La endostatina: resultados esperanzadores en el tratamiento del cncer

Ramn Muoz-Chpuli

De entre todas las estrategias dirigidas en la actualidad hacia la lucha contra el cncer, una en particular est generando expectativas que hubieran sido inimaginables hace tan slo unos aos. Lo que pretende esta estrategia es dirigir el tratamiento no hacia las clulas tumorales, sino hacia los vasos que proporcionan a estas el oxgeno y los nutrientes necesarios para su proliferacin. No hace mucho nos referamos a esta posibilidad de terapia desde estas mismas pginas [Encuentros en la Biologa, 38, 1-2 (1997)], pero los ms recientes resultados, publicados hace poco ms de un mes, aconsejan volver sobre el tema. Como decamos en nuestro anterior artculo, el investigador estadounidense Judah Folkman propuso, en los aos 70, que el crecimiento de los tumores slidos dependa del suministro nutritivo proporcionado por el organismo por va del sistema circulatorio [Folkman, N. Engl. J. Med. 285:1182-1186 (1971)]. De esta propuesta se derivaban dos hiptesis. En primer lugar, que el tumor deba producir algn tipo de factor que promoviera el crecimiento y desarrollo de vasos desde los tejidos circundantes hacia el propio tumor. En segundo lugar, que la inhibicin o la regresin de este desarrollo vascular detendra el crecimiento tumoral por falta de nutrientes. Ambas hiptesis han recibido un amplio apoyo experimental, y en la actualidad existen varias substancias inhibidoras de angiognesis (esto es, neoformacin de vasos a partir de los preexistentes) que estn siendo ensayadas como terapia antitumoral. Una de estas sustancias es la endostatina, descubierta por el equipo de Folkman en la Escuela Mdica de Harvard. Se trata de un fragmento C-terminal, de 20 Kd, del colgeno XVIII [OReilly et al., Cell, 88: 277 (1997)]. La endostatina inhibe la proliferacin de clulas endoteliales, pero no tiene efecto aparente sobre el endotelio quiescente de los vasos. En nuestro anterior artculo anuncibamos ya los primeros resultados obtenidos con esta protena, unos resultados que acaban de ser publicados [Boehm et al., Nature, 390: 404 (1997)], y que han supuesto una cierta sorpresa. Como modelo experimental se utilizaron ratones a los que se haban implantado diversos tumores (carcinoma pulmonar de Lewis, fibrosarcoma y melanoma). En ratones no tratados, estos tumores crecieron rpidamente, alcanzando un volumen de unos 10 cm3 en 27 das, y provocaron la muerte del animal. En cambio, en los ratones tratados con endostatina despus de que los tumores alcanzaran un volumen de 200-300 mm3, se produjo una rpida reduccin del volumen tumoral, hasta alcanzar un tamao microscpico. Cuando se suspendi el tratamiento con endostatina, los tumores volvieron a crecer, pero se redujeron de nuevo cuando se reinici la administracin de endostatina. Estos ciclos de crecimiento y reduccin de los tumores se repitieron seis (carcinoma de Lewis), cuatro (fibrosarcoma) y dos veces (melanoma), sin que aparecieran sntomas de resistencia. Y lo que es ms importante e inesperado, despus de estos ciclos, los tumores no volvieron a crecer, y permanecieron con un tamao microscpico hasta que se di por terminada la experiencia, entre 100 y 160 das despus de la retirada del tratamiento. El desarrollo de resistencia a la quimioterapia clsica es uno de los motivos ms frecuentes del fracaso de la terapia anticancerosa. Las clulas tumorales se caracterizan por una fuerte inestabilidad gentica, lo que propicia la seleccin de lneas celulares resistentes a los tratamientos. En cambio, las clulas endoteliales que forman los vasos del tumor son clulas normales, genticamente estables y, por lo tanto, menos capacitadas para desarrollar resistencia contra los factores que inhiben su proliferacin.

No puede sorprender, por tanto, que puedan sucederse hasta seis ciclos de tratamiento antiangiognico sin que aparezcan signos de resistencia. Lo que s ha sorprendido es el estado (conocido como dormancia) que adquieren los tumores despus de los ciclos de tratamiento antiangiognico. En la experiencia del grupo de Folkman, todos los tumores, independientemente de su naturaleza, acabaron por formar ndulos subcutneos de un tamao casi microscpico, que persistieron hasta que la vejez del animal marc el final de la experiencia. En estos tumores parece establecerse un equilibrio entre proliferacin y apoptosis (muerte celular). Se trata de una caracterstica intrnseca del tumor, adquirida en el curso del tratamiento antiangiognico. La dormancia no puede achacarse al desarrollo de defensas por parte del ratn, puesto que si se implantan nuevos tumores en los ratones tratados, aquellos proliferan rpidamente. Los mecanismos que causan el estado de dormancia son, por tanto, desconocidos. El resultado es importante, pero no debera generar un optimismo excesivo. La endostatina es una protena, y como tal, no puede ser administrada por va oral (en los ratones de la experiencia fue inyectada por va subcutnea). No se sabe si estos resultados podran ser extrapolables fcilmente al organismo humano. Tampoco se conocen los efectos secundarios a largo plazo de un tratamiento antiangiognico, aunque la angiognesis en el organismo adulto parece ser muy escasa en condiciones normales (formacin del cuerpo lteo, placentacin, cicatrizacin...). Dado que ya han comenzado los ensayos clnicos de algunos agentes antiangiognicos, como el TNP-470, habr que esperar sus resultados para seguir alimentando la esperanza.

Ramn Muoz-Chpuli es Profesor Titular de Biologa Animal

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