José L. Peris · tejidos, promoción de la vascularización, almacenamiento celular y tisular Aspectos mecánicos del diseño Propiedades de los tejidos,

Mesa redonda:Ingeniería tisular y medicina regenerativa

Regeneración óseaJosé L. Peris

UIMP, Santander, 16 de Agosto de 2006

Seminario “Nanomedicinas y medicinas innovadoras”

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v.o

rgÍndice

� Introducción� Ingeniería tisular: I+D en Europa� Aspectos comerciales� Aspectos reglamentarios� Proyectos en desarrollo en el IBV:

� Proteínas morfogenéticas óseas� NANOBIOCOM

� Desarrollos futuros� Conclusiones

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rgÍndice




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v.o

rgIntroducción

La Ingeniería Tisular desarrolla productos o procesos que:� Combinan células vivas con biomateriales� Utilizan células vivas como reactivos

terapéuticos o de diagnóstico� Generan células o tejidos in vivo para su

implantación con fines terapéuticos� Proporcionan materiales o tecnología capaz

de desarrollar los aspectos anteriores

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rgIntroducción

Clasificación de empresas dedicadas a productos de Ingeniería Tisular

INGENIERÍA TISULAR

CÉLULAS TRONCALESCLONACIÓN TERAPÉUTICA

TRANSPLANTE DE CÉLULAS

RIÑÓN ARTIFICIAL

TERAPIA DE CÉLULAS ENCAPSULADAS

PÁNCREAS ARTIFICIAL

HÍGADO ARTIFICIAL

MUSCULOESQUELÉTICO

CARDIOVASCULAR

PIEL

CELULAR ESTRUCTURALMETABÓLICO

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rgIntroducción

Principales aplicaciones de medicina regenerativa en tejido óseo y cartilaginoso:

� Seudoartrosis y retardos de consolidación� Cirugía mandibular y periodóntica� Osteoporosis� Tumores óseos� Degeneración de cartílago articular� Lesiones de menisco

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rgIntroducción

Aspirado de células del paciente

Aislamiento de célulastroncales y cultivo 2D

Expansión del cultivo celularAnálisis de laspropiedadesosteogénicasde las célulascultivadas

¿Terapia génica?????

Recogida de células

Inclusión de células en soporte 3D

Implantación quirúrgica

LESIÓN

Cancedda et al. (2003)

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rgIntroducción

Empresas implicadas en Ingeniería Tisular de tejido óseo y/o cartilaginoso

• Con programas de desarrollo de productos de ingeniería de tejido óseo

• IsoTis Orthobiologics, S. A. (USA, Holanda, Suiza) • Aastrom Biosciencies, Inc. (USA) • BioTissue Technologies (Alemania) • co.don® AG (Alemania) • Osiris Therapeutics, Inc. (USA) • CellFactors plc (Reino Unido)

• Empresas que ofrecen en su gama de productos determinados factores de crecimiento y proteínas morfogenéticas;

• Curis, Inc. (USA) • Wyeth (USA) • Medtronic Sofamor Danek (USA) • Stryker Corporation (USA) • Orquest, Inc. (USA)

• Compañías que ofertan biomateriales y rellenos de hueso sintético:

• Biomet Merck Group (Holanda) • Interpore Cross Internacional (USA) • Orthovita (USA)

• Otras grandes empresas que ofrecen tratamientos convencionales basados en implantes quirúrgicos no activos:

• Stryker (USA) • Johnson & Johnson (USA) • Smith & Nephew (UK) • Zimmer (USA) • Biomet-Merck (Holanda) • Synthes-Stratec (Suiza) • Mitek (USA)

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rgIntroducción

Ingresos en 1997 y estimación en 2007 de productos de Ingeniería Tisular, terapia celular y biomoléculas

Ingresos 1997

(millones €)

Mercado estimado 2007

(millones €)

Incremento anual medio

(%) 1997-2007

Terapia celular (transplante de médula ósea, transplante de células troncales, terapia linfocitaria, xenoinjertos para el tratamiento del Parkinson)

0 14.572 --

Ingeniería tisular 61 3.867 55

Proteínas y péptidos (citoquinas, proteínas morfogenéticas, otros péptidos)

