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Introdução aos aspectos éticos e prescrição racional de ATB Princípios gerais do uso de Antibióticos Betalactâmicos: Penicilinas e Inibidores da β-Lactamase Betalactâmicos: Cefalosporinas/ Carbapenemas
Sulfas e Trimetoprima. Nitrofurantoína. Fosfomicina. Quinolonas Tetraciclinas. Macrolídeos Aminoglicosídeos. Cloranfenicol Antiparasitários: antiprotozoários e anti-helmínticos Estudo de Antibióticos com base em casos clínicos “EXERCÍCIO INTERESSANTE” (prova)
Referências Bibliográficas – Livros de Farmacologia:
Farmacologia Clínica. Fuchs, F.D.; Wannmacher, L. Editora Guanabara Koogan,
As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Goodman & Gilman. McGraw-Hill
Interamericana do Brasil Ltda.
Farmacologia. Rang, H.P, Dale, M.M. Editora Guanabara Koogan,
Farmacologia Básica e Clínica. Katzung, B.G. Editora Guanabara Koogan.
Farmacologia. Silva, P. Editora Guanabara Koogan.
Manual de antibióticos. Prof Walter Tavares e colaboradores.
Macrolídeos Objetivo deste material didático é promover uma introdução ao estudo de farmacologia, motivar a leitura do tema em livros textos e diretrizes.
Busca contribuir para que o(a) futuro(a) prescritor(a) esteja atento(a) aos critérios da prescrição racional de medicamentos, alicerçado em bases técnicas e éticas.
Solicitamos o envio de sugestões e correções para o aprimoramento do material para [email protected]
Universidade Federal Fluminense
Farmacologia dos Antibióticos
Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança
Macrolídeos Histórico
Mecanismo de Ação
Mecanismo de Resistência
Farmacocinética
Usos Terapêuticos
Reações Adversas
Interações Farmacológicas
Universidade Federal Fluminense
Módulo de Farmacologia dos Antibióticos
Prof. Luiz Bragança
Macrolídeos - História e Origem
1952. amostra do solo das Filipinas obteve o fungo Streptomyces erythreus ► Eritromicina, por McGuire e col.
a partir de surgem derivados semi-sintéticos
Roxi - 1983
Clari- Alvarez-Elcoro e Enzler. 1984
Azi - tromicina 1986
Teli – tromicina 2004
www.uff.br/farmaciauniversitaria/index.php/medicamentos
4. ANTIBIÓTICOS, QUIMIOTERÁPICOS E ANTIFÚNGICOS.
Aciclovir 200 , 400 mg. (M)
Albendazol 400 mg. (I)
Amoxicilina 500 mg. comp.; 250 mg/5 ml. suspensão (I)
Azitromicina 250 mg. (I)
Cefalexina 500 mg. comp. (I)
Cetoconazol 200 mg. (I)
Ciprofloxacin 250 mg. (I)
Claritromicina 250 mg. (I)
Fluconazol 150 mg. (I)
Itraconazol 100 mg (I)
Ivermectina 6mg (I)
Levofloxacino 250 mg. (I)
Mebendazol 100 mg. comp. (I); 2% suspensão (I)
Metronidazol 250 mg.comp.; 10% gel vaginal; 4% suspensão (I)
Neomicina + bacitracina creme (I)
Norfloxacino 400 mg. (I)
Nistatina creme vaginal (I)
Sulf. + Trimetoprim comp.; suspensão (I)
Sulfadiazina 500 mg. (I)
Cloranfenicol
clindamicina
Macrolídeos - Mecanismo de Ação
São agentes bacteriostáticos;
inibem a síntese de proteínas através de sua
ligação reversível à subunidade ribossômica 50S de microrganismos sensíveis.
A atividade antimicrobiana ↑em pH alcalino.
A eritromicina acumula-se 100x mais em gram +
inibem a síntese de proteínas
na sub-unidade 50S
Macrolídeos - Mecanismo de Ação
Macrolídeos - Mecanismos de Resistência
2. Bomba de efluxo ativo (ORSA, estreptococos do
grupo A e pneumococo).
3. Hidrólise dos macrolídeos por esterases sintetizadas por enterobactérias.
1. Mutações cromossômicas que alteram a proteína
ribossômica 50S (Bacillus subtilis, Campylobacter spp. e
nos cocos gram +) induzida ou constitutiva, com
redução de ligação do ATB (proteção
ribossômica). Ação de uma metilase que modifica o alvo
(adenina no RNA 23S).
Macrolídeos - Mecanismos de Resistência
• Bacilos gram negativos pertencentes às
enterobactérias e os não fermentadores são
naturalmente resistentes aos macrolídeos por não
serem permeáveis a estes ATBs.
Existe resistência cruzada entre os macrolídeos
e às vezes com clindamicina e lincomicina.
A resistência entre estafilococos é variável, já sendo descrita em 50% das amostras.
Pneumococos começam a gerar resistência.
Eritromicina - Estrutura Química:
Eritromicina - Espectro de Ação:
● Cocos Gram + aeróbios (estafilo e estrepto), clostrídios, corinebactérias e bacilos.
● Gram - (N. gonorrhoeae, N. meningitidis e H. influenza)
● Espiroquetas: leptospiras e treponemas
● actinomicetos, Chlamydia sp.
● gastroenterite por Campylobacter,
M. pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Vibrio cholerae,
Legionella, Entamoeba histolytica e micobactérias
atípicas.
Eritromicina - Espectro de Ação:
Na Philadelfia, verão de 1976, Legionários americanos reunidos para uma convenção desenvolveram um tipo misterioso de pneumonia. O surto ocorreu num hotel onde 150 hóspedes e 32 visitantes contraíram a doença.
A chamada “doença dos Legionários” causou 29 mortes. Exames convencionais de escarro, culturas e amostras de necrópsia não revelaram nenhum patógeno conhecido. Chegam a suspeitar de gases venenosos, suprimentos e água contaminados, terrorismo e vírus mortíferos.
Princípios de Farmacologia, 2008. GOLAN, D.E. e col. Ed. Guanabara Koogan, pg.547
Muitos meses depois equipes do Centers of Disease Control and Prevention, identificaram a bactéria gram negativa aeróbica casual (Legionella pneumophila).
Os casos tratados com eritromicina e tetraciclina apresentaram melhores desfechos do que os tratados com outros fármacos.
Eritromicina - Espectro de Ação:
● coqueluche (5-7 dias),
Não modifica o curso da doença (sintomas são causados pela toxina) mas diminui a infecciosidade dos portadores (Fucs, 2004).
com a vacina pertussis, permitiu controlar, mas não erradicar. A morbidade e a
mortalidade decresceram consideravelmente.
Corticosteróides e beta-2-agonistas adrenérgicos podem reduzir os paroxismos de tosse.
Antibacterianos:
estolato de eritromicina tanto tratamento como profilaxia dos contatos, parecendo
superior aos outros ésteres porque atinge maiores níveis séricos, nas mesmas doses.
Claritromicina e azitromicina mostram-se superiores.
Cotrimoxazol é uma alternativa para intolerantes. (OPAS, 2006)
Eritromicina :
outros efeitos:
Atividade pró-cinética, uso em alguns casos de gastroparesia. (via receptor de motilina)
Postula-se efeito antiinflamatório - casos de panbronquiolite no Japão.
Eritromicina - Farmacocinética Absorção:
Incompleta porém adequada no intestino delgado superior.
Inativada por ácidos gástricos (comp. revestimento entérico)
Ésteres (estearato, estolato e etilsuccinato) melhoram a
estabilidade em ácido e facilitam a absorção.
Distribuição: Rápida por todos os tecidos, exceto cérebro e LCR. Não atravessa a BHE! Liga-se de 70-80% a proteínas, pode chegar a 96%. Atravessa a barreira placentária e também ao leite materno.
Eritromicina - Farmacocinética
Eliminação: t 1/2 de eliminação é de cerca de 1,6 horas.
É excretada na forma ativa pela bile.
Eritromicina – Efeito Colateral particular
Hepatite colestática pelo estolato: É o efeito colateral mais importante.
Surge após 10 a 20 dias de tratamento
Caracteriza-se por início súbito de náuseas, vômitos e cólicas abdominais. Com freqüência a dor simula
colecistite aguda, com falso abdome agudo!
Logo segue a icterícia, febre, leucocitose, eosinofilia e aumento de transaminases.
A biópsia hepática revela lesão colestática.
As manifestações desaparecem, em geral, dentro de poucos dias após suspensão.
“A maravilhosa disposição e harmonia do universo
só pode ter tido origem segundo o plano de um Ser
que tudo sabe e tudo pode. Isto fica sendo a minha
última e mais elevada descoberta”.
Isaac Newton (1642-1727) fundador da física clássica e descobridor da lei da gravidade
Claritromicina - Estrutura Química:
Claritromicina - Espectro de Ação
● Infecções de VAS e VAI: faringites,
amigdalites, sinusites, otite média, bronquite aguda
e crônica agudizada, (bronco)pneumonias.
● Haemophilus influenza. ● bom para: Moraxella catarrhalis, Chlamydia
pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae.
● piodermites: impetigo, furunculose e celulites,
habitualmente causadas por estafilo e estrepto.
Walter Tavares, 2002
Claritro: 250 a 500 mg, 12/12 horas. mínimo 7 dias.
sinusites = 10 -14 dias
Claritromicina - Espectro de Ação
● Mais potente contra cepas de estreptococos e
estafilococos sensíveis à eritromicina.
Helicobacter pylori,
Toxoplasma gondii, alternativa pra sulfa em SIDA,
associada com pirimetamina.
M. avium (associada com etambutol e ofloxa ou
ciprofloxacina) e M. leprae.
Walter Tavares, 2002
Claritromicina - Farmacocinética
Absorção
Rápida pelo TGI após sua administração oral.
Rápido metabolismo de 1ª passagem biodisponibilidade: cerca de 50%.
Alimento não interfere.
Distribuição
Ampla, por todo o organismo, Claritro e seu metabólito ativo.
Atingem concentrações intracelulares elevadas.
cerca de 40 a 70% ligam-se proteínas plasmáticas.
Claritromicina - Farmacocinética
Metabolização
Fígado, em vários metabólitos, um é ativo (14-
hidroxi-CL). Possibilidade de interações !
Eliminação
Predomina via renal. ajuste de dose na IRC.
Hepatopatas: uso sem ajuste de dose
t 1/2 :
claritromicina 3-7 horas uso 2x/dia.
14-hidroxiclaritromicina 5-9 horas.
http://www.consultaremedios.com.br - set 2010
CLARITROMICINA
www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/07_sec3_comp4.pdf 2007
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________________
Azitromicina - Estrutura Química:
Azitromicina - Espectro de Ação
● Em geral, é menos ativa que a eritromicina contra
Gram + (estreptococos e enterococos).
● É ligeiramente mais ativa do que a eritromicina e que a claritromicina contra H. influenzae e Campylobacter spp.
● É muito ativa contra M. catarrhalis, Chlamydia spp., M. pneumoniae, Fusobacterium spp. e N.gonorrhaeae.
● M. avium, T. gondii, E. coli, Salmonella, Shigella e Yersinia.
Azitromicina Farmacocinética Absorção
Rápida oral. Biodisponibilidade 40%.
Antiácidos (hidróxido de alumínio e magnésio)
diminuem as [ ]s séricas máximas.
Não deve ser usada com alimento. 43% de redução.
comprimidos revestidos parecem oferecer melhor abs que capsula
Distribuição
Ampla por todo o organismo, exceto no LCR.
Altas concentrações no interior das células. Preferencial em macrófagos, PMN, monócitos e fibroblastos
A ligação a proteínas plasmáticas de 30 a 50%.
Azitromicina - Farmacocinética
Metabolismo pouco, hepático metabólitos inativos.
Eliminação
72% forma ativa. Principal: hepática & mucosa intestinal, 50% da dose
absorvida.
Urinária é lenta. Só cerca de 6 %.
t ½ de eliminação de 40-68 horas, devido aos extensos seqüestro e ligação teciduais.
Azitromicina - Usos Terapêuticos
Uretrite não-gonocócica: Chlamydia trachomatis Azitromicina 1g em dose única. Obs: A administração de 2g em dose única mostra-se eficaz no
tratamento da gonorréia mas não é rotineiramente recomendada.
Usos semelhantes à claritro, incluindo infecções
respiratórias e dermatológicas;
sífilis primária e secundária;
cancróide (H. ducreyi);
doença de Lyme;
micobactérias atípicas; febre tifóide não complicada. W. Tavares, 2002
Azitromicina - Usos Terapêuticos
GONORREIA - DOENCAS INFECCIOSAS E PARASITARIAS
Secretaria de Vigilancia em Saude / MS
_______ ___
Rev Panam Infectol 2009;11(3):49-65.
Guidelines (argentino) para o tratamento de infecções de pele – Parte I
Rev Panam Infectol 2009;11(3):49-65.
Guideline para o tratamento de infecções de pele – Parte I
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Doença dos Legionários:
Legionella pneumophila
500mg VO 1vez ao dia durante 10 a 14 dias.
Infecções pulmonares:
alternativa valiosa para pneumonias.
Azitromicina - Usos Terapêuticos
_____
_____
_____
Alguns Serviços organizam protocolos para atendimento dos pacientes. Exemplo de
RECOMENDAÇÃO PARA USO DE ANTIMICROBIANO EM INFECÇÕES
COMUNITÁRIAS. 2010
“Na RSA em adultos e crianças,
os agentes etiológicos mais
comuns, correspondendo a mais
de 70% dos casos, são o
Streptococcus pneumoniae e o Haemophilus influenzae; menos
frequentes a Moraxella catarrhalis, o Staphylococcus aureus e o Streptococcus beta
hemolytic. O tratamento antimicrobiano
deve, portanto, obrigatoriamente ser eficaz contra o pneumococo e
Haemophilus influenzae.”
Revista Brasileira de Otorrinolaringologia - Diretrizes Brasileiras de Rinossinusites
http://www.rborl.org.br /
A duração do tratamento recomendado é de 10 a 14 dias, dependendo da gravidade e
evolução do quadro clínico.
“Na RSA em adultos e crianças,
os agentes etiológicos mais
comuns, correspondendo a mais
de 70% dos casos, são o
Streptococcus pneumoniae e o Haemophilus influenzae; menos
frequentes a Moraxella catarrhalis, o Staphylococcus aureus e o Streptococcus beta
hemolytic. O tratamento antimicrobiano
deve, portanto, obrigatoriamente ser eficaz contra o pneumococo e
Haemophilus influenzae.”
Revista Brasileira de Otorrinolaringologia - Diretrizes Brasileiras de Rinossinusites
http://www.rborl.org.br /
A duração do tratamento recomendado é de 10 a 14 dias, dependendo da gravidade e
evolução do quadro clínico.
“Na RSA em adultos e crianças,
os agentes etiológicos mais
comuns, correspondendo a mais
de 70% dos casos, são o
Streptococcus pneumoniae e o Haemophilus influenzae; menos
frequentes a Moraxella catarrhalis, o Staphylococcus aureus e o Streptococcus beta
hemolytic. O tratamento antimicrobiano
deve, portanto, obrigatoriamente ser eficaz contra o pneumococo e
Haemophilus influenzae.”
Revista Brasileira de Otorrinolaringologia - Diretrizes Brasileiras de Rinossinusites
http://www.rborl.org.br /
A duração do tratamento recomendado é de 10 a 14 dias, dependendo da gravidade e
evolução do quadro clínico.
roxitromicina RULID e ROTRAM 300mg.
espectro antibacteriano (são habitualmente sensíveis):
Bordetella pertussis; Branhamella catarrhalis; Campylobacter;
Chlamydia trachomatis e psittaci; Clostridium; Corynebacterium
diphteriae; Gardnerella vaginalis; Gonococcus; Legionella
pneumophila; Listeria monocytogenes; Meningococcus; Mycoplasma
pneumoniae; Pasteurella multocida; Pneumococcus; Streptococcus A;
Streptococcus agalactiae; Streptococcus mitis, sanguis, viridans.
Espécies variavelmente sensíveis: Bacteroides fragilis; Haemophilus
influenzae; Staphylococcus aureus; Vibrio cholerae.
Espécies resistentes: enterobacteriaceae; Pseudomonas.
RULID e ROTRAM 300mg
Posologia e Administração
1 comprimido de 300 mg por dia em 1 única dose em
jejum ou, de preferência, antes das refeições,
durante 11 dias, ou a critério médico.
Superdosagem: no cão, após administração oral de 1 dose única de 2.000
mg/kg, foram observados: vômitos abundantes, diarréia, apatia e diminuição
da atividade motora.
Em caso de superdosagem proceder à lavagem gástrica e tratamento
sintomático. Não existe antídoto específico.
roxitromicina
Roxitromicina - precauções
não é recomendado o uso em caso de insuficiência hepática. Se necessária, acompanhar de testes hepáticos regulares e, eventualmente, de uma
redução de posologia.
A eliminação renal da molécula ativa é pequena, o que permite
manter a posologia em caso de insuficiência renal.
Idosos: meia-vida é alongada mas não é necessário modificar a
posologia.
Gravidez: os resultados de estudos realizados em animais não
evidenciaram efeitos teratogênicos. Na ausência de dados clínicos,
estes resultados experimentais não permitem prever malformações
na espécie humana.
Aleitamento: a passagem para o leite materno é fraca.
roxitromicina Reações adversas
manifestações digestivas: náuseas, vômitos, epigastralgias, diarréia.
Manifestações cutâneas de natureza alérgica.
Aumento transitório possível das transaminases, podendo evoluir para
hepatite colestática.
Contra-indicações
alergia a macrolídeos, uso concomitante de alcalóides de ergot.
Indicações
notadamente em ORL, pneumologia, dermatologia;
em infecções genitais, exceto as causadas por gonococos;
na profilaxia da meningite meningocócica em contactantes.
Apresentação
caixa com 5 e 10 comprimidos revestidos.
Telitromicina
Mecanismo de Ação
É um KETOLÍDEO
Ligação ao ribossomo 10x mais potente que os macrolídeos
NÃO promove resistência a macrolídeos e lincosaminas.
Potência maior contra estrepto, pneumococo, hemófilos, legionela, clamidia, M. catarrhalis e M. pneumoniae.
COLATERAIS:
TGI;
arritmias (prolonga intervalo QT);
hepatotoxicidade (cuidados com estatinas, antifúngicos etc.)
Atualização terapêutica, 2007.
www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/07_sec3_comp4.pdf 2007
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______________________
Telitromicina Farmacocinética
Absorção
Biodisponibilidade 50%.
Distribuição
Ampla. Altas concentrações no interior das células. Preferencial em macrófagos, PMN ...
A ligação a proteínas plasmáticas de 60 a 70%.
Metabolismo hepático metabólitos inativos.
Eliminação
Principal: fecal, 76% da dose absorvida.
Urinária: pouca.
Doença úlcero-péptica - infecção por Helicobacter
pylori. Consenso de Maastricht:
Omeprazol 20mg 1 vez ao dia
Clari-tromicina 500mg 2 vezes/dia
ou Azi- 500mg 1 vez/dia
Amoxicilina 500mg 3 vezes/dia durante 7- 14 dias
1000mg 2 vezes/dia
Macrolídeos - Usos Terapêuticos
Uso Profilático
alternativa eficaz na profilaxia da Febre Reumática
em caso de hipersensibilidade à penicilina.
Alternativa para as penicilinas –
Febre reumática
Arq Bras Cardiol 2009; 93(3 supl.4): 1-18
Febre reumática
Arq Bras Cardiol 2009; 93(3 supl.4): 1-18
Etiologia
Patógenos mais comuns em PAC, em ordem decrescente:
Patógenos atípicos:
Mycoplasma pneumoniae
Legionella pneumophila
Chlamydophila pneumoniae = Chlamydia pneumoniae
Influenza A e B
J. Pneumologia vol.26 no.1 São Paulo Jan./Feb. 2000
Algorítimo básico para o tratamento
2009 Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida
...na pneumologia
HEALY, 2007]
...na pneumologia
J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796
...na pneumologia
J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796
...na pneumologia
J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796
Macrolídeos como antiinflamatórios
Atingem altas concentrações no interior de células
inflamatórias
Inibem a produção de citocinas pro-inflamatórias e aumentam
a secreção de citocinas anti-inflamatórias
Reduzem a inflamação neutrofílica (diminui a migração para os
tecidos)
Aumentam a apoptose de linfócitos ativados
Reduzem a broncoconstrição pela diminuição da
hiperreatividade devido à histamina
Interferem na produção de biofilme da P. aeruginosa
Macrolídeos
Efeitos Adversos
Macrolídeos - Efeitos Adversos
Febre, eosinofilia e erupções cutâneas, podem
ocorrer isoladamente ou em combinação.
Hepatite colestática (ESTOLATO de
eritromicina e roxitromicina).
Clari e Azitromicina são melhor toleradas e
causam menos efeitos adversos que a eritro.
Macrolídeos - Efeitos Adversos
Superinfecção por Candida sp.
hipersensibilidade
Colite pseudomembranosa (Clostridium difficile).
CLARITRO: rara trombocitopenia, taquicardia
ventricular e psicose maníaca aguda. (W. Tavares, 2002)
Algumas gestantes utilizaram e não se observaram alterações nos
RN. Claritro em animais = alteração no ACV, retardo do
crescimento fetal.
Perda auditiva dose dependente com AZI e CLARITO
em M. avium.(Penildon, 2002) ERITRO em idosos (transitória).
Necrose hepática fulminante (rara, telitromicina) (2014, GOLAN)
Macrolídeos - Interações Medicamentosas
A eritromicina potencializa os efeitos de:
astemizol, carbamazepina, glicocorticóides,
ciclosporina, digoxina; alcalóides do esporão do
centeio, terfenadina, teofilina, valproato e
warfarina.
Mecanismo provável: interferir no metabolismo
mediado pelo citocromo P450.
ERITRO = RISCO ↑ QT (astemizol, terfenadina,
cisaprida, foram retiradas), quinidina etc.
Macrolídeos - Interações Medicamentosas
A claritromicina tem um perfil de interação
medicamentosa semelhante ao da eritromicina,
devido a semelhança de suas estruturas.
A azitromicina parece estar isenta dessas
interações farmacológicas, devido a sua estrutura
ser distinta.
