de anticuerpo 2

célulasmemoria

células B

células plasmáticas

selecciónclonal

proliferación/maduración

222222

1 2

2

2 2 2 2

22

n

2

Reconocimiento del antígeno por las células T

Fig. 1.12 Las moléculas MHC transportan los péptidos hastala superficie de la célula infectada, donde los presenta a lascélulas T, que pueden reconocer la combinación MHC-péptido. Si una célula está infectada, las moléculas MHCpresentan los péptidos derivados del patógeno, así como las proteínas propias de la célula.

T

molécula MHCque presenta el péptido

péptido antigénico unido a la molécula MHC

receptor de la célula T quereconoce la MHC y el péptido

célula infectada


(fig. 1.13), un proceso que se llama selección clonal. Esto esasí tanto para las células T como para las células B.

¿Cómo puede «saber» el sistema inmunitario qué anti-cuerpos específicos necesitará durante la vida de un indivi-duo? No lo sabe. El sistema inmunitario genera anticuerpos(y receptores de las células T) que pueden reconocer un es-pectro enorme de antígenos incluso antes de encontrarsecon ellos. Muchas de estas especificidades, que se generan deforma más o menos aleatoria (v. caps. 3 y 5), nunca se nece-sitarán para proteger al individuo frente a una infección.

P. ¿Qué ventaja supondría tener un sistema inmunitario quegenerara billones de linfocitos que no reconocieran ningúnagente infeccioso conocido?R. Muchos patógenos mutan sus antígenos de superficie. Si elsistema inmunitario no pudiera reconocer las nuevas variantesde los patógenos, no podría producir una respuesta eficaz. Si seposee un amplio rango de receptores de los antígenos, al menosalgunos linfocitos podrán reconocer algunos de los patógenosque entran en el organismo.

Los linfocitos que han sido estimulados uniéndose a suantígeno específico dan el primer paso hacia la división ce-lular. Ellos:• Expresan nuevos receptores que les permiten responder a

las citocinas de otras células, que emiten señales para laproliferación.

• Pueden empezar a secretar citocinas ellos mismos.• Generalmente sufren varios ciclos de división antes de di-

ferenciarse como células maduras, otra vez bajo la in-fluencia de las citocinas.

Por ejemplo, cuando las células B proliferan, maduran pos-teriormente hacia células plasmáticas, que producen anti-cuerpos.

Incluso cuando se ha eliminado la infección, algunos delos linfocitos nuevos que se han producido permanecen, dis-ponibles para la reestimulación por si vuelven a encontrarsecon el antígeno. Estas células se llaman células de memo-ria porque se han generado por encuentros con antígenosdeterminados en el pasado. Las células de memoria confie-ren inmunidad duradera para un patógeno en concreto.

La erradicación de los antígenos implica a los sistemas efectoresEl sistema inmunitario puede destruir a los agentes patóge-nos de muchas formas, dependiendo del tipo determinado deinfección y de la etapa concreta de su ciclo de vida. Estos me-canismos de defensa suelen denominarse sistemas efectores.

LA UNIÓN DE LOS ANTICUERPOS PRODUCE LA NEUTRALI-ZACIÓN. En uno de los sistemas efectores más simples, losanticuerpos pueden combatir a ciertos patógenos uniéndosea ellos. Por ejemplo, los anticuerpos contra las proteínas dela capa externa de algunos rinovirus (que producen resfria-dos) pueden impedir que las partículas víricas se unan e in-fecten a las células del huésped.

EL COMPLEMENTO Y LAS OPSONINAS FAVORECEN LA FA-GOCITOSIS. Con mucha frecuencia, los anticuerpos activanel complemento o actúan como una opsonina para propiciarla ingestión por parte de los fagocitos.

Los fagocitos que se han unido a un microbio opsoniza-do, lo atrapan extendiendo los seudópodos alrededor de él.Se fusionan y el microorganismo es ingerido (endocitado) enun fagosoma. Los gránulos y los lisosomas se funden con el

fagosoma, vertiendo enzimas en el fagolisosoma resultantepara digerir el contenido (fig. 1.14). Los mecanismos impli-cados se describen con detalle en los capítulos 9 y 15.