91

1.819

35

Total 152 20.258 60

10

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rg

Enfermedad/Segmento de aplicación

Pacientes afectados en 1999 Potenciales ventas en USA

N (millones) % del total Billones € % del total

Cirugía Ortopédica 3.2 22 7.8 20

Enfermedades cardiovasculares 3.2 22 6.8 17

Desórdenes neurológicos 1.6 11 7.2 18

Úlceras, regeneración de piel 2.8 20 4.3 11

Regeneración muscular 1.8 13 4.5 11

Regeneración pancreática 0.1 1 2.5 6

Otros 1.6 11 6.8 17

Total 14.3 100 39.9 100

Introducción

Mercados potenciales para los productos de ingeniería tisular y medicina regenerativa (1999)

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rgIntroducción

Ventajas e inconvenientes de las opciones terapéuticas de tejido óseo y cartilaginoso

INJERTO RECHAZO MATERIAL INFECCIÓN DISPONIBILIDAD CIRUGÍA TAMAÑO DEL

INJERTO FORMA

Autólogo No Material propio Sin riesgo Inmediata pero limitada

Grandes biopsias y transplante

Limitado Sin forma individual

Alogénico Riesgo Sustancia extraña Con riesgo

Inmediata pero limitada Transplante Limitado

Sin forma individual

Sintético Generalmente no

Transformación en material propio

Sin riesgo Inmediata e ilimitada

Transplante No limitado

Disponible en formas especiales

Xenogénico Riesgo Sustancia extraña Con riesgo

Inmediata e ilimitada Transplante Limitado

Sin forma individual

Productos autólogos

de ingeniería tisular

No Material propio con osteoblastos Sin riesgo

Inmediata pero retrasada

Pequeñas biopsias y transplante

No limitado

Moldeo mediante material óseo

inyectable

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rgIntroducción

Respecto a las actuales terapias, la ingeniería tisular podría ofrecer:

� Alternativas terapéuticas que coexistan con las aplicaciones actuales, mejorando su competitividad

� Mejoras de los actuales tratamientos:� Reduciendo la mortalidad� Abaratar costes sanitarios al prolongar su efecto� Reducir las reintervenciones

� Nuevas terapias frente a problemas actualmente sin una adecuada alternativa � Seudoartrosis, defectos de tamaño crítico, tumores� Degeneración de cartílago articular� Lesiones de menisco� …

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rgÍndice




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rgIngeniería tisular: I+D en Europa

Área de Investigación Descripción

Biomateriales Biomateriales adaptados, materiales bioactivos adaptados, diseño de biomateriales, relación entre el diseño del biomaterial y la biología del desarrollo celular

Células Metodologías de facilitación, células alogénicas, células mesenquimáticas, células genética e inmunológicamente modificadas

Biomoléculas Factores angiogénicos, factores de crecimiento, factores de diferenciación y proteínas morfogenéticas óseas

Diseño industrial Expansión bidimensional de células, crecimiento tridimensional de tejidos, promoción de la vascularización, almacenamiento celular y tisular

Aspectos mecánicos del diseño

Propiedades de los tejidos, identificación de propiedades mínimas de los tejidos, señales mecánicas reguladoras de los tejidos

Automatización de apoyo a la ingeniería tisular

Análisis de la biofuncionalidad, sistemas automáticos de análisis tisular, probetas funcionales de células, bases de datos de la función y estructura celular

Áreas de investigación de la Ingeniería Tisular

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rgÍndice




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rgAspectos comerciales

Distribución de empresas en Europa (Bock et al., 2003):Total: 113� Alemania: 39� Reino Unido: 18� Francia: 10� Suecia: 10� Holanda: 6� España: 3 (Advancell, Grupo Ferrer Internacional S. A.,

Genetrix S. L.)

� República Checa: 3� Italia: 2� Grecia, Portugal, nuevos países: 0

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Creación: 35 empresas; 925 EDPs

Celular: 27 empresas; 821 EDPsMetabólico : 4 empresas ; 47 EDPsEstructural : 4 empresas ; 57 EDPs

Desaparición: 19 empresas; 1043 EDPs

Celular: 4 empresas ; 177 EDPsMetabólico : 1 empresa; 13 EDPsEstructural : 13 empresas ; 851 EDPsOtras : 1 empresa ; 2 EDPs

Disminución: 27 empresas; 808 EDPs

Celular: 8 empresas ; 370 EDPsMetabólico : 10 empresas ; 122 EDPsEstructural : 8 empresas ; 306 EDPsOtras : 1 empresa ; 10 EDPs

Aumento: 27 empresas; 458 EDPs

Celular: 7 empresas ; 58 EDPsMetabólico : 8 empresa ; 105 EDPsEstructural : 12 empresas; 295 EDPs

Año 2002:89 empresas ; 2611 EDPs

Año 2000:73 empresas : 3079 EDPs

Dinámica empresarial 2000-2002 (USA)

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Modelos y estrategias de negocio

Fármacos Producto sanitario Producto de ingeniería tisular

Inversión por adelantado en I+D

Elevada Baja Intermedia

Desarrollo de producto

Largos períodos (> 8 años)

Cortos períodos Medio-largo

Márgenes de producto

Elevados Pequeños Pequeños

Mercado Grandes Focalizados Focalizados

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Aspectos negativos en USA (2000-2002):

� Disminución del 20% del gasto� Disminución del 50% de actividad en

aplicaciones estructurales (piel, cartílago)

� Disminución del 90% de valor del capital industrial

Aspectos positivos:� Aumento del 42% en empresas dedicadas

a células madre

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Estudios clínicos en USA:

� Han entrado 20 productos en fase de estudio clínico de FDA

� Tan sólo 4 de ellos han sido aprobados� Ninguno de ellos ha tenido éxito comercial� Seis solicitudes fueron abandonadas o no

consiguieron la aprobación de producto� Diez productos todavía están en fase de estudio

clínico� Se han invertido 4.5 millardos de dólares

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Ruta crítica “ideal”

INVESTIGACIÓN BÁSICA

DISEÑO O DESCUBRIMIENTO

DESARROLLO PRE-CLÍNICO

DESARROLLO CLÍNICO APROBACIÓN Y LANZAMIENTO

SOLICITUD DE APROBACIÓN

APROBACIÓN

RUTA CRÍTICA

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DescubrimientoDescubrimiento

Pre-clínico

Pre-clínico

Fase I

Fase I

Fase II

Fase II

Fase III

Fase III

Lanzamiento

Lanzamiento

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

1.40

1.60

1.80

1995-2000 2000-2002

Bill

on

es $

$1.1B

$1.7B

Ruta crítica

Ruta crítica

Inversión en el desarrollo de fármacos

$0.6B

$1.1B

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ACTUALIDAD 9 AÑOS6 AÑOS3 AÑOS

- TRANSFORMAR ASPECTOS BIOLÓGICOS EN PRÁCTICASINDUSTRIALES

- TRANSFORMAR LA INDUSTRIA DE 1ª GENERACIÓN DESDE LAINNOVACIÓN A LOS BENEFICIOS

- REDUCIR SIGNIFICATIVAMENTE LOS COSTES DE LAS EMPRESAS DE2ª GENERACIÓN

- VISIÓN DE LAS EMPRESAS DE 3ª GENERACIÓN

COMPLEJIDAD BIOLÓGICA

TERAPIASALOGÉNICAS

TERAPIASAUTÓLOGAS

TERAPIAS CONCÉLULASMADRE

HERIDAS PIEL, CARTÍLAGO, HUESO,MÉDULA ÓSEA

ÓRGANOS

EMPRESAS DE 1ª GENERACIÓN

- APLICACIONES CLÍNICASDEMOSTRADAS

RETO: DE LA INNOVACIÓN ALBENEFICIO EMPRESARIAL

- Análisis y rediseño del sistema defabricación- Mejora de los procesos y técnicas deoptimización- Incrementar el número de aplicacionesalogénicas- Difusión de la tecnología


- APLICACIONES CLÍNICAS EMERGENTES

RETO: REDUCIR SIGNIFICATIVAMENTE LOSCOSTES

- Incrementar la cadena de valor del cirujano haciaaspectos de ingeniería- Determinación de los modelos de negocio y defabricación- Automatización de las GMPs y tecnologías deproceso escalables- Adecuadas políticas y estrategias para mantener laactividad económica


- APLICACIONES CLÍNICAS

RETO: VISIÓN INDUSTRIAL

- Adecuada relación ciencia-industria- Caracterización, optimización ycuantificación de la tecnologíarelacionada con células madre- Transformar las células madre enproductos

Williams y Sebastine, 2005

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rgÍndice


� Proteínas morfogenéticas� NANOBIOCOM


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rgAspectos reglamentarios� No existe reglamentación específica que regule los productos IT para uso humano� Se utiliza la reglamentación actual sobre productos sanitarios (93/42/EC) y fármacos

(no apropiada)� Las autorizaciones sólo cubren el ámbito nacional� La Directiva 2004/23/EC regula aspectos sobre seguridad y calidad de tejidos, células

y productos humanos que aplica a:� Sangre periférica hematopoyética� Cordón umbilical� Células madre de médula ósea� Células reproductivas� Células y tejidos fetales� Células madre embrionarias y adultas� Aloinjertos� Células y tejidos que se apliquen en ensayos clínicos en humanos

pero no aplica a:� Injertos autólogos dentro del mismo procedimiento quirúrgico� Sangre y componentes sanguíneos� Órganos y parte de órganos� Productos fabricados en los que se incluyan tejidos o células de origen humano, ni a la

investigación in vitro ni en modelos animalesDebe ser implementada a partir de 2007

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rgAspectos reglamentarios

PRODUCTOS SANITARIOS FÁRMACOS

TERAPIA CELULAR

PRODUCTOS DEINGENIERÍA TISULAR

TERAPIA GÉNICA

PRODUCTOS DEINGENIERÍA TISULAR

TERAPIA GÉNICA

TERAPIA CELULAR

TERAPIAS AVANZADAS

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rgÍndice




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rgÍndice




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rgProceso de consolidación de fracturas

FRACTURAFRACTURA

FormaRigidezResistencia

CONSOLIDACIÓNCONSOLIDACIÓNINFLAMACIÓN REPARACIÓN REMODELACIÓN

TIPO DE TIPO DE FRACTURAFRACTURA

PACIENTEPACIENTE

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

APORTE APORTE VASCULARVASCULAR

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rg

Diversos estudios sugieren que el ambiente mecánico afecta tanto a los patrones de expresión génica como al efecto de las BMPs (Sato et al., 1999; Aspenberg et al., 2000; Cheline et al., 2002).

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rgLas BMPs constituyen una subfamilia de la superfamilia de los TGF-β (Wozney,

1992)

Son proteínas unidas por puentes disulfuro (Reddi, 1998)

Pleiotropía (Reddi y Huggins, 1972)

- quimiotaxis celular, mitosis y diferenciación- estimulación de la matriz- unión a componentes de la matriz celular- mantenimiento del fenotipo- hematopoyesis y apoptosis celular

Morfogenes (Wolpert, 1989)

Capacidad osteoinductiva(Wolpert, 1989)

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rg

35 mm

10 10 mmmm

20 mm

FARFAR

50 mm50 mm10 mm

18 18 mmmm

FBRFBR

Dos tipos de fijadores:Elevada rigidez (FAR)

Tres condiciones de hueso

IntactoIntactoOsteotomía cerradaOsteotomía cerradaOsteotomía Osteotomía EI=EI= 1 1 mmmm

••Tres planos de ensayoTres planos de ensayo––AnteroAntero--posteriorposterior––PosteroPostero--anterioranterior––MedioMedio--laterallateral APAP

MLML PAPA

Baja rigidez (FAR)

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rg

35

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rg

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rg

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rg

8 mm

2.5 mm

rhBMP-2

0.2 mg/mL rhBMP-2

TERAPIA CON FACTOR DE CRECIMIENTOTERAPIA CON FACTOR DE CRECIMIENTO

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rg

39

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rgFLEXIÓN A CUATRO PUNTOS

Condiciones de ensayoCondiciones de ensayo

Velocidad Velocidad actuadoractuador: 1,5 : 1,5 mmmm//minminCarga fin de ensayo: 50 NCarga fin de ensayo: 50 N

0

100

200

300

400

500

600

0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5

DESPLAZAMIENTO (mm)

Mo

men

to (

Nm

m)

Rigidez a Rigidez a flexiónflexión

30º

12 valores de 12 valores de rigidez en 12 rigidez en 12

planos diferentesplanos diferentes

((FouxFoux et alet al., 1997)., 1997)

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rg

GRÁFICAS DEL PERFIL GRÁFICAS DEL PERFIL POLAR DE RIGIDEZPOLAR DE RIGIDEZ

OsteotomizadoOsteotomizadoSanoSano

ÍNDICE DE RIGIDEZÍNDICE DE RIGIDEZ

RELACIÓN DE ÁREASRELACIÓN DE ÁREAS

FLEXIÓN A CUATRO PUNTOS

IR=IR= [([(EI)EI)os/(/(EI)EI)cc]min]minRA=RA= ((ab)ab)os/(/(ab)ab)cc

00ºº

0º0º0º

180º180º

180º180º180º 90º90º270º270º

POSTERIORPOSTERIOR

ANTERIORANTERIOR

LATERALLATERAL MEDIALMEDIAL

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rgPERFIL POLAR DE RIGIDEZ: 3 SEMANASPERFIL POLAR DE RIGIDEZ: 3 SEMANAS

HSF/ACSHSF/ACS HSF/HSF/rhBMPrhBMP--22 HSF/ControlHSF/ControlINTACTOINTACTO

OSTEOTOMIZADOOSTEOTOMIZADO

LSF/LSF/rhBMPrhBMP--22LSF/ACSLSF/ACS LSF/ControlLSF/Control

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rgTORSIÓN Condiciones de ensayoCondiciones de ensayo

Velocidad Velocidad actuadoractuador: 15º/: 15º/minminControl por desplazamiento angularControl por desplazamiento angular

PAR TORSOR (

PAR TORSOR (NcmNcm))

DESPLAZAMIENTO ANGULAR (º)DESPLAZAMIENTO ANGULAR (º)

Par torsor máximoPar torsor máximo

Rigidez torsionalRigidez torsional

Energía Energía absorbidaabsorbida

DesplazamientoDesplazamientoangularangular

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rg

41213 61412N =

TIEMPO= 3 semanas

Tratamiento

Sin tratamiento

rhBMP2-ACS

ACS

Par

tors

or m

áxim

o

2,5

2,0

1,5

1,0

,5

0,0

-,5

Fijador

Alta rigidez

Baja rigidez

0.0070.012

51213 61412N =

TIEMPO= 3 semanas

Tratamiento

Sin tratamiento

rhBMP2-ACS

ACS

Rig

idez

tors

iona

l

2,5

2,0

1,5

1,0

,5

0,0

-,5

Fijador

Alta rigidez

Baja rigidez

195

190

0.02

0.046

ENSAYOS DE TORSIÓNENSAYOS DE TORSIÓN

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rg

1. Obtención de las muestras2. Inclusión en metilmetacrilato de muestras óseas no descalcificadas

3. Cortes histológicos4. Tinción

PROCESADO HISTOLÓGICO

Von Kossa

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rg

ANÁLISIS DE IMAGEN

Área ocupada por tejido calcificado en 15 zonas del callo de fractura

Lateral

Distal

PRLP PRLI PRLDCLP CLI CLD

CMP CMI CMPPRMP PRMI PRMD

EDEIEP Distal

Medial

Proximal

Lateral

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rgANÁLISIS DE IMAGEN

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rgANÁLISIS DE IMAGEN

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rg

ACS ACS/rhBMP-2

FIJADOR BAJA RIGIDEZ (3 semanas)

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rg

FIJADOR BAJA RIGIDEZ (5 semanas)

ACS ACS/rhBMP-2

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rgÍndice


� Proteínas morfogenéticas óseas

� NANOBIOCOM


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rgNANOBIOCOM

Aspirado de células del paciente

Aislamiento de célulastroncales y cultivo 2D

Expansión del cultivo celularAnálisis de laspropiedadesosteogénicasde las célulascultivadas

¿Terapia génica?????

Recogida de células

Inclusión de células en soporte 3D

Implantación quirúrgica

LESIÓN

Cancedda et al. (2003)

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rgNANOBIOCOM

� Desarrollo de un composite que permita el tratamiento de grandes defectos óseos sin necesidad de utilizar auto- y/o aloinjertos

� Debe cumplir requisitos:� Biocompatibilidad y biodegradabilidad� Osteoconductividad y osteoinductividad� Aporte vascular� Propiedades mecánicas � Porosidad

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rgNANOBIOCOM

Composición:

� Hidroxiapatita� PLLA, PLGA

� Fosfatos cálcicos (BCP, β-TCP)� Nanotubos de carbono

� Quitosano, γ-PGA/Quitosano, gelatina/quitosano� Policaprolactona� Poli(adipamida de hexametileno)� Colágeno (ACS)� PEG, dioxanona� Fibroína de la seda� …� Aporte de citoquinas (BMP-2, OP-1, P-15, …)

