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La glutamina es el aminocido ms abundantedel organismo y est implicada en numerososprocesos del metabolismo intermediario, sobretodo en la sntesis de aminocidos y purinas, enel ciclo de los cidos tricarboxlicos y en la gene-racin de urea. Aunque se ha considerado unaminocido no esencial debido a que puede sersintetizado por el organismo, existen situacionesclnicas graves que cursan con una deplecinmarcada, por lo que ha sido considerado comocondicionalmente esencial. Los niveles bajos deglutamina se asocian con alteraciones de la fun-cin inmune, con cambios en la estructura y funcinde la mucosa intestinal y del tejido linftico aso-ciado, con disminucin de la capacidad oxidantey con modificaciones de la sensibilidad a la insu-lina en el enfermo grave. La administracin desuplementos clnicos de glutamina, tanto por vaenteral como parenteral, han dado resultadoscontradictorios pero, en su mayor parte, apoyanla hiptesis de que los aportes de glutaminapueden modificar la morbimortalidad de los en-fermos graves. Quedan cuestiones pendientesde resolver como la dosis adecuada y la va deadministracin, y ms importante, definir aque-llos subgrupos de pacientes que pueden benefi-ciarse ms de su empleo.

PALABRAS CLAVE: glutamina, nutricin parenteral, nutri-cin enteral, enfermo crtico.

GLUTAMINE, AN ALMOST ESSENTIAL AMINOACID IN THE CRITICALLY ILL PATIENT

Glutamine is the most abundant amino acid inthe human body and plays an important role in anumber of metabolic pathways. Specifically, it isinvolved in amino acid and nucleotide synthesis,in the tricarboxylic acid cycle and in ureagenesis.Glutamine has been classified as a non-essentialamino acid because the body can synthesize it,but under severe clinical conditions, the pool ofglutamine is depleted and could be consideredas conditionally essential. Low levels of gluta-mine are associated with a decrease in the im-mune response, changes in the structure andfunction of the intestinal mucose and the gut as-sociated lymphoid tissue, a decreased anti-oxy-dant capacity and changes of the insulin sensi-tivity in critically ill patients. Administration ofsupplemental glutamine by enteral or parenteralroute has produced controversial results. Mostof the studies published support the hypothesisthat glutamine can change the morbidity-mortali-ty of the critically ill patients. There are unre-solved questions related to the dose of gluta-mine and the best way to administer it, andparticularly the subgroups of patients who willreally benefit from this treatment.

KEY WORDS: glutamine, parenteral nutrition, enteral nutri-tion, critically ill patient.

La glutamina es el aminocido no esencial msabundante del organismo y est implicada en nume-rosos procesos del metabolismo intermediario. Losdepsitos de glutamina pueden vaciarse en determi-nadas situaciones clnicas catablicas y ello se haasociado a alteraciones del balance nitrogenado y de

Punto de vista

La glutamina, un aminocido casi indispensableen el enfermo crtico

A. BONETa Y T. GRAUb

aServicio de Medicina Intensiva. Hospital Josep Trueta. Girona. Espaa.bServicio de Medicina Intensiva. Hospital Severo Ochoa. Legans. Madrid. Espaa.

Correspondencia: Dr. A. Bonet.Servicio de Medicina Intensiva.Hospital Universitario de Girona Doctor Josep Trueta.Carretera de Francia, s/n.17007 Girona. Espaa.Correo electrnico: Uci.abonet @htrueta.scs.es

Manuscrito aceptado el 31-VIII-2006.

BONET A ET AL. LA GLUTAMINA, UN AMINOCIDO CASI INDISPENSABLE EN EL ENFERMO CRTICO

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disminucin de la sntesis proteica, a un descenso dela funcin inmunolgica, a cambios estructurales de lamembrana intestinal y de su permeabilidad, y a undeterioro de la sensibilidad a la insulina. En algunascircunstancias puede incluso reducir el tiempo dehospitalizacin y la morbimortalidad. Por ello, se hadefinido la glutamina como un aminocido condi-cionalmente esencial1. La esencialidad diettica deun sustrato depende de la relacin entre oferta y de-manda. Independientemente de la clasificacin utili-zada, el juicio acerca de la esencialidad de un nuevosustrato debe basarse en criterios de eficacia clnicay nutricional. Est demostrado que los nivelesplasmticos de glutamina estn bajos en lo enfermosgraves ingresados en Unidades de Cuidados Intensi-vos (UCI) y que dicho descenso se correlaciona conla mortalidad2. En este artculo discutiremos el papelde la glutamina en el metabolismo intermediario ycmo afecta el descenso de sus niveles a la funcininmune, a la funcin de barrera de la mucosa intesti-nal, a su potencial antioxidativo y a los efectos regu-ladores sobre el metabolismo de la glucosa depen-diente de la insulina. Asimismo, valoraremos losresultados de los ltimos estudios clnicos publica-dos en el paciente grave.

METABOLISMO DE LA GLUTAMINALa glutamina es un aminocido no esencial con

una composicin caracterstica, ya que presenta doscadenas nitrogenadas (un grupo amino y otro ami-do). Es el aminocido ms abundante en la sangre yen el msculo estriado, con un gradiente intracelularmarcado, de modo que la concentracin intracelular deglutamina es 30 veces superior a la plasmtica. Elmantenimiento de este gradiente tiene implicacionesfisiolgicas importantes: existe un mecanismo acti-vo de transporte a travs de membranas, distintos r-ganos tienen diferentes concentraciones intracelularesde glutamina y en condiciones de estrs o enfermedadeste gradiente puede disminuir. La glutamina est in-volucrada en numerosas vas metablicas en distin-tos rganos y sistemas; en el metabolismo interme-diario celular, participa en el ciclo de Krebs comodonante de grupos hidrocarbonados. Para ello, se hi-droliza liberando amonio (procedente del grupoamino), transformndose en glutamato. ste setransforma en -cetoglutarato, liberando el amoniodel grupo amido, y entrando en el ciclo de los cidostricarboxlicos. De todo ello se deduce la participa-cin de la glutamina en numerosos procesos bioqu-micos:

1. Es una fuente energtica primordial, donandocadenas hidrocarbonadas sobre todo en msculo,linfocitos, rin y clulas epiteliales intestinales.

2. Participa como sustrato primordial en la neo-glucognesis heptica a la vez que forma parte delciclo de la urea.

3. La generacin de amonio permite sintetizarotros aminocidