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Jornadas actualización LMA, 2008
NUEVAS TERAPIAS EN LMA“TARGET THERAPY”
Guillermo OrtíGuillermo Ortí
Hospital Universitário la FeHospital Universitário la Fe
Introducción
• Dos conceptos importantes:
- “Tailored therapy”
- “Target therapy”
• Objetivo: modificar el curso de la enfermedad
• Dificultades:
- Escasa eficacia demostrada en LMA no LPA
- Múltiples alteraciones descritas ¿clave?
- Muestras de pacientes escasas
- Coste y compromiso de la industria
Clasificación “target therapy” LMA
1. Inhibidores del enzima farnesil transferasa
2. Moduladores de la resistencia multidrogas
3. Agentes hipometilantes y desacetiladores
de histonas
4. Agentes antiangiogénicos
5. Inhibidores de FLT3
6. Inhibidores de la apoptosis
7. Inmunoterapia
8. Inhibidores de proteosomas
Inhibidores Farnesiltransferasa
• Proteínas ras activan cascada de fosforilación
relacionada con la supervivencia celular
• Estas proteinas están codificadas por genes ras
que están alterados en LMA (15-25%)
• La fosforilación se activa por adición de un grupo
farnesilo por la enzima farnesiltransferasa
• IFT inhiben la farnesilación y la actividad de ras
• Toxicidades: mielosupresión, nefrotoxicidad
reversible y neurotoxicidad limitante de dosis
Cascada de activación ras
Principales estudios con IFT
Tratamiento Pacientes Resultados
Harousseau et al.
F III (ASH)
Tipifarnib 600 mg/12h v.o. vs Soporte
Ciclos 28 d
228 Tipifarnib229 SoporteLMA > 70 a
Muertes 88% vs 85%SG 107 vs 109 días
RC 8% Tipifarnib
Delmonte et al. F I/II
Tipifarnib 300 mg +IDA + Ara-C
95 LMA no tratada50 a (17-61)
RC 64% y RCp 9%SLR 72 s y SG 70 s
Erba et al.
F II
Tipifarnib4 ramas distintas dosis
330 LMAEdad mediana 78 a
RC + RCi < 20% en todas las ramas
Lancet et al.
F II
Tipifarnib 600 mg/12h 158 LMA de novo no candidatas a tto
Edad mediana 74 a
OR 23% RC 14%
Duración RC 7 meses
Moduladores de la Resistencia MultidrogasSobreexpresión de P-glicoproteina (MDR1) en LMA
Tratamiento Pacientes Resultados
Gerrard et al.
F I
Zosuquidar + DR+ AraC
16 LMA no tratadas y en recaída
11/16 RC
Baer et al. F III
PSC-833 + ADE vs. ADE
120 LMA >60 años no tratados
RC 39% vs 46%Alta toxicidad
Kolitz et al.
F II
PSC-833 + ADE vs. ADE
410 LMA <60 años no tratados
RC 73% vs. 78% (en <45 años mejor SLE en grupo PSC-833)
van der Holt et al.
F III
PSC-833 + DR + AraC vs. DR + AraC
419 LMA >60 años no tratados
RC 54% vs. 48%
Sólo un estudio HiDAC + CsA muestra mejor SLR/SG
Agentes Hipometilantes y Desacetilador de Histonas
• Cambios epigenéticos (metilación de ADN o
acetilación de histonas) han sido observados en
LMA y SMD
• Se ha observado cierta actividad antileucémica
en ensayos FI/II
- Decitabina + Valproico (F I) n=11 RC en
54% (Marcucci et al.)
- Algún caso aislado de RC (DiPersio et al.)
Agentes Hipometilantes y Desacetilador de Histonas II
Tratamiento Pacientes Resultados
Issa et al.
F I
Decitabina 35 LMA (mediana 60 años)
Refractarias o en recaída
RC 14%
García-Manero et al.
F I/II
Decitabina / ácido valproico
48 LMA (mediana 60 años). No tratados y en
recaída
OR 19%
Blum et al.
F I
Decitabina (14) o Decitabina + ácido
valproico (11)
25 LMA (mediana 70 años). No tratados y en
recaída
OR 44% (11/25)RC 4, RCi 4, RP 3Encefalopatía con
VA
Agentes Antiangiogénicos
• VEGF estimula el crecimiento de las células
leucémicas y su resistencia a fármacos
• Bevacizumab (Ac anti-VEGF) ha mostrado ser
un fármaco seguro, actualmente estudios fase II
- Bevacizumab post-QT en 48 LMA consigue 14
RC y 4 RP (Zwiebel et al.)
• SU5416 (sexamanib) inhibe fosforilación:
- Receptores VEGF, c-KIT, SCF y R-FLT3
• CHIR-258 también inhibe VEGF, c-KIT y FLT3
Inhibidores de FLT3
• Los R FLT3 (STK1, FLK2) son receptores kinasa
relacionados con la diferenciación y proliferación
• Activación de R FLT3 mutado produce ↑
proliferación de las células LMA sin ligando
• Clasificacion de inhibidores FLT3:
1. Inhibidores indirectos: Hsp-90
2. Inhibidores directos
(quinoxalinas, indolinonas, indolocarbazoles
CEP-701 y PCK-412, MLN-518, CHIR-258)
Inhibidores de FLT3 II
• Respuestas transitorias (pocos meses) de
reducción de blastos en SP y MO
- Tandutinib (MLN-518): estudio fase I
mostró buena tolerancia y en fase II se han
observado respuestas temporales (De Angelo et al.)
- Lestaurtinib (CEP-701) menos sensible a
FLT3-TKD que FLT3-ITD (Linch et al))
- En la actualidad hay ensayos FIII para LMA
recaída QT o QT + inhFLT3
Principales estudios con Inhibidores de FLT3
Tratamiento Pacientes Resultados
Knapper et al.
F II
CEP-701 29 de novo LMA>70 años o 60-
70 coomorbilidad
↓ blastos en SP 50%. ↓ Blastos MO 3/5 FLT mut y 5/22
FLT3 WT
Stone et al.
F II
PKC-412 20 LMA o SMD ref/rec con mutación
FLT3
Blastos en MO<5% en 3/20. Reducción
blastos SP
Giles et al.
F II
SU-5416 55/33 LMA o SMD ref/rec Mediana 64
años
Blastos en MO<5% en 1 caso
Fiedler et al.
F II
SU-5416 43 LMA refractarias >60 años no
candidatos a T.I
Blastos en MO<5% en 1 caso
Inhibidores de la Apoptosis
• La sobreexpresión de bcl-2 confiere a los blastos
resistencia a la apoptosis por quimioterapia, esto
se asocia a un peor pronóstico
• En los estudios en F II se ha observado cierta
respuesta al fármaco
• En la actualidad hay un estudio F III en curso
G3139: Genasense
Principales estudios de Inhibidores de la Apoptosis
Tratamiento Pacientes Resultados
Marcucci et al.
F I
G3139 (Genasense)FLAG
17 LMA> 18 añosRecaída o refractarios
OR 47%RC 6/17
Marcucci et al.
F I
G3139 + DA induction /
G3139 + HiDAC consolidation
29 LMA no tratados > 60 años
OR 48%(50% recaídas a los
12 meses)
Moore et al.
F I/II
G3139 (Genasense)Gentuzumab
48 LMA> 60 años en Rec1
OR 25%
InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina
• Unión covalente de una IgG4 frente a CD33 con
el antibiótico antitumoral caliqueamicina
• Mecanismo de acción: incorporación a la célula y
liberación por hidrólisis del citostático
• CD33 expresado en celularidad hematopoyética
y en otros tejidos en menor medida
• Aprobado FDA: LMA recaída 1 en >60 años (no
candidatos a QT intensiva) con ciclos de dos
dosis de 9 mg/m2 días 1 y 14
InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina en mayores
Tratamiento Pacientes Resultados
Amadori et al. Secuencial GO 9mg/m2/d (2 dosis) seguido de MICE
57 LMA (mediana 68 años) en primera línea
5.3% muertes tox
RC y RCi 31% post-GO y 54% post-MICESG 34% al año
Amadori et al. 9mg/m2/día dos dosis. 2 dosis más
si RC
40 LMA en primera línea (mediana 76 años)17% muertes tox.
RC y RCi 17%10% ↑ bilirrubina
Estey et al. 9mg/m2 días +1 y +15 ó +1 y +8.Random IL-11
51 LMA y SMD en primera línea (mediana
71 años)
RC y RCi 22% (8% sin IL-11, 36% con IL-11)
EVOH 16%
Larson et al. 9mg/m2/día, dos dosis en 14 días
(80% recibió más de 2 dosis)
101 LMA en Rec1 (mediana 69 años)
5% muertes tox.
