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INMUNOTERAPIA EN METÁSTASIS CEREBRALESIván Márquez Rodas MD, PhDServicio de Oncología Médica
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
IiSGM/UCM
DISCLOSURES
• Advisory role: Amgen, BMS, GSK, Novartis, MSD, Roche, Pierre Fabre, Bioncotech
• Honoraria : BMS, GSK, Roche, Celgene, MSD, Amgen, Novartis
• Clinical trial participation as PI: BMS, GSK, Roche, Novartis, MSD, Amgen, Ab Science, Bioncotech
COSAS QUE SEGURO YA SABÉIS• 10% de los pacientes desarrollarán MTS
en SNC• Quizá más con el tiempo, al aumentar la
supervivencia (efecto santuario)
• Los tumores más frecuentes son los que más frecuentemente están detrás de las MTS cerebrales
• Pulmón• Mama
• Quizá el tumor (o uno de los que más) con más propensión a metastasis cerebrales es el MELANOMA
KPS ES EL FACTOR FUNDAMENTAL PRONÓSTICO
CXA
¿PALIATIVO?
ABORDAJE “HABITUAL” EN METÁSTASIS CEREBRALES• La neurocirugía sigue siendo el tratamiento
estándar• Lesiones únicas
• Ensayo clínico aleatorizado 1990• Lesiones sintomáticas que necesitan
intervención urgente• Por ej, fosa posterior
• Falta de histología del primario• Dependencia de estado general, edad,
histología, control del tumor primario…
• La radioterapia holocraneal fundamentalmente es paliativa
• La radiocirugía es una alternativa en metastasis pequeñas
LA CIRUGÍA DE METÁSTASIS ÚNICA AUMENTA LA SUPERVIVENCIA• 48 pacientes, con KPS>70%, y evidencia de MTS
cerebral única (tumores no radiosensibles) aleatorizados a
• Cirugía + RDT• Biopsia +RDT
Patchel 1990 NEJM
¿RADIOTERAPIA HOLOCRANEAL PARA TODOS?
Máximo 3 mets, <3 cm
¿RADIOTERAPIA HOLOCRANEAL PARA TODOS?
16% de la población estudiada
CEREBRO E “INMUNOPRIVILEGIO”• Concepto clásico, basado en:
• Barrera hematoencefálica• Si está intacta, “no hay” interacción con el sistema inmune
• “Ausencia” de tejido linfático en el cerebro
Engelhardt et al 2016 Acta Neuropathologica
CEREBRO E INMUNOPRIVILEGIO
Kuehn 2014 Science
NEUMONITIS, ENCEFALITIS Y DUODENITIS
SANO
ENFERMO
SANO ENFERMO
LAS METÁSTASIS CEREBRALES PUEDEN ESTAR INFILTRADAS POR LINFOCITOS
RESULTADOS DE MOMENTO CONTROVERTIDOS CON SUPERVIVENCIA
Harter 2015 OncotargetHamilton 2013 Cancer
POR LO TANTO, LOS LINFOCITOS ESTÁN AHÍ, ESPERANDO A QUE LOS ACTIVEMOS…
PROBLEMAS PARA EL USO DE LA INMUNOTERAPIA EN MTS SNC• Falta de ensayos aleatorizados• Condiciones draconianas para incluir en
ensayos fase III a pacientes con metastasis cerebrales
• Deben estar tratadas, y estables 8 semanas…
• Y esto es un copia-pega en casi todos los ensayos
• Uso de corticoides• Pseudoprogresión
• No solo angustiosa y ambigua, potencialmente peligrosa
Schadendorf D 2013
Results independentof BRAF status
Margolin 2012 Lancet Oncol
COHORTE A: ASINTOMÁTICOS, NO ESTEROIDESOS: 7m PFS: 1,4m RESPUESTA SNC: 16%
COHORTE B: SINTOMÁTICOS, SÍ ESTEROIDESOS: 3,7m PFS: 1,2m RESPUESTA SNC: 0%
Snyder 2014 NEJM
• NO SÓLO BASTA CON CARGA MUTACIONAL,
HAN DE SER INMUNOGÉNICOS!!!
Snyder 2014 NEJM
POSSIBLE STRATEGIES
Chen, Immunity 2013 39 (1): p1–10
Patel et al 2015 Neurooncology
IPILIMUMAB + WHOLE BRAIN RDT IN PATIENTS
WITH MELANOMA AND BRAIN METASTASES
(GRAY-B)• Stage IV melanoma with NON treated brain metastases• Class 2 RTOG• Previous tretaments for extracranial disease are allowed• Ipilimumab 3mg/Kg x 4 doses with concomitant RDT 30Gy (10 days)
Fuente: www.clinicaltrials.gov
PFS 3m
OS 4,5m29% 12m
Lopez Martin et al ESMO 2016
POSSIBLE STRATEGIES
Chen, Immunity 2013 39 (1): p1–10
Antecedente: fotemustina es igual a DTIC salvo por un mayor tiempo a la aparición de MTS SNCAvril 2004 JCO
100% asintomaticos35% RDT previa
13 m OS29% 12m
12,7 m OS28% 12m
Di Giacomo Annals Oncol 2016
Overall Survival – NIVO vs DTIC
• Median follow-up was 18.5 months for NIVO and 10.9 months for DTIC (2 year OS rates are estimated)
• Database lock was on July 15, 2015CI = confidence interval, HR = hazard ratio; mo = month
46.3%
26.7%
70.7%
57.7%
DTIC
NIVO
Months300 272421181512963
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0210 43081111135143154171186
0208 11638607692122146179
NIVO
DTIC
Number of Patients at Risk
Pro
ba
bil
ity
of
Su
rviv
al
NIVO(N = 210)
DTIC(N = 208)
NR(23.1, NR)
11.2(9.6, 13.0)
Median OS, mo(95% CI)HR (95% CI) 0.43 (0.33, 0.57); P < 0.001
24Atkinson 2015 SMR
Schachter ASCO 2016
Overall Survival – Pembro vs ipilimumab
Goldberg et al 2016 Lancet Oncol
36 pacientes (18 melanoma, 18 CPNCP)MTS SNC tratadas o que hubieran progresado a RDT22% respuesta cerebral en melanoma33% respuesta cerebral en CPNCP
Paciente con melanoma estadio IV (MTs pulmonares, oseas, suprarrenales y cerebrales) tratado con pembrolizumab. No tratramiento local
Abril 2016
Julio 2016
Octubre 2016
Ahmed et al 2016 Ann Oncol
NIVOLUMAB
POST CXA Y NO CXA
12m
NR
IMMUNE CHECK-POINTS: NOT THE SAME
Ribas 2012 NEJM
Progression-Free Survival (Intent-to-Treat Population)
49%
42%
18%
46%
39%
14%
Per
cen
tag
e o
f P
FS
PFS per Investigator (months)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 3 6 9 12 15 18 272421
314
316
315
174
148
78
133
114
46
103
94
25
8
8
3
219
177
137
156
127
58
126
104
40
48
46
15
0
0
0
Number of patients at risk:
Nivolumab + Ipilimumab
Nivolumab
Ipilimumab
NIVO+IPI
NIVO
IPI
NIVO + IPI (N=314) NIVO (N=316) IPI (N=315)
Median PFS, months (95% CI) 11.5 (8.9–16.7) 6.9 (4.3–9.5) 2.9 (2.8–3.4)
HR (99.5% CI) vs. IPI 0.42 (0.31–0.57)* 0.55 (0.43–0.76)* --
HR (95% CI) vs. NIVO 0.76 (0.60–0.92)** -- --
*Stratified log-rank P<0.00001 vs. IPI
**Exploratory endpoint
Pro
gre
ssio
n-f
ree
Su
rviv
al (
%)
Database lock Nov 2015
30 Wolchok 2016 ASCO
Hanen 2016 SMR
Margolin (TPS) 2016 ASCO
CONCLUSIONES
• El supuesto inmunoprivilegio no es excusa para no investigar la inmunoterapia en MTS cerebrales
• Difícil sacar conclusiones ante falta de estudios randomizados
• La radioterapia como gran aliado para potenciar los efectos de la inmunoterapia
• ¿Mejor radiocirugía que RDT holocraneal?• ¿Mejor anti PD-1 que anti CTLA-4?
• O hacemos esfuerzos para grandes ensayos solo con pacientes con MTS SNC (mucho tiempo por la N)
• O asumimos los resultados de los fase II• O dejen incluir a pacientes con MTS en SNC
• No al copy-paste de criterios de exclusion!!!