Los fagocitos tienen varias formas de relacionarse con losmicrobios opsonizados ingeridos en los fagosomas. Porejemplo:• Los macrófagos reducen el oxígeno molecular para for-

mar intermediarios reactivos del oxígeno (ROI) microbi-cidas, que se secretan en el fagosoma.

• Los neutrófilos contienen lactoferrina, que es un quelan-te del hierro e impide que algunas bacterias consigan estenutriente vital.

LAS REACCIONES CITOTÓXICAS SE DIRIGEN CONTRA TO-DAS LAS CÉLULAS. Las reacciones citotóxicas son sistemasefectores que se dirigen contra todas las células que, por logeneral, son demasiado grandes para la fagocitosis.

La célula diana puede reconocerse porque:• Un anticuerpo específico se une a la superficie celular.• Las células T utilizan sus TCR específicos.En las reacciones citotóxicas, las células de ataque dirigensus gránulos hacia la célula diana (al contrario que en la fa-gocitosis, donde el contenido se dirige hacia el fagosoma).Como resultado, los gránulos se descargan en el espacio ex-tracelular cerca de la célula objetivo.

Los gránulos de las CTL contienen moléculas llamadasperforinas, que hacen agujeros en la membrana externa delobjetivo (v. fig. 10.12). (De forma parecida, los anticuerposque se unen a la superficie de una célula diana pueden diri-gir al complemento para hacer agujeros en la membranaplasmática de la célula.)

Algunas células citotóxicas pueden emitir señales dirigi-das a la célula diana para que inicie la muerte celular pro-gramada; este proceso se conoce como apoptosis.

P. ¿Qué riesgos se asocian a la descarga del contenido de losgránulos en el espacio extracelular?R. Pueden dañarse otras células además de las células diana. Estose reduce al mínimo por el estrecho contacto intercelular entrelas CTL y la célula diana.

RECONOCIMIENTO Y ERRADICACIÓN DEL ANTÍGENO: LAS DOS FASES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS

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Fagocitosis

Fig. 1.14 Los fagocitos atacan a los microorganismosutilizando los receptores de la superficie celular para losproductos microbianos o a través de los anticuerpos o elcomplemento C3b. Los seudópodos se extienden alrededordel microorganismo y se funden para formar un fagosoma. Losmecanismos de destrucción se activan y los lisosomas sefunden con los fagosomas, liberando enzimas digestivas quedestruyen el microbio. Los productos microbianos nodigeridos pueden liberarse al exterior.

formación del fagosoma lisosoma destrucción y digestión

fagocitosis fusión del lisosoma liberación de productos microbianos


Finalización de las respuestas inmunitariaspara evitar lesionar los tejidos del huéspedAunque es importante que las respuestas inmunitarias empie-cen rápidamente, también es muy importante que terminende forma adecuada una vez que la amenaza ha terminado.

Para eliminar a los agentes patógenos las respuestas in-munitarias suelen ser masivas, con:• Millones de linfocitos activados.• Proliferación de clones grandes de células T y B espe-

cíficos.• Activación de cantidades enormes de células inflamato-

rias.Estas respuestas, si no se controlan, también pueden dañarlos tejidos del huésped.

Se utilizan varios mecanismos para reducir o terminar lasrespuestas inmunitarias. Uno de ellos es un proceso pasivo,es decir, la simple desaparición del antígeno debe hacer quedisminuyan las respuestas inmunitarias.

P. ¿Por qué si el antígeno se elimina disminuye la respuestainmunitaria?R. El antígeno es necesario para estimular la proliferación y dife-renciación de las células B, con la consiguiente producción deanticuerpos. Los antígenos combinados con los anticuerpos ac-tivan varios sistemas efectores (p. ej., el complemento). Los an-tígenos también son necesarios para estimular las células T, conla producción consecuente de citocinas. Por tanto, cuando se eli-mina el antígeno disminuye el estímulo primario para activar loslinfocitos.

