I interferones Tipo (IFN) son polipéptidos que son secretadas por las células infectadas y tienen tres funciones principales. En primer lugar, inducen estados antimicrobianos de células intrínseco en las células infectadas y vecinos que limitan la propagación de agentes infecciosos, particularmente patógenos virales. En segundo lugar, que modulan la respuesta inmune innata de una manera equilibrada que promueve las funciones de presentación de antígenos y células asesinas naturales, mientras que restringir las vías proinflamatorias y la producción de citoquinas. En tercer lugar, que activan el sistema inmune adaptativo, promoviendo así el desarrollo de de alta afinidad T específica de antígeno y respuestas de células B y la memoria inmunológica ( Fig. 1 ). Tipo I IFN son de protección en las infecciones virales agudas, pero puedo tener papeles, ya sea de protección o nocivos en las infecciones bacterianas y enfermedades autoinmunes.

IFN α y IFNß unen un receptor transmembrana heterodimeric denomina el IFN α receptor (IFNAR), que se compone de IFNAR1 y IFNAR2 subunidades. En el tipo canónico I IFN-inducida vía de señalización descrita hace más de 25 años, compromiso IFNAR fue mostrado para activar las proteínas tirosina quinasas asociadas al receptor Janus quinasa 1 (JAK1) y la tirosina quinasa 2 (Tyk2), que fosforilan los factores de transcripción latentes citoplasmáticos transductor de señal y activador de transcripción 1 (STAT1) y STAT2.

Imagen 2

En compromiso, el interferón α receptor (IFNAR, que se compone de las subunidades IFNAR1 y IFNAR2) activa Janus quinasa 1 (JAK1) y la tirosina quinasa 2 (TYK2). La fosforilación del receptor por estas quinasas resultados en el reclutamiento de transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) proteínas, la fosforilación, la dimerización y translocación nuclear. Los tres complejos STAT predominantes que se forman en respuesta a interferón de tipo I (IFN) controlar los programas de expresión génica distintas. El factor de interferón estimulado gen 3 (ISGF3) complejo (que se compone de STAT1, STAT2 y el factor regulador de IFN-9 (irf9)) se une a IFN-estimulado elemento de respuesta (ISRE) secuencias para activar genes antivirales clásicos, mientras que los homodímeros STAT1 se unen a secuencias gamma activado (GASS) para inducir genes pro-inflamatorios. Homodímeros STAT3 suprimen indirectamente a favor de la expresión de genes inflamatorios, probablemente por la inducción de represores transcripcionales que aún no desconocidos. Escriba STAT3 activada-IFN que está obligado por el co-represor complejo de transcripción Sin3 homólogo regulador A (Sin3A), que suprime la inducción de genes diana STAT3 directos mediante la promoción de-acetilación de histonas y STAT3. IFNs de tipo I también activan STAT4 y pueden activar STAT5 y STAT6 de una manera dependiente del contexto (no representado). CXCL9, ligando de quimiocina CXC-9; MX1, IFN-inducida de unión a GTP proteínas Mx1; OEA, 2'-5'-oligoadenilato sintasa; P, fosfato.

Las respuestas celulares a IFNAR ligadura son células de tipo y dependiente del contexto y varían durante el curso de una respuesta inmune 13 . Esta variación resulta de linaje celular y diferencias de desarrollo que alteran cómo las células interpretan señales inducidas-IFNAR, y de la modulación de la señalización de IFNAR y expresión ISG por señales concurrentes inducidos por patógenos, PRRs y factores inmunológicos y ambientales. Estas señales regulan las respuestas de células heterólogas a IFNAR ligadura en varios niveles. En primer lugar, que regulan la expresión y modificación post-traduccional de IFNAR y JAK-STAT componentes de señalización, modulando así la magnitud y el patrón de señalización IFNAR. En segundo lugar, inducen factores de transcripción

que cooperan con estadísticas y modulan los estados de la cromatina en el objetivo de genes loci, especificando tanto la expresión ISG aguas abajo. En tercer lugar, modificar los factores que median la traducción, regulando así el patrón de expresión de la proteína.

Los patógenos pueden utilizar algunos de los mismos mecanismos supresores de evadir las acciones antimicrobianas de los IFN tipo I

El tipo I IFN canónica de señalización vía componentes IFNAR, JAK1, TYK2, STAT1, STAT2 y irf9 se expresa ampliamente, y por lo tanto la mayoría de los tipos de células son competentes para montar respuestas de tipo I IFN-dependientes. Las células inmunes pueden responder rápidamente a los bajos niveles de IFN tipo I, una capacidad que se mantiene en condiciones homeostáticas por un bucle autocrino en el que pequeñas cantidades de IFNß mantienen altos niveles de expresión basales de STAT1 y irf9 , que son en sí mismos ISGs 14 .

IFNß basal en condiciones homeostáticos es impulsado en parte por la flora microbiana comensal, que por lo tanto puede calibrar sistémicamente IFN tipo I respuestas.

Señalización ITAM Tonic activa de la proteína tirosina quinasa 2 (PYK2; también conocido como PTK2) para amplificar IFN de tipo I inducida por la activación de JAK. Al mismo tiempo, la magnitud

de la señalización de IFNAR basal está restringido por los mecanismos que limitan la expresión de los componentes de señalización IFNAR-JAK-STAT opuestas. Estos mecanismos supresores incluyen la pausa de la ARN polimerasa II (Pol II) en genes que codifican componentes de la vía de IFN 19 y la inducción de microRNAs (miRNAs) que desestabilizan o suprimen la traducción de las transcripciones correspondientes 20 , 21 , 22 , 23 . Durante el curso de una respuesta inmune, las respuestas de células recién a los IFN tipo I son modificadas por mecanismos de retroalimentación que son activados por los IFN de tipo I y por señales heterólogas que se generan por factores microbianos y las citoquinas producidas anfitrionas.

Aumento de IFN de tipo I de señalización. Mecanismos que amplifican IFN de tipo I de señalización incluyen la inducción de STAT1 y la expresión irf9, el aumento de la fosforilación de la tirosina STAT por la tirosina quinasa de bazo (SYK) y PYK2 y la mejora de STAT1 actividad transcripcional por la fosforilación de serina ( Fig . 3 ). STAT1 y irf9 son ISGs, y su expresión es inducida por IFN de tipo I, IFN γ y otras citoquinas que activan STAT, tales como interleucina-6 (IL-6) 24 , 25 , 26 , 27

Notablemente, bajas concentraciones picomolares de IFNs son suficientes para aumentar la expresión de STAT1, con lo que los macrófagos de imprimación para mejorar la capacidad de respuesta a los IFN tipo I durante las fases tempranas de la infección, cuando las cantidades de esta citocina son limitativos.

Este mecanismo de cebado también es operativo durante factor de necrosis tumoral (TNF) inducida por la activación de los macrófagos, en la que TNF induce concentraciones picomolares de IFNß que aumentan la expresión de STAT1, resultando en una alta inducción de ISGs.

Además de aumentar la expresión de STAT, el cebado de macrófagos con bajas concentraciones de IFN γ funcionalmente acopla la quinasa SYK con IFNAR para amplificar la señalización y la activación de STAT1; esta mejora depende de la señalización por inmunorreceptores ITAM asociada 26 .

la actividad transcripcional STAT1 y la inducción ISG aguas abajo están moduladas por un gran número de factores del huésped que activan PKC y MAPKs, incluyendo citoquinas inflamatorias y quimiocinas

Esto mejora la movilización de acogida mediada por IFN tipo I respuestas durante las infecciones y favorece las funciones antimicrobianas y pro-inflamatorias de IFN tipo I.

Represión de tipo I IFN señalización. Los mecanismos que suprimen tipo I respuestas mediadas por IFN incluyo regulación a la baja de la superficie celular IFNAR expresión, la inducción de los reguladores negativos (como supresor de la señalización de citoquinas (SOCS) proteínas y ubiquitina carboxiterminal hidrolasa 18 (USP18), y la inducción de miRNAs

Estos incluyen vías de señalización activadas por las citocinas pro-inflamatorias tales como IL-1, los receptores de tipo Toll ( TLRs), receptores y oxidativo o estrés metabólico asociado ITAM- 31 , 33 , 34 , 35 . Un mecanismo inhibitorio es la quinasa p38 mediada por fosforilación de cebado de IFNAR que facilita la posterior caseína quinasa II (CK2) de fosforilación mediada de una secuencia degron en el IFNAR dominio citoplásmico, lo que aumenta la internalización del receptor, ubiquitylation y la degradación de 31 células.