RC y RCi 28%SG 5.4 meses
24% ↑ bilirrubina
Neutropenia 42 días
InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina en jóvenes
Tratamiento Pacientes Resultados
Kell et al. QT + GO a diferentes dosis
64 LMA en primera línea (17-59 años)
RC y RCi 84% y 91% con FLAGIda ó DR+AraC
29% toxicidad hepática
Sievers et al. GO diferentes dosis
40 LMA refractaria o recaída (mediana 54
años)
RC 5/40 20% toxicidad hepática
Areci et al. GO 6-9mg/m2/día, 2 dosis
29 LMA muestra heterogénea (mediana
58 años)
RC 28%7% ↑ bilirrubina
21% ↑ enzimas
Larson et al.
total
GO 9mg/m2/día cada 14 días
(80% recibió más de 2 dosis)
270 LMA primera recaída (mediana 61 años, entre 20-87)
RC+RCi 28%, SG 12.2 meses (<60 años igual)
29% ↑ bilirrubina
Inmunoterapia
Gemtuzumab ozogamicina II
• 9 LMA de novo y en recaída. GO 6mg/m2 (días
1, 4 y 8) + AraC días 1-7: RC 55% (Piccaluga et al.)
• 60 LMA. GO + fludarabina + CsA: RC 48%
• GO + AraC en mayores LMA recaída/refractarios
n=14 ORR (RC,RCp,RP): 28% (Thyss et al.)
• GO + Fludarabina + Melfalan como
acondicionamiento TPH (Giralt et al.)
- Fase I/II. n=52. MRT 15%. SG 11 meses
- Toxicidad III/IV: 50% a 4 mg, 18% 2mg
InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina III
• Efectos secundarios más importantes:
- Reacciones infusionales III-IV en 30%
(primera infusión)
- Toxicidad hepática. EVOH 1%
- ↑ EVOH en TPH realizado en menos de 3
meses desde el uso de GO (Zahrieh et al.)
- Neutropenia y trombopenia profundas (25-
42 días). RCp ¿valor pronóstico?
- Hemorragias grado III/IV en 3.5-12%
CandidatoQT intensiva
Sí NoGRUPO D
≤ 65 años > 65 añosGRUPO C
Criteriodel centro
IDA+ARA-C(3 + 7)
RCGRUPO A
No RCGRUPO B
Grupo A1 GruposA2, A3 y A4
FLAG-IDAGO
IDA+ARA-C(2 + 5)
ARA-CGO
RC No RC
ARA-CGO
Criteriodel centroRC
ARA-C AD
ARA-C AD
RecolecciónPSP
ARA-C AD
IDA+ARA-CGO
RecolecciónPSP
ARA-C AD RecolecciónPSP
ATSP BEA1 TPH2 TPH3
No RC
Criteriodel centro
Gemtuzumab ozogamicina
en PETHEMA 2007
ARA-C 100 + GO2 ciclos
No Hermano HLA-idénticoIDA+ Ara-C + GO
ARA-C 100 + GO2 ciclos
ARA-C 100 + GO2 ciclos
No Donante IDA+ Ara-C + GO
IND
UC
CIÓ
N:
CA
ND
IDA
TO
A Q
UIM
IOT
ER
AP
IA I
NT
EN
SIV
A
< 65 añosIDA + Ara-C
(‘3 + 7’)
≥ 65 añosIDA + Ara-C
(‘2 + 5’)
TE
RA
PIA
PO
ST
-IN
DU
CC
IÓN
CBFEMR < 0,1%CRI/NPM+/FLT3–
EMR < 0,1%CRI/NPM1–/FLT3–
EMR ≥ 0,1%CRI/FLT3+CARt(8;21)/c-kit+
Ara-C AD2 ciclos
ATSPBEA
Hermano HLA-idénticoIDA+ Ara-C + GO
Alo-TPH
Ara-C AD ATSPBEA
Donante IDA+ Ara-C + GO
Alo-TPH
Ara-C ADATSPBEA
Si > 65 años
Si > 65 años(valorar mini-alo)
Si > 65 años(valorar mini-alo)
Inmunoterapia
Lintuzumab (SNG-33)
• Humanized anti-CD33.
• Puede conseguir RC como agente único
• Toxicidad principal: reacción infusional en la
primera dosis
Tratamiento Pacientes Resultados
Raza et al.
F I/II
Lintuzumab 31 (LMA, SMD y SMPC)
RC 5/18 LMA
Scheinberg et al. F III
MEC vs. Lintuzumab 12
mg + MEC
191 LMA refractaria o recaída
CR+CRp: 28% vs. 36% p=ns
No mucha toxicidad
InmunoterapiaIL-2
• Uso como mantenimiento post RC/consolidación
• Resultados contradictorios
• Toxicidad: mielosupresión G IV (2/3 de estudios)
Tratamiento Pacientes Resultados
Kolitz et al.
F III
aleatorio
IL-2 vs nadamantenimiento
214 < 60 aRC1 postQT
SLR 45% vs 56% ↓ PMN/PQ (IV)
17%/11%
CALGB 9720
aleatorio
IL-2 vs nadaMantenimiento
Rama PSC-833 o ADE
669 LMA > 60 aPost-consolida.157 acabaron random
SLE y SG no significativa
respecto control
Hellstrand et al.
FIII aleatorio
IL-2+HCD vs nada mantenimiento
320 LMA post RC1 (57 años)
p<0.01 SLE
Inmunoterapia
Vacunas frente LMA
• Papel antileucémico de linfocitos T en TPH
• Resultados escasos, posible papel en control de
la EMR
Tratamiento Pacientes Resultados
Nakajima et al.
Vacuna intradérmica WT1-
DCs.
12 LMA en RC 12/12 RC mantenida mientras se seguía el
tratamiento
Berneman et al.
F I/II
Vacuna intradérmica WT1-
DCs
7 LMA en RC Vacuna desarrollada en 7/7
↓ expresión de WT1 (EMR) en 3/5
Inhibidores del Proteosoma (Bortezomib)
• Se ha observado ↑ factor nuclear κB en LMA con
efecto antiapoptótico y quimiorresistencia
• Descrita ↑ actividad de proteosomas en LMA
• Inhibidor de proteosoma actúa contra ambos
Tratamiento Pacientes Resultados
Cortes et al.
F I
Bortezomib 15 LMA no tratadas y en recaída
4 pacientes ↓ número de blastos
Atter et al. F I Bortezomib + Ida + AraC
31 LMA no tratados y en recaída,
Mediana 62 años
RC 61%RCi 10%
Otros
• Tomozolomide: agente alquilante utilizado en
otras neoplasias glioblastoma (in vitro)
• CHR 2797: inhibidor de las aminopeptidasas
celulares (estudios in vitro)
• ATRA: AMLSG trial HD98B: ATRA +
QTintensiva vs QTintensiva en pacientes
adultos (mediana: 67a) LMA
FLT3-ITDneg/NMP1+. AMLSG 07-04, estudio
randomizado para adultos jovenes LMA
Otros
• MGCD0103 es un inhibidor selectivo de la
histona deacetilasa, consigue un 30% de
respuestas, incluido RC, RCi y RP, en
combinación con 5-Aza
• Inmunoterapia:
- Células NK criopreservadas (eficacia clínica
por establecer)
- MMRI-23
Conclusiones
• La mayoria de estudios son F I/II, efecto
antileucémico aún por determinar
• Algunos F III realizándose en la actualidad
• Fármacos “Target therapy” asociados a
quimioterapia
• GO como fármaco más prometedor, pendientes
de los resultados en los diferentes protocolos y
grupos cooperativos