Sin embargo, la eliminación del antígeno puede ser unproceso lento, ya que el sistema inmunitario también utilizavarios mecanismos activos para regular las respuestas, queestán expuestas en el capítulo 11.

Las partes innata y adaptativa del sistemainmunitario interactúan y colaboranEn los capítulos 3, 4, 6 y 9 se estudian muchos ejemplos delas estrechas interconexiones entre las partes innata y adap-tativa de la red de defensa inmunitaria (algunos se esbozan acontinuación).

Un control regulador fundamental para comenzarlas respuestas inmunitariasEl reconocimiento de los PAMP por los receptores inmuni-tarios innatos proporciona un control regulador clave parainiciar las respuestas inmunitarias (v. cap. 6). El sistema in-munitario innato:• Detecta el «peligro» (p. ej., detectando la presencia del

material de la pared celular de las bacterias).• Regula las moléculas coestimuladoras en la superficie de

las APC, permitiendo que se conviertan en potentes acti-vadores de las respuestas de las células T (e, indirecta-mente, las células B).

Éste es un buen ejemplo de colaboración entre las partes in-nata y adaptativa del sistema inmunitario.

Las respuestas adaptativas pueden aumentar las defensas inmunitarias innatasEn el ejemplo de la presentación del antígeno que se hacomentado más arriba (es decir, la presentación de los an-tígenos bacterianos), las células T activadas liberan molé-culas señaladoras solubles (citocinas), que activan los fa-gocitos y hacen que destruyan los patógenos que haningerido. Así, puede observarse que la colaboración entre

las células T y las APC es un sistema en dos direcciones (v.cap. 7).

P. ¿Puede poner otro ejemplo en el que los factores solublesprocedentes de los linfocitos ayuden a destruir los agentespatógenos?R. La opsonización de los patógenos por los anticuerpos es otroejemplo clásico de colaboración entre las defensas inmunitariasinnatas y adaptativas.

Los anticuerpos pueden activar el sistema del complemento

Los anticuerpos que se unen a la superficie de las bacteriastambién pueden estimular la activación del sistema del com-plemento; es un mecanismo de defensa innato que aumentala fagocitosis y hace agujeros en la membrana fosfolipídicaexterna de algunos tipos de bacterias, lo que produce su lisis(v. cap. 4).

Las respuestas inmunitarias a los agentespatógenos extracelulares e intracelulares son diferentesCuando hace frente a patógenos extracelulares, el objetivodel sistema inmunitario es destruir los propios patógenos yneutralizar sus productos.

Cuando se enfrenta a patógenos intracelulares, el sistemainmunitario tiene dos opciones:• Las células T pueden destruir las células infectadas (es

decir, citotoxicidad).• Las células T pueden activar las células infectadas para que

se encarguen del propio patógeno (p. ej., las células T cola-boradoras liberan citocinas que activan los macrófagos paraque destruyan los microorganismos que han ingerido).

Puesto que muchos patógenos tienen fases intracelulares y ex-tracelulares de la infección, generalmente son eficaces dife-rentes mecanismos en momentos distintos. Por ejemplo, el vi-rus de la polio viaja desde el intestino, a través del torrentesanguíneo, para infectar las células nerviosas de la médula es-pinal. Los anticuerpos son especialmente eficaces para blo-quear la fase temprana de la infección mientras el virus está enel torrente sanguíneo, pero para eliminar una infección asen-tada, las CTL deben destruir todas las células infectadas.

Como consecuencia, los anticuerpos son importantespara limitar la diseminación de la infección y prevenir lareinfección por el mismo virus, mientras que las CTL sonesenciales para tratar las células infectadas (fig. 1.15). Estosfactores desempeñan un papel importante en el desarrollode vacunas eficaces.

LA VACUNACIÓN DEPENDE DE LAESPECIFICIDAD Y LA MEMORIA DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVALa aplicación del estudio de la inmunología que ha tenidomás éxito ha sido la vacunación (v. cap. 18), que se basa enlos elementos clave de la inmunidad adaptativa, la especifici-dad y la memoria. Las células memoria permiten que el sis-tema inmunitario desencadene una respuesta mucho más in-tensa en un segundo encuentro con el antígeno. Si se comparacon la respuesta primaria, la respuesta secundaria:• Aparece más deprisa.• Es más eficaz.El objetivo del desarrollo de las vacunas es alterar un agen-te patógeno o sus toxinas de forma que se vuelva inocuo sin


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perder la antigenicidad. Esto es posible porque los anticuer-pos y las células T reconocen partes concretas de los antíge-nos (los epitopos) y no todo el microorganismo o la toxina.

Tómese, por ejemplo, la vacuna contra el tétanos. La bacte-ria del tétanos produce una toxina que actúa sobre los recepto-res para causar la contracción tetánica del músculo. La toxinapuede modificarse tratándola con formalina para que conservesus epitopos pero pierda su toxicidad. La molécula resultante(conocida como toxoide) se usa como vacuna (fig. 1.16).

Los agentes infecciosos completos, como el poliovirus,pueden atenuarse para que conserven su antigenicidad peropierdan la patogenicidad.

LA INFLAMACIÓN ES UNA RESPUESTA A LA LESIÓN DEL TEJIDOCuando un tejido se lesiona debido a agentes físicos (p. ej.,traumatismo o radiación) o a agentes patógenos, el tejidoresponde mediante la inflamación (v. pág. 128), que tienetres componentes principales:• Aumento del flujo sanguíneo hacia la zona infectada.• Aumento de la permeabilidad capilar debido a la retrac-

ción de las células endoteliales que recubren los vasos,permitiendo que salgan de los capilares moléculas másgrandes de lo habitual.

• Migración de los leucocitos desde las vénulas hasta los te-jidos circundantes; en las primeras fases de la inflamaciónlos neutrófilos son especialmente abundantes, pero másadelante los monocitos y linfocitos también migran haciala zona infectada o dañada.

P. ¿Qué ventaja supone la respuesta inflamatoria en la de-fensa contra la infección?R. La respuesta inflamatoria permite que los leucocitos, anticuer-pos y las moléculas del sistema del complemento (que son ne-cesarias para la fagocitosis y la destrucción de los agentes pató-genos) entren en los tejidos por el sitio de la infección. Loslinfocitos también son necesarios para reconocer y destruir lascélulas infectadas en los tejidos.

Los leucocitos entran en el tejido inflamadopasando a través del endotelio de las vénulasLas quimiocinas (una clase especial de citocinas) controlanel proceso de la migración de los leucocitos en la superficiedel endotelio de las vénulas en los tejidos inflamados. Lasquimiocinas activan los leucocitos circulantes haciendo quese unan al endotelio y empiecen la migración a través del en-dotelio (fig. 1.17).

Una vez en los tejidos, los leucocitos migran hacia el si-tio de la infección por un proceso de atracción química quese conoce como quimiotaxis. Por ejemplo, los fagocitos

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Reacciones frente a los patógenos extracelulares e intracelulares

Fig. 1.15 Los sistemas inmunitarios diferentes son eficacescontra distintos tipos de infección, como se ilustra aquí conuna infección vírica. Los anticuerpos y el complemento puedenbloquear la fase extracelular del ciclo vital, y pueden favorecerla fagocitosis del virus. Los interferones que producen lascélulas infectadas transmiten señales a las células no infectadaspara inducir un estado de resistencia al virus. Los virus sólopueden multiplicarse dentro de células vivas; los linfocitos Tcitotóxicos (CTL) reconocen y destruyen las células infectadas.

interferones

complemento anticuerpo

virus

infecciónreplicación

vírica

antivírica

resistencia

destrucción dela célulainfectada

CTL

Principio de la vacunaciónFig. 1.16 Si la toxina del tétanos se modifica químicamente seorigina un toxoide, que ha perdido la toxicidad pero conservamuchos de sus epitopos. Después de la vacunación con eltoxoide se produce una respuesta primaria de los anticuerpos a estos epitopos. Si se produce una infección natural, la toxinareestimula a las células B memoria, que producen una respuestamás rápida y más intensa frente a los epitopos, neutralizando asíla toxina.

vacunaciónrespuestaprimariade los ac

infección natural

respuestasecundariade los ac

inmunidadadquirida

toxinatoxoide

tiempo

respuestade los

anticuerpos(ac)

células memoria formadas


migrarán activamente en presencia de gradientes de concen-tración de ciertas moléculas (quimiotácticas).

Una molécula quimiotáctica especialmente activa es elC5a, que es un fragmento de uno de los componentes delcomplemento (fig. 1.18) y atrae tanto a los neutrófilos comoa los monocitos. Cuando se aplica C5a purificada en la basede una ampolla in vivo, puede observarse poco despuéscómo se adhieren los neutrófilos al endotelio de las vénulasadyacentes. A continuación, las células se deforman lo sufi-ciente como para poder introducirse entre las células endo-


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Las tres fases de la migración de los neutrófilos a través del endotelio

Fig. 1.17 Un neutrófilo se adhiere al endotelio de una vénula(1). Extiende su seudópodo entre las células endoteliales ymigra hacia la membrana basal (2). Una vez que el neutrófilo

ha cruzado el tejido, el endotelio vuelve a cerrarse (3). Todoeste proceso se conoce como diapédesis.(Por cortesía del Dr. I. Jovis.)

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QuimiotaxisFig. 1.18 En la zona inflamada, las lesiones tisulares y laactivación del complemento causan la liberación de los péptidosquimiotácticos (p. ej., quimiocinas y C5a), que se expandenhasta las vénulas adyacentes y emiten señales a los fagocitoscirculantes. Las células activadas migran a través de la pared delos vasos y se mueven a lo largo de un gradiente deconcentración de las moléculas quimiotácticas hacia la zona dela inflamación.

zona deinflamación

mediadores deinflamación

vénula

fagocito

endotelio

membranabasal

activación

endotelial

mediadoresquimiotácticos

quimiotaxis

teliales, y se desplazan a lo largo de la membrana basal de es-tos microvasos hasta alcanzar los tejidos. Este proceso sedescribe con más detalle en el capítulo 6.

EL SISTEMA INMUNITARIO PUEDE FALLAR(INMUNOPATOLOGÍA)La gran presión evolutiva ejercida por los microbios infec-ciosos ha hecho que se desarrollara el sistema inmunitariohasta llegar a su forma actual. Las deficiencias en cualquier


parte del sistema hacen que el individuo quede expuesto a ungran riesgo de infección, pero otras partes del sistema pue-den compensar estas deficiencias. Sin embargo, hay ocasio-nes en las que el propio sistema inmunitario es la causa de laenfermedad o de otras consecuencias indeseables.

En esencia, el sistema inmunitario puede fracasar de tresformas (fig. 1.19), produciendo autoinmunidad, inmunode-ficiencia o hipersensibilidad.

Reacción inadecuada a los autoantígenos:autoinmunidadNormalmente el sistema inmunitario reconoce todos los antí-genos extraños y reacciona contra ellos, mientras que reconocelos tejidos del organismo como «propios» y no reacciona con-tra ellos. En el capítulo 19 se describe el mecanismo por el quese establece esta discriminación entre lo «propio» y lo «ajeno».

Cuando el sistema inmunitario reacciona contra los com-ponentes «propios», el resultado es una enfermedad autoin-munitaria (v. cap. 20), como por ejemplo:• Artritis reumatoide (v. pág. 377).• Anemia perniciosa (v. pág. 376).

Respuesta inmunitaria ineficaz:inmunodeficienciaSi existe un defecto de cualquiera de los elementos del siste-ma inmunitario, puede que el individuo no sea capaz decombatir adecuadamente las infecciones, produciéndose in-munodeficiencia (v. caps. 16 y 17).Algunos trastornos por inmunodeficiencia:• Son hereditarios y se manifiestan poco después del naci-

miento.• Otros se desarrollan en el futuro, como el síndrome de

inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Respuesta inmunitaria exagerada:hipersensibilidadEn algunas ocasiones, las reacciones inmunitarias son des-proporcionadas respecto al daño que puede provocar el agen-te patógeno. Además, el sistema inmunitario puede desenca-denar una respuesta frente a un antígeno inofensivo, comouna molécula de alimento. Estas reacciones inmunitarias(hipersensibilidad) pueden causar más daños que el propiopatógeno o el antígeno (v. caps. 23-26). Por ejemplo, algunosindividuos reconocen como antígenos las moléculas de la su-perficie de los granos de polen, y tienen los síntomas de la fie-bre del heno o asma.

LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS NORMALESPUEDEN SUPONER UN PROBLEMA PARA LAMEDICINA MODERNA

P. ¿Puede pensar en una situación en la que se esté tratandoa un individuo para suprimir una reacción inmunitaria queno pertenezca a ninguna de las tres categorías de inmuno-patología que se han descrito antes?R. La inmunosupresión para evitar el rechazo de un injerto.

Los ejemplos más importantes de reacciones inmunitariasnormales que son problemáticas en el contexto de la medi-cina moderna son:• Las reacciones a las transfusiones de sangre (v. cap. 24).• El rechazo a los injertos (v. cap. 21).En estos casos es necesario comparar con cuidado los tejidosdel donante y del receptor, para que el sistema inmunita-rio del receptor no reaccione frente a la sangre donada o eltejido injertado.

LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS NORMALES PUEDEN SUPONER UN PROBLEMA PARA LA MEDICINA MODERNA

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Fracaso del sistema inmunitarioFig. 1.19 Los defectos principales del sistema inmunitariopueden ser de tres tipos: hipersensibilidad (una respuestainmunitaria exagerada a un antígeno), inmunodeficiencia (unarespuesta inmunitaria ineficaz frente a una infección) yautoinmunidad (el sistema inmunitario reacciona contra lostejidos del propio organismo).

SISTEMA INMUNITARIO

antígenoinocuo

hipersensibilidad

inmunodeficiencia autoinmunidad

autoantígeno

infección

ajeno propio



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Razonamiento crítico: Especificidad y memoria de la vacunación (v. comentarios en la pág. 493)

Los calendarios de vacunación que se recomiendan contra dis-tintas enfermedades son muy diferentes. En la tabla se pro-porcionan dos ejemplos. La vacuna antitetánica es una formamodificada de la toxina que libera la bacteria del tétanos. Lavacuna contra la gripe puede ser una variante no patógena

atenuada del virus que se administra por vía intranasal, o unapreparación de virus muertos que se administra por vía intra-dérmica. Ambas vacunas inducen la formación de anticuerposespecíficos para el antígeno.

Programas de vacunación contra el tétanos y la gripe A

patógeno tipo de vacuna recomendada para vacunación eficacia (%)

tétanos toxoide todo el mundo cada 10 años 100

gripe A virus atenuado personal sanitario una vez al año variable, 0-90y ancianos

1 ¿Por qué sólo es necesario vacunar contra el tétanos cada10 años si los anticuerpos contra el toxoide desaparecen dela circulación en un año?

2 ¿Por qué la vacuna contra el tétanos es eficaz siempre,mientras que la vacuna contra la gripe protege unas vecesy no otras?

3 ¿Por qué la vacuna contra el tétanos se recomienda paratodas las personas y la de la gripe sólo para un gruporestringido de población «de riesgo», aun cuando la gripees una enfermedad mucho más común que el tétanos?


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Inmunología. Male, Brostoff, Roitt, 7a Edición · preguntas tienen una respuesta de tipo abierto y pueden su-poner un buen punto de partida para su discusión en clase o en tutorías