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Investigación Clínica
Analía Azaro
Marta Munné
Unidad de Investigación en Terapia Molecular (UITM).
Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO)
Resumen
Ensayos clínicos y líneas de Investigación clínica.
Características de los ensayos clínicos fase 1 y dianas terapéuticas
Circuito de trabajo entre los diferentes equipos.
Consulta de Farmacia. Interacciones farmacológicas
Caso clínico
Unidad de Investigación en Terapia Molecular (UITM)
Resumen
Ensayos clínicos y líneas de Investigación clínica.
Características de los ensayos clínicos fase 1 y dianas terapéuticas
Circuito de trabajo entre los diferentes equipos.
Consulta de Farmacia. Interacciones farmacológicas
Caso clínico
Enfermeras
Base de datos
Pre-screening
Técnicos
Farmacéuticos
Radiólogos
Laboratorio Translacional
Investigadores
clinicos
Anatomia
Patológica
Laboratorio
Genomica
Coordinadoras
Laboratorio
Clinico
Administra-tivos
Principales Líneas de Investigación
1. Desarrollo temprano de fármacos (estudios fase I y estudios orientados
a una vía de señalización específica)
Estudios de primera administración de un fármaco en humanos,
nuevas terapias dianas
•Vías de señalización: PI3K/ AKT/ mTOR , RAS/ RAF/ MAPK,
MET, FGFR, VEGFR y Notch
Estudios de combinaciones de dos nuevos fármacos.
Ensayos clínicos de prueba de concepto/mecanismo de acción
(Biomarcadores, estudios de neoadyuvancia…)
Pacientes seleccionados por alteración molecular para un
Tratamiento Individualizado del Cáncer.
Estudios en poblaciones especiales (IRC, Insuficiencia hepática).
Programa de Pre-screening Molecular
Sequenom Oncocarta
MET (c-MET & p-MET IHQ MET FISH)
PIK3CA
FISH
NOTCH 1-4
Qt-PCR
FGFR 1Y2 FISH
Nanostring PIK3CA, AKT, ERBB2, PTEN, BRCA, MYC
Resumen
Ensayos clínicos y líneas de Investigación clínica.
Características de los ensayos clínicos fase 1 y dianas terapéuticas
Circuito de trabajo entre los diferentes equipos.
Consulta de Farmacia. Interacciones farmacológicas
Caso clínico
Características de los Ensayos Clínicos Fase 1 (I)
Objetivo principal: Determinar la dosis máxima tolerada(DMT) o
dosis recomendada para fase 2 (DRF2) de la adminsitración oral del
inhibidor de PIK3CA XX en pacientes con cáncer metastásico que tengan
alteración (mutación o amplificación) del gen PIK3CA.
Objetivos secundarios
1. Determinar el perfil de seguridad y tolerancia.
2. Determinar la inhibición de la vía de señalización PIK3CA mediante las
determinaciones de pS6 en piel y de pS6 y AKT en tejido tumoral.
3. Caracterizar el perfil PK de del fármaco XX tras administración de dosis oral
única y múltiple.
4. Determinar la eficacia preliminar del fármaco XX en pacientes con cáncer
metastásico refractarios al tratamiento estándar
PD
Características de los Ensayos Clínicos Fase 1 (II)
PK
Parte A: Escalada de
dosis MDT Parte B: Expansión
Pacientes
refractarios a tto
estándar y con
alteración en
PIK3CA.
(N=21)
Pacientes
refractarios a tto
estándar con
alteración en
PIK3CA
(N= 16)
Características de los Ensayos Clínicos Fase 1 (III)
Pre-screening molecular
Dose
+
Phase I “Estándar Diseño” 3 + 3
•3 pts / cohorte •Escalada de dosis hasta observación de TOXICIDAD LIMITANTE DE DOSIS
Características de los Ensayos Clínicos Fase 1 (IV)
LDE225 + BKM120
QT + Terapia molecular
Ac Mo + Terapia molecular
Terapia molecular + Terapia molecular
Terapia molecular aprobada + Terapia molecular experimental
Terapia molecular experimental + Terapia
molecular experimental
Cisplatino +
AZD 2281
Paclitaxel
+BKM120
Imatinib + BYL719
Trastuzumab
BEZ 235
BYL 719 + MEK 162
Características de los Ensayos Clínicos Fase 1 (V)
Combinación de fármacos nuevos inhibidores
de dianas moleculares
Escalada de dosis de una combinación de dos
fármacos nuevos
Mole
cule
A
Molecule B Dosis
Dosis
Cohortes de
escalada de dosis
Mole
cule
A
Molecule B
Dosis
Dosis
200 QD
200 BID
400 BID
10 mg 15 mg 25 mg 50 mg 75 mg
Mole
cule
A
Molecule B
Dosis
Dosis
200 QD
200 BID
400 BID
10 mg 15 mg 25 mg 50 mg 75 mg
1 DLT
1/6 DLT 3/6 DLT
5/11 DLT
2/10 DLT
Mole
cule
A
Molecule B
Dosis
Dosis
200 QD
200 BID
400 BID
10 mg 15 mg 25 mg 50 mg 75 mg
1 DLT
1/6 DLT 3/6 DLT
5/11 DLT
2/10 DLT
Estudios Fase 1 (I): Tumores específicos Trial Disease Drug Mechanism of action
B1271003 Breast (Her2+) PF-04691502 + letrozol PI3k/mTOR inh
CL1-78454-011 Breast. S78454+ tamoxifen HDAC inh
D3610C0002 Breast ca. (ER+) AZD5363+paclitaxel AKT inh
MK8669-050 Breast MK8669 + MK0646 mTOR,IGF1r inh
PMT 4979g Breast GDC0032 hormone PI3kinh
BP22349 NSCLC RO5083945 + ChT Ab anti EGFR/HER1
GECP0/03(GOAL) NSCLC gefinitib+olaparib vs gefitinib TKI + PARP
Debio 0932-20 NSCLC Debio 0932 inh HSP90
CC-223-NSCL-001 NSCLC CC-223 + erlotinib or azacitidine mTOR inh
C26001 advanced
gastrointestinal MLN0264 Ab anti GCC
CLDE225X2103 Pancreatic ca LDE225 + GEM Smo inh
ACOG-1201 Ovarian or peritoneal Myocet + carboplatin ChT
CSTI571X2101 GIST BKM120 + imatinib PI3k inh+TKI
EC-10-150 Lyposarcomas +
leiomyosarcomas Nilotinib + adriamicine TKI+ ChT
GO028070 GBM GDC0084 PI3k/mTOR inh
H9H-MC-JBAI GBM LY2157299+RT+temozolamida Tgfbeta + QT
CBKM120E2101 GBM BKM120 + TMZ + RT PI3k inh + Cht/RT
MO28072 Braf V600 mut Vemurafenib Braf inh
Estudios Fase 1 (II): Todos los tumores sólidos Trial Drug(s) Mechanism of action
42756493EDI1001 JNJ-42756493 FGFR inh
B1271002
A:PF-04691502 +PD-0325901/ B:
irinotecan+PF-04691502/
C:irinotecan+PF-05212384/ D:PD-
0325901+PF-04691502
PF-04691502, PF-05212384: PI3K inh ;
PD-0325901: MEK inh
B2151001 PKI-587 PI3k-mTor inh
CBEZ235A2118 1.BEZ235 or BKM120 + paclitaxel
2.Bez or BKM + trastu/pacli PI3k/mTor inh
CBGJ398X2101 BGJ398 FGFR inh
CBKM120B2101 BKM120 + GSK1120212 PI3kinh+MEK inh
CBYL719X2101 BYL719 PI3k inh
CL1-49076-001 S 49076 MET, AXL,FGFR1 and 2 inh
CLCL161A2104 LCL161 + paclitaxel Inh IAP
CLDE225X2114 LDE225 + BKM120 Smo inh + PI3K inh
CLDK378X2101 LDK378 ALK inh
CLFA102X2102 LFA102 AB anti PRLR
CLGK974X2101 LGK974 Porcupine inh
CLGX818X2101 LGX818 BRAF inh
CLJM716X2101 LJM716 anti HER3
CMEK162X2101 BKM120+MEK162 PI3k + MEK inh
CMEK162X2103 BEZ235+MEK162 PI3k/mTOR + MEK inh
CMEK162X2109 MEK162+BYL719 MEKinh + PI3kinh
CMEK162X2110 LGX818 + MEK162 RAFk inh + MEK inh
CMEK162X2111 AMG479+MEK162 anti IGF-1R + MEK inh
Estudios Fase 1 (III): Todos los tumores sólidos
Trial Drug(s) Mechanism of action
CRAD001X2109 RAD001 + BEZ235 mTOR/PI3K inh
E3810-I-01 E3810 VEGFR-FGFR inh
EMR 200066-003 MSC1936369B vs placebo+gemcitabine MEK inh + ChT
EMR62242-003 EMD525797 Ab anti alfaV-integrin receptor
ET743-OVC-1004 ET-743 ChT (liver dysfunction)
H9H-MC-JBAJ LY2157299 + gemcitabine TGF-beta inh+ ChT
IGF-MC-JJCA LY3039478 Notch inh
INK1117-001 INK1117 PI3 kinh
INK128-001 INK128 m Tor inh
IV-CAT-ST-01 Catumaxomab trifunctional anti-EpCAM x anti-CD3 antibody
MK8669-049 MK8669+Mk2206 vs MK8669+MK0752 mTOR inh, AKT,GSI
PAM 4743g GDC-0068 AKT inh
PAM4983g GDC-0068 + docetaxel/ fluoropirimidine
+ oxaliplatin AKT inh
PCD4989g MPDL3280A anti PD-L1
PIM4945g GDC-0980 + fluoropirimidine +
oxaliplatin + beva PI3k/mTOR inh
PM60184-A-001-10 PM60184 Antitubuline (ChT)
POP12251 Cabazitaxel ChT (Renal Dysfunction)
SYM004-01 SYM004 Ab anti EGFr
Resumen
Ensayos clínicos y líneas de Investigación clínica.
Características de los ensayos clínicos fase 1 y dianas terapéuticas
Circuito de trabajo entre los diferentes equipos.
Consulta de Farmacia. Interacciones farmacológicas
Caso clínico
Enfermeras
Base de datos
Pre-screening
Técnicos
Farmacéuticos
Radiólogos
Laboratorio Translacional
Investigadores
clinicos
Anatomia
Patológica
Laboratorio
Genomica
Coordinadoras
Laboratorio
Clinico
Administra-tivos
BYL719 +
MEK162
Intensa farmacocinética
“días largos de HD”
Interacciones PD
Cumplimiento del 80% de las dosis
en ciclo 1
Interacciones
PK
Eficacia? Reacciones
Adversas?
Duración del tto?
Medicamentos
concomitantes?
Mutaciones?
Resumen
Ensayos clínicos y líneas de Investigación clínica.
Características de los ensayos clínicos fase 1 y dianas terapéuticas
Circuito de trabajo entre los diferentes equipos.
Consulta de Farmacia. Interacciones farmacológicas
Caso clínico
CONSULTA DE FARMACIA
PRE-SCREENING
Entrevista clínica con el
paciente
VISITA C1D1
Información oral y escrita del
tratamiento
VISITA C1D8
Adherencia al tratamiento
VISITA PRE-SCREENING
ENTREVISTA CLÍNICA CON EL PACIENTE
Anamnesis farmacológica y no farmacológica (CAM)
Valoración de la idoneidad de la MC del paciente
Valoración de las interacciones farmacocinéticas y
farmacodinámicas de la MC con el fármaco oral del ensayo (según
los requerimientos que exige cada protocolo ECF1)
Intervenciones farmacéuticas para adaptar las pautas de MC a los
requerimientos de los ECF1 y posibilitar la inclusión de los pacientes
Registro de la Informacion SAP
Bibliografia consultada:
UpToDate (lexiComp), MicroMedex, Fichas tecnicas
http://www.crediblemeds.org/ (web Universidad de Arizona, clasificación QT risk)
Interacciones farmacológicas
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
(LADME ) 1. Absorción: Alteraciones de pH, adsorción,
formación de quelatos..
• IBP y Anti-H2 solubilidad y BD MLN1117, INC280 (prohibido desde 1 semana antes)
BYL719, BKM120 (admin 2 h después o 10 h antes).
• Efecto de la comida BYL719 (1 h antes o 2 h después del desayuno y mantener 1h más en ayunas después
de la toma)
MEK162 después de las comidas (high-fat meal increased AUC and Cmax)
• Inhibición de la absorción por: antiácidos, Resinas fijadoras o de
intercambio (colestiramina), Quelantes (acetato de calcio)
2. Distribución: Desplazamiento de fármacos unidos a proteínas
EOS UPP 99%-> evitar fármacos que tenga UPP >99%
Interacciones farmacológicas 3. Transportadores de membrana
• BSEP (bomba de exportación de sales biliares)
• Transportadores renales OAT1, OAT3, y OCT2
• BCRP y P-gp (bombas de expulsión con resistencia
multifármaco)
• Transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3.
LGX818
Caution
Sustratos de OAT,
OCT
Interacciones por metabolismo
Fármacos
inductores
Fármacos
inhibidores
Fármacos
sustratos
CYP3A4 CYP1A2
CYP2C9 CYP2C19
CYP2D6 CYP2E1
CYP3A5 CYP2C8
Con.plasmatica
fármaco
Con.plasmatica
fármaco
Cit P450
Bibliografia:
•UptoDate
•LexiComp
2C9 2C19 3A4 1A2 2D6
BYL719
PROHIBIDOS
Sustratos altamente sensibles de
CYP3A4
Interacciones por metabolismo
Cit P450
INK128
BGJ398 BKM120
S49076
INK1117
MEK162
LGX818 GDC0973
GDC0068
LDE225
CC-223
INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
1. Asociación de fármacos que prolongan el intervalo QT
LDK378, AZD5363, E-3810
2. Medications known to increase serum levels of calcium
Prohibited: thiazide diuretics, vitamin D supplements, vitamin A
supplements, calcium dietary supplements, calcium antacids, lithium,
estrogens, antiestrogens)
BGJ398 y JNJ-42756493
3. Medications known to increase serum levels of phosphate
Prohibited: oral phosphate binders, potassium phosphate supplements (oral
or IV), antacids, bisphosphonate therapy, phosphate containing enemas &
laxatives (oral/rectal), vitamin D supplements
BGJ398 y JNJ-42756493
Interacciones farmacológicas
Bibliografia consultada QT RISK:
http://www.crediblemeds.org/ (web Universidad de Arizona, clasificación QT risk)
VISITA SCREENING /C1D1
INFORMACIÓN ORAL Y ESCRITA DEL
TRATAMIENTO
Información oral al paciente relacionada con el tratamiento,
efectos adversos y posibles interacciones.
Entrega de la información en soporte escrito INSTRUCCIONES.
Entrega del diario de paciente para registrar las horas de las
tomas.
Recomendaciones higiénico dietéticas .
Recomendaciones y precauciones a seguir durante el
tratamiento
Proporción de datos necesarios para consultas telefónicas
Registro de la Informacion SAP
VISITA DE SEGUIMIENTO /C1D8
ADHERENCIA AL TRATAMIENTO
Manejo de los efectos adversos durante la primera semana de
tratamiento
Revisión del diario de paciente verificar el cumplimiento de
paciente, comprobando que respete las horas de ayuno, en
cada necesario.
Resolvemos dudas
Resumen
Ensayos clínicos y líneas de Investigación clínica.
Características de los ensayos clínicos fase 1 y dianas terapéuticas
Circuito de trabajo entre los diferentes equipos.
Consulta de Farmacia. Interacciones farmacológicas
Caso clínico
CASO CLÍNICO
Mujer de 65a afecta de ca colon metastásica , no biopsiable.
RESULTADO ESTUDIO MOLECULAR:
SEQUENOM : KRAS MUTACIÓN G12C, PIK3CA MUT E542K
Diagnosticada de ADC de colon transverso en enero de 2012 mediante
colonoscopia, a raíz de anemia.
IQ 22/2/12--> AP identificó ADC moderadamente diferenciado, pT4aN2bMx
(ESTADIO IIIC) 7g+/22 aislados. kras mutado
Se diagnostica de M1 hep descartándose la IQ por hallazgo de M1 óseas.
Líneas de tratamiento previas: • Abril -octubre 2012 :12 ciclos de FOLFOX + Beva + Zoledronato y posteriormente
mantenimiento con xeloda + beva hasta junio 2013.
• Por PD se inicia la segunda linea de beva + FOLFIRI + zoledronato, total 6 ciclos
(último 13/9/13).
• Se suspende por PD evidenciada en TAC de 18/9/13
CMEK162X2109 A phase Ib open-label, multi-center, dose
escalation and expansion study of orally
administered MEK162 (selective inhibitor
of MEK1/2) plus BYL719 (class I α-
specific PI3K inhibitor) in adult patients
with selected advanced solid tumors.
Met
aboli
smo
hepá
tico
no
signi
ficati
vo y
más
de
90%
de lo
abso
rbid
o
alca
nza
la
circ
ulaci
ón
siste
máti
ca
de
form
a
inalt
erad
a.
No
pres
enta
ries
go
de
alar
gam
iento
del
inter
valo
QT.
Auto
riza
do.
CASO CLÍNICO: EC CMEK162X2109
MEDICACIÓN HABITUAL 1. Atenolol 50mg/d
2. Enalapril 20mg/d
3. Escitalopram 10mg/d
4. Ranitidina 300mg/d
5. Dexametasona 1mg/d
6. Haloperidol gotas para dormir
Complementary and alternative medicine
Metabolismo hepático no significativo y más de 90% de lo absorbido alcanza la circulación
sistemática de forma inalterada. No presenta riesgo de alargamiento del intervalo QT.
Autorizado.
No sufre metabolismo hepático. Se excreta en orina. No presenta riesgo de alargamiento
del intervalo QT. Autorizado.
Sustrato mayor CYP2C19 y CYP3A4. Presenta riesgo conocido de producir
alargamiento intervalo QT. No autorizado.
Duloxetina Sustrato mayor CYP1A2. Inhibidor moderado CYP2D6. No presenta
riesgo de alargamiento del intervalo QT. Autorizado con precaucion.
Sustrato menor CYP1A2, CYP2C19 y sustrato gp-P. Inhibidor debil CYP1A2. No
presenta riesgo de alargamiento del intervalo QT. Autorizado con precaucion
Sustrato mayor CYP3A4 y sustrato P-glycoprotein; Inhibidor P-glycoprotein; Inductor
potente CYP3A4 debil/moderado CYP2C9 y P-glycoprotein. Según protocolo no
permite el uso de corticoides sistémico . STOP.
Sustrato mayor CYP3A4. Inhibidor moderado CYP3A4. Presenta riesgo
conocido de producir alargamiento intervalo QT. No autorizado.
Lorazepam. Se metaboliza por glucuronidación. No presenta riesgo de
alargamiento del intervalo QT. Autorizado