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rgNANOBIOCOM

Porosidad:

� Tamaño de poro: � 100 µm (osificación endocondral)� 300 µm (osteogénesis directa)

� Escala micro- y macroporosa� Material con elevada tasa de degradación

↓

< 90% porosidad� Elevada porosidad → Disminución prop. mec.� Gradiente de poro desde la superficie hacia el interior� ??% porosidad: punto crítico interconnectivida-

propiedades mecánicas

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rgNANOBIOCOM

Propiedades mecánicas:

Especie Hueso EnsayoMódulo

de Young (GPa)Resistencia

(MPa)

Humano Tibia Tracción 18.9-29.2 145-170Compresión 24.5-34.3 183-213Torsión 66-71 -Flexión 6.75 150-180

Conejo Tibia Flexión 21.3-23.3 192-195

Otras propiedades mecánicas (datos IBV)

Conejo Tibia Rigidez a flexión (Nmm/mm) 6878.54Rigidez a torsión (Ncm/º) 47.68Resistencia a torsión (Ncm) 257.96

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rgNANOBIOCOM

El soporte estructural debe adaptarse a las necesidades mecánicas impuestas por los condicionantes tenso-deformacionales del foco de fractura

I

P

E

I

P

E

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rgÍndice




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rgDesarrollos futuros

Aspectos innovadores:

� Utilización de células madre adultas� Mejorar la generación de estructuras

tisulares tridimensionales y controlar la formación de vasos sanguíneos

� Ampliar el conocimiento sobre el control básico de la función y desarrollo celular

� Mejorar las estructuras de soporte o scaffolds

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v.o


Aplicaciones futuras:

� Mejoras incrementales de los productos IT ya existentes� Generación de tejido óseo con mejor

vascularización y capacidad de soportar cargas mecánicas, utilización de células madre adultas de médula ósea en scaffolds

cerámicos� Cartílago con mejores características

mecánicas

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v.o


Líneas de investigación:

� Fuentes de células madre adultas y embrionarias

� Materiales y diseño de los scaffolds

� Señales moleculares que activen la diferenciación celular

� Nuevas tecnologías de biorreactores� Procesos de vascularización

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rgÍndice




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rgConclusiones (1)

� La Ingeniería Tisular es un área de investigación multidisciplinar de muy reciente creación (el primer producto fue aprobado para su uso en clínica humana en 1996)

� La investigación en esta área representa una prioridad desde el punto de vista de financiación de los estados miembros de la Comunidad Europea

� Las áreas más apoyadas son los biomateriales, células y biomoléculas

� Las áreas menos apoyadas son la ingeniería y la bioinformática

� Será necesario profundizar en el conocimiento de las células madre adultas y embrionarias

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v.o

rgConclusiones (2)

� Son muy escasos los resultados de investigación que han sido transferidos al sector industrial

� Las estimaciones más moderadas calculan un mercado global de 3.9millardos de euros para el año 2007

� Factores que influyen en el desarrollo del sector:� Los actuales productos se centran en sustitutos de piel y transplante de

condrocitos autólogos.� Los tratamientos de IT compiten con tratamientos convencionales más sencillos

y económicos� Escasos productos comercializados y precarios estudios de coste-efectividad del

tratamiento� Inadecuado diseño de los ensayos clínicos por falta de recursos� Difícil reembolso del coste del tratamiento por parte de la empresas

aseguradoras al no existir adecuados análisis coste-efectividad� Ausencia de una estructura legal que regule los productos de ingeniería tisular.

Diferencias en la aplicación reglamentaria en los distintos países.� Aprobación de desarrollos en productos autólogos con menores coste de

desarrollo y de ensayos clínicos� No existe todavía definido un modelo de funcionamiento empresarial que

combine coste de desarrollo medio-alto, concentración sobre mercados concretos y pequeños márgenes comerciales de producto

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v.o

rgConclusiones (y 3)

� Es necesario consolidar una serie de retos científico-tecnológicos:� Conocimiento del comportamiento celular y

tisular� Producción a gran escala de productos de

Ingeniería Tisular� Control de la funcionalidad de dichos

productos� Parece evidente que las actuales líneas de

investigación darán lugar a nuevas terapias de aplicación clínica

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