Además de inducir la internalización IFNAR, TLR estimulación y de alta avidez reticulación de los receptores asociados-ITAM también puede suprimir la señalización de IFNAR mediante la contratación de PKCβ y PKCd a IFNAR; la activación de la proteína que contiene el dominio SH2-tirosina fosfatasa 2

Tipo I IFN inducen SOCS1, SOCS3 y USP18 como parte de un bucle de retroalimentación negativa para limitar el alcance y la duración de IFN tipo I respuestas 39 , 40 . Proteínas SOCS compiten con estadísticas de la unión a IFNAR y suprimir la actividad de JAK, mientras que USP18 desplaza JAK1 de IFNAR2.

Por lo tanto, los patógenos pueden usar estos reguladores negativos de escapar de IFN tipo I mediada por acciones antimicrobianas. Tipo I IFN respuestas están regulados aún más por miRNAs 41 .

STAT1 expresión en T helper 1 (T H células 1) está estrechamente regulada por miR-146a 21 , 23 . miR-155 es altamente inducida durante la activación celular y por pro-inflamatorio y PRR señalización 22 , 42 , y un informe reciente muestra que el miR-155 suprime ampliamente expresión de componentes de la vía IFNAR-JAK-STAT en CD8 + células T. Esta supresión mejora CD8 + respuestas de células T a patógenos virales y bacterianas mediante la regulación negativa de los efectos negativos de los IFN de tipo I sobre la proliferación de células T 22 .

Un mecanismo que explica cómo IFNAR de señalización puede activar diferentes patrones de expresión de genes aguas abajo es la activación de STAT diferencial que tienen genes diana distintas y funciones biológicas

Por lo tanto, la inducción preferencial de expresión STAT1 por IFNs y citoquinas, como ocurre en los sistemas de imprimación descritos anteriormente, se asocia con aumento de tipo I de activación de homodímeros STAT1 y la expresión de genes pro-inflamatorias que contiene gas (similar a los activados por inducida por IFN- IFN γ ) 25 , 26 , 27 .

En contraste con STAT1, STAT3 activa los genes que suprimen la respuesta inflamatoria 43 , lo que sugiere que los IFN tipo I puede activar una vía de señalización STAT3 mediada paralelo que los saldos y restringe las vías proinflamatorias inducidas por IFN tipo I.

Del mismo modo, los experimentos en los que STAT3 fue suprimido en células mieloides mostraron que STAT3 restringe respuestas antivirales inducidos IFNAR 45

en la señalización de IFNAR activación de STAT1 a la activación de STAT4 en CD8 + células T en el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV) infección 46 , 47 . Este interruptor en la activación de STAT permite óptima CD8 específicas de antígeno + expansión de células T y promueve la inmunidad a LCMV.

el equilibrio entre la activación y ISGF3 homodímero STAT1 también está regulada por el inhibidor de NF-kappa B quinasa ε (IKK ε ) 48 , 49 . IKK ε fosforilación mediada de STAT1 suprime la formación homodímero STAT1, facilitando así ISGF3 formación y aumentar las respuestas antivirales.

La transcripción inducida por IFN de tipo I del Reglamento

En el modelo clásico de la señalización JAK-STAT, el determinante predominante de la activación de genes es la translocación nuclear de estadísticas y su unión directa a elementos GAS afines ( Fig. 2 ); en el caso de los IFN tipo I, esto incluye la formación de ISGF3 y su unión a ISREs 7 .

Ha quedado claro que este modelo es incompleto y que STAT- y ISGF3 inducido por la transcripción de genes se regula a varios niveles: primero, por modificación post-traduccional de STAT en el núcleo; segundo, a través de la cooperación de STAT con otros factores de transcripción; tercero, por factores epigenéticos y los estados de la cromatina en loci de genes diana que modulan el acceso de las estadísticas para sus genes diana; cuarto, a través de la interacción de STAT con co-activadores, represores co, complejos de la cromatina y la modificación de factores de elongación de la transcripción; y quinto, por la unión de STATs a distal elementos reguladores, tales como potenciadores

Cooperación con otros factores de transcripción. La interacción más establecida de STAT con otros factores de transcripción se ha demostrado que los miembros de la familia IRF 57 . Las secuencias de ADN reconocidas por la mayoría de los FIR se solapan con la ISRE, y por lo tanto los FIR pueden unirse a y activan muchos de los mismos genes diana que ISGF3 hace. Además, la expresión de IRF1, IRF7, IRF8 y irf9 es inducida por IFN a través de mecanismos STAT-dependiente, y muchos ISGs contiene gas y ISRE o IRF elementos.

IFN-en el que estadísticas y ISGF3 activan directamente ciertos ISGs, incluyendo IRF1 , IRF7 , IRF8 y irf9 , y estas FIR activar un segundo grupo de ISGs, la inducción de la que depende de novo la síntesis de proteínas 13 .

Es importante destacar que, STAT, ISGF3 y FRI cooperan en la inducción de muchos ISGs por coordinado unión a secuencias afines en los promotores de genes.

Trabajos recientes han demostrado en todo el genoma co-ocupación de promotores y potenciadores de STAT1 y IRF1 después de la estimulación con IFN γ o lipopolisacárido (LPS, que

induce la producción autocrina IFNß), lo que sugiere que la amplia cooperación entre estos factores se extiende más allá de la inducción de ISGs clásicos 60

STAT también cooperan con los factores de transcripción que se activan por vías de señalización heterólogas: por ejemplo, estadísticas interactúan con NF-kappa B, que se activa por múltiples PRRs y citoquinas inflamatorias 13 . Esto permite aumentar o inducción sinérgica de los genes diana y está mediada en parte por coordinar la unión de estadísticas y NF-kB a los sitios GAS y NF-kB en los promotores de genes diana.

Decker y sus colegas describen un nuevo mecanismo por el tipo de señales mediadas por IFN me PRR y cooperan para inducir la expresión de la óxido nítrico sintasa 2 ( NOS2 ) durante la Listeria monocytogenes infección. Activación mediada por PRR de NF-kB ceba la NOS2 promotor mediante la contratación de la TFIIH factor de transcripción basal y la Pol II activación de la quinasa CDK7 (Ref. 62 ). Posteriormente, autocrina IFNß activa ISGF3, que recluta Pol II a la NOS2 promotor, donde Pol II es fosforilada y activada por reclutado-NF-kB CDK7.

Promielocítica proteína leucemia zinc dedo (PLZF; también conocido como ZBTB16) ha surgido como un factor de transcripción que se requiere para la expresión de un subconjunto de ISGs, y es particularmente importante para la función de las células asesinas naturales en el contexto de las infecciones virales.

Un reciente informe de elementos de ADN identificado reglamentarias para la caja de la proteína factor de transcripción forkhead O3 (FOXO3) en varios promotores ISG, incluyendo IRF7

La naturaleza estocástica de la expresión de ISG parece estar relacionada a la inducción bimodal de STAT2 y IRF7, que puede conducir altas cantidades de transcripción ISG en un subconjunto particular de células, mientras que otras células expresan cantidades mucho más bajas de las transcripciones de ISG.

Estos productores de IFN masivos ayudan a combatir la infección, pero también pueden ser más susceptibles a la muerte celular, mientras que se conservan de los productores de IFN bajos "con el fin de mantener la viabilidad de los tejidos.

La inducción de ISGs de tipo I IFN requiere remodelación de la cromatina, que se produce a través de STAT1-, STAT2- y reclutamiento mediada IRF de enzimas-nucleosoma remodelación y acetiltransferasas histonas (HAT).

El reclutamiento de BAF está mediada al menos en parte por la asociación de STAT2 con la subunidad BRG1 de BAF, lo que resulta en un aumento de la accesibilidad en loci ISG y se correlaciona con aumento de la transcripción de ISGs

BAF también es importante para la inducción de un subconjunto de ISGs y otros genes de respuesta secundaria después de la activación mediada por TLR de las células mieloides

Acetilación de histonas lisina, particularmente en las histonas H3 y H4 en nucleosomas en la vecindad de las regiones reguladoras, se asocia con la actividad transcripcional 78 . En la inducción, los promotores ISG asocian con los sombreros y exhiben mayores niveles de acetilación de histonas; esta acetilación está mediada en parte por el reclutamiento de los sombreros p300,

crebbp (CBP) y GCN5 (también conocido como KAT2A) a través de la interacción con los dominios de activación de la transcripción de STAT1 y STAT2

median STAT extensa acetilación de histonas después de IFN de tipo I estimulación también. Uno de los mecanismos por los cuales acetilado histonas aumento de la transcripción es a través de la contratación de bromodomain (BRD) que contienen proteínas, como BRD4, que a su vez reclutan el factor b elongación de la transcripción positivo (pTEFb) compleja para promover la transcripción de elongación 8

inhibidores, tales como I-BET y JQ1, que bloquean la interacción de bromodomains con histonas acetiladas 82 , 83 , aunque la interacción directa de BRDs con pTEFb en ISGs no se ha demostrado, y BRDs podría promover ISG la transcripción por mecanismos alternativos. Paradójicamente, la inducción ISG también puede ser bloqueada por inhibidores de HDAC, pero este bloqueo es indirecta y es probable que sea causada por la inhibición de HDAC en loci no ISG 84 .

ISGF3 interactúa con proteínas co-activador o co-represores que median las interacciones con la maquinaria transcripcional general y también facilitan el reclutamiento de enzimas que modifican la cromatina: por ejemplo, sombreros, HDACs y histonas methyltransferases. STAT1 interactúa con la subunidad CDK8 del complejo Mediador co-activador, mientras que STAT2 dentro de ISGF3 se une a la subunidad 14 de Mediador (MED14; también conocido como DRIP150) y para proteínas RVB 53 , 86 , 87

ISGF3 interactúa con proteínas co-activador o co-represores que median las interacciones con la maquinaria transcripcional general y también facilitan el reclutamiento de enzimas que modifican la cromatina: por ejemplo, sombreros, HDACs y histonas methyltransferases. STAT1 interactúa con la subunidad CDK8 del complejo Mediador co-activador, mientras que STAT2 dentro de ISGF3 se une a la subunidad 14 de Mediador (MED14; también conocido como DRIP150) y para proteínas RVB 53 , 86 , 87

El paradigma actual es que durante la diferenciación celular, factores de transcripción linaje determinar crean un paisaje reguladora específica de tipo celular, permitiendo el acceso a ciertos elementos reguladores (promotores y potenciadores); a su vez, el panorama normativo de la cromatina accesible determina el patrón de unión de factores de señales activadas, como STAST1 puede alterar el paisaje epigenético, lo que sugiere que IFNs tienen el potencial de alterar las respuestas celulares a los estímulos posteriores.

La regulación de traducción de IFN tipo I respuestas

Un mecanismo antiviral bien establecida de IFN de tipo I es la supresión global de la traducción, lo que sirve para inhibir la producción de proteínas virales y la replicación viral por lo tanto. Tipo I IFNs suprima la conversión en parte por ISGs que inducen que suprimen directamente traducción 10 , como la proteína quinasa activada por RNA (PKR; también conocidos como eIF2AK2), que fosforila e inactiva el factor de traducción tecla traducción eucariótica factor de iniciación 2A (eIF2a).

Aunque señalización mTOR normalmente promueve selectivamente la traducción de las transcripciones que contienen oligopyrimidine conservada terminal (TOP) y / o el elemento de traslación (prte) secuencias de pirimidina ricos en sus regiones no traducidas 5 '(UTRs) 102 , 103 ,

señalización IFNAR-mTOR también promueve la traducción de seleccione ISGs través de la activación de p70 S6 quinasa y la iniciación de traducción eIF4 factores de

IFNs de tipo I también aumentan la frecuencia de los ciclos de actividad de traducción y detención que se producen en las células que están infectadas con el virus de ARN que activan PKR, y esta actividad parece facilitar la traducción de proteínas del huésped que son importantes para la supervivencia celular

IFNß induce la expresión de varios miRNAs que pueden contribuir a un estado antiviral por la orientación viral y posiblemente albergar transcripciones, lo que resulta en una disminución de la traducción y aumento de la degradación (revisado en Ref. 23 ). Varios miRNAs celulares que se dirigen a STAT1, STAT2 y IFNß transcripciones son inducidos por IFN de tipo I, incluyendo miR-146a, que también es inducida por PRR y citoquina inflamatoria de señalización.

Supresión generalizada de la maquinaria de traducción general ha sido documentado para la proteína inducida por IFN-con tetratricopeptide repite 1 (IFIT1) y IFIT2, que se unen e inhiben la formación de eIF3-mediada de la ribosomal pre-iniciación complejo 106 , 107 , mientras que PKR fosforila e inhibe la eIF2 compleja, que es importante para la función ribosomal.

El general represor traslacional 4E-BP, que está regulado por tipo de señalización que IFN-mTOR, puede suprimir la traducción IRF7 104 , lo que podría servir como una medida preventiva para limitar la expresión IRF7 en ausencia de señales reguladoras positivas.

la traducción IRF7 es suprimida por la de 2'-5'-oligoadenilato proteína compañero ISG-sintasa como 1 (OASL1) de una manera inducible y altamente específico.

Por lo tanto, la traducción de ISGs durante un IFN de tipo I respuesta puede ser regulada por secuencias únicas que están presentes en sus ARNm.

La regulación de las respuestas IFN crónicas

Un tipo crónico I IFN respuesta está asociada con la enfermedades autoinmunes lupus eritematoso sistémico (SLE), síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, miositis y la artritis reumatoide.

Funciones de tipo I IFNs en las enfermedades autoinmunes. Generalmente, se cree que los IFN de tipo I a tener un papel patogénico en enfermedades autoinmunes mediante la promoción de la presentación de antígeno y respuestas de linfocitos y la inducción de la expresión de quimioquinas

Además, las células mieloides en varias enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico, expresan niveles de STAT1, sugerentes de los mecanismos de cebado descritos anteriormente que las respuestas IFN.

Sin embargo, IFNs también pueden tener un papel protector en las enfermedades autoinmunes 118 . Una variante alélica de la proteína tirosina fosfatasa-tipo no receptor 22 (PTPN22) que se ha asociado con el desarrollo de la autoinmunidad en los seres humanos y modelos de ratón se demostró recientemente para conferir tipo I IFN disminución de la producción de 119 , lo cual es consistente con un papel protector para tipo I IFNs.

Además, de tipo I IFNs son protectores en modelos animales de artritis y enfermedad inflamatoria del intestino y son terapéuticamente eficaces en la esclerosis múltiple. Son propensos a mediar la protección en estas situaciones mediante la supresión de la producción y la función de citoquinas inflamatorias, la supresión de la proliferación de tipos de células patógenas, la supresión de T H 17 respuestas de las células y la regulación de la barrera sangre-cerebro.

Cruz-regulación entre las vías de señalización del TNF e IFN. Cruz-regulación entre los IFN tipo I y las citoquinas pro-inflamatorias que impulsan la patogénesis de la enfermedad es probable que ayude a dar forma al papel de tipo I IFN en las enfermedades autoinmunes.

Con base en los hallazgos que IFN tipo I y TNF puede suprimir mutuamente expresión de cada uno, que el bloqueo de TNF puede provocar una IFN tipo I firma en la sangre de los pacientes y que la producción de TNF es baja en el modelo de ratón / W NZB del LES, Banchereau y colegas propuesta que un desequilibrio entre estas dos citoquinas conduce a la acción excesiva incontrolada de TNF o IFN de tipo I, que resulta en fenotipos distintos de enfermedad autoinmune.

el TNF conduce la expresión ISG en macrófagos sinoviales de pacientes con artritis reumatoide 123 , pero al mismo tiempo que limita escriba la señalización mediada por IFN I y modula el patrón de expresión de ISG (LTD, G. Kalliolias y LBI, resultados no publicados). Por lo tanto, la regulación de tipo I IFN respuestas de TNF podría determinar el equilibrio entre los posibles roles de patógenos y de protección para los IFN tipo en la patogénesis de la artritis reumatoide

La inmunosupresión mediada por IFN tipo I. Varios estudios recientes en ratones y seres humanos han demostrado que el IFN tipo I pueden tener un papel predominante de supresión en la fase crónica de la infección con LCMV, Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium leprae

os factores supresores son dominantes, como IFN de tipo I bloqueo o deficiencia IFNAR1 resultados en disminución de la expresión de PDL1 y IL-10 y el aclaramiento concomitante de infección viral, que es dependiente de CD4 + células T y el aumento de IFN γ producción. Augmented IL-10 mediada por la producción de IFN tipo I también contribuye a la exacerbación de la enfermedad en un modelo de ratón de M. tuberculosis infecció.

Mecanismos inmunosupresores incluyen la inducción de IL-10, que antagoniza el IFN γ programa antimicrobiano mediada que impulsa aclaramiento patógeno y la resolución de la enfermedad en las lesiones tuberculoides de autocuración.

En conjunto, estos estudios sugieren que, cuando las infecciones virales o bacterianas no se pueden borrar, sostenida tipo I IFN señalización asume un papel predominantemente inmunosupresor, posiblemente para limitar la toxicidad de acogida y por lo tanto limitar la morbilidad durante la infección persistente.

Los estudios antes mencionados muestran cómo las funciones de los IFN tipo I pueden cambiar de ser principalmente antimicrobiana e inmune-estimulante en la naturaleza durante la infección aguda de ser predominantemente inmunosupresor en adelante, las etapas crónicas de la infección.

En la detección de patógenos, células infectadas producen interferones tipo I (IFN). Las células inmunes innatas, tales como macrófagos y células dendríticas (DCs), producen IFN de tipo I después de detectar componentes de patógenos utilizando diversos receptores de reconocimiento de patrones (PRRS), que se encuentran en la membrana plasmática, en los endosomas y en todo el citosol. En particular, los países en desarrollo plasmocitoides (PDC) producen grandes cantidades de IFN α . Las células no inmunes, tales como fibroblastos y células epiteliales, predominantemente producen IFNß. En las células infectadas y vecinos, de tipo I IFNs inducen la expresión de genes estimulados con IFN (ISGs), los productos de que inician un programa antimicrobiano intracelular que limita la propagación de agentes infecciosos. Células inmune innato también responden al tipo I IFNs mediante la mejora de la presentación de antígenos y la producción de mediadores de la respuesta inmune, como las citocinas y quimiocinas. La inmunidad adaptativa también se ve afectada por los IFN de tipo I: por ejemplo, de tipo I IFNs pueden aumentar la producción de anticuerpos por las células B y amplificar la función efectora de las células T. PAMP, patrón molecular asociado a patógenos.

En compromiso, el interferón α receptor (IFNAR, que se compone de las subunidades IFNAR1 y IFNAR2) activa Janus quinasa 1 (JAK1) y la tirosina quinasa 2 (TYK2). La fosforilación del receptor por estas quinasas resultados en el reclutamiento de transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) proteínas, la fosforilación, la dimerización y translocación nuclear. Los tres complejos STAT predominantes que se forman en respuesta a interferón de tipo I (IFN) controlar los programas de expresión génica distintas. El factor de interferón estimulado gen 3 (ISGF3) complejo (que se compone de STAT1, STAT2 y el factor regulador de IFN-9 (irf9)) se une a IFN-estimulado elemento de respuesta (ISRE) secuencias para activar genes antivirales clásicos, mientras que los homodímeros STAT1 se unen a secuencias gamma activado (GASS) para inducir genes pro-inflamatorios. Homodímeros STAT3 suprimen indirectamente a favor de la expresión de genes inflamatorios, probablemente por la inducción de represores transcripcionales que aún no desconocidos. Escriba STAT3 activada-IFN que está obligado por el co-represor complejo de transcripción Sin3 homólogo regulador A (Sin3A), que suprime la inducción de genes diana STAT3 directos mediante la promoción de-acetilación de histonas y STAT3.IFNs de tipo I también activan STAT4 y pueden activar STAT5 y STAT6 de una manera dependiente del contexto (no representado). CXCL9, ligando de quimiocina CXC-9; MX1, IFN-inducida de unión a GTP proteínas Mx1; OEA, 2'-5'-oligoadenilato sintasa; P, fosfato

Varias vías de los receptores de cross-regulan el interferón de tipo I (IFN) de respuesta; esto altera los niveles de expresión y estados de activación de los componentes de señalización de IFN. Varios mitogen-activated proteína quinasa (MAPK) vías -activating, tales como los inducidos por receptores de reconocimiento de patrones (PRRS), mejoran transductor de señal y activador de transcripción 1 (STAT1) la actividad transcripcional a través de la fosforilación de una serina carboxi-terminal conservada. Bajo nivel de señalización basal por motivo inmunoreceptor basado en tirosina de activación (ITAM) receptores -Con también aumenta Janus quinasa 1 (JAK1) actividad a través de la activación de la tirosina quinasa del bazo (SYK) y la proteína tirosina quinasa 2 (PYK2). Por el contrario, una fuerte activación de los receptores que contienen ITAM-por reticulación de alta avidez suprime IFN α receptor (IFNAR) señalización a través de la proteína quinasa C (PKC) mediada por el reclutamiento de SH2 que contiene el dominio de la proteína tirosina fosfatasa 2 (SHP2), que desfosforila intermedios de señalización . Las vías de señalización de citoquinas, incluyendo el (IL-1) y la vía de interleucina-1, inhiben IFN de tipo I mediante la promoción de respuestas directamente facturación receptor IFN a través de la quinasa p38 y la caseína quinasa II (CK2). Varias citocinas que señalan a través de vías JAK-STAT, incluyendo de tipo I IFNs, regulan los niveles de expresión de ambos reguladores positivos y negativos de las vías de respuesta al IFN. Reguladores positivos inducidos JAK-STAT-incluyen STAT1 y el factor-IFN regulador 9 (irf9), mientras que los reguladores negativos incluyen el supresor de la señalización de citoquinas (SOCS) familia de proteínas y ubiquitina carboxiterminal hidrolasa 18 (USP18). Inhibidor de NF-kappa B quinasa ε (IKK ε ) mediada por la fosforilación de STAT1 inhibe la

homodimerización STAT1, promoviendo así la activación del factor de IFN-estimulado gen 3 (ISGF3) complejo en lugar de homodímeros STAT1 en respuesta a IFN de tipo I. IKK ε expresión es inducida por diversas vías, incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF) - y las vías inducida PRR. Los microARNs inducidas por citoquinas y PRR vías downregulate la expresión de la respuesta IFN proteínas de señalización: por ejemplo, miR-146a suprime la expresión STAT1, y miR-155 causa una reducción colectiva en diversas proteínas de señalización de IFN. AGO2, Argonauta 2; RISC, complejo de silenciamiento inducido por ARN

En las células no estimuladas, gen (ISG) de transcripción interferón-estimulado es suprimida por factores de transcripción represivas como la proteína cuadro forkhead O3 (FOXO3), de alta ocupación nucleosoma debido al bajo contenido de GC de nucleótidos y complejos represivas unidos a las histonas metiladas. En interferón de tipo I (IFN) la estimulación, el factor de gen IFN-estimulado 3 (ISGF3) complejo (que contiene transductor de señal y activador de transcripción 1 (STAT1), STAT2 y IFN-regulador factor de 9 (irf9)) se une a promotores y ISG potenciadores, reclutando varios remodelación de la cromatina y los complejos activadoras de la transcripción. Estos complejos incluyen el (CBP) acetiltransferasa crebbp histonas, el factor de remodelación de la cromatina BRG1, el multi-subunidad complejo Mediador co-activador, el asociado-II Pol el factor 1 homólogo (pAF1) factor de elongación y proteínas que contiene

bromodomain-(BRD ), tales como BRD4 que se unen a las histonas acetiladas. BRD reclutan factor de elongación de la transcripción b positivo (pTEFb), que aumenta la transcripción mediante fosforilación ARN polimerasa II (Pol II). CDK8, quinasa dependiente de ciclina 8; EHMT1, euchromatic histona-lisina N-metiltransferasa 1; H4ac, la histona H4 acetilación; H3K9me2; histona H3 lisina 9 dimethylation.

En las enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), tipo crónico I interferón (IFN) de producción se perpetúa en parte por la estimulación dysregulated o persistente de las células presentadoras de antígeno (APC), incluyendo células dendríticas plasmacitoides (PDC), por inmunológico complejos y por las moléculas de patrones moleculares asociados a daños (amortigua). Tipo persistente I IFN resultados de exposición en el aumento de la función T y B efector celular, dando lugar a la producción de autoanticuerpos y la enfermedad autoinmune en última instancia. La estimulación crónica por complejos inmunes y DAMPS (y potencialmente IFNs) también aumenta la producción de monocitos de la interleucina-10 (IL-10), que suprime la inmunidad innata y adaptativa. IFNs de tipo I también pueden suprimir la producción de citoquinas por las células inmunes innatas. Aunque los IFN tipo I son generalmente considerados para promover algunas enfermedades autoinmunes, tales como SLE, su función supresora de equilibrio podría ser dominante en otras enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple. Las propiedades inmunosupresoras de tipo I IFN podrían contribuir a una mayor susceptibilidad a las

infecciones particulares en LES. b | Durante las infecciones virales o bacterianas crónicas, las células producen continuamente tipo I IFN. Tipo crónica I IFN exposición de las células inmunes innatas en última instancia induce vías inmunosupresor con IL-10 y la muerte celular programada 1 ligando 1 (PDL1), que suprimen la función de las células T y se alimentan de nuevo a suprimir también las células inmunes innatas. En el virus de coriomeningitis linfocítica crónica (LCMV) y Mycobacterium leprae infecciones, el tipo persistente I IFN exposición suprime vías de aclaramiento patógeno eficaces que implican IFN γ . IFNR, receptor de IFN; PD1, la muerte celular programada 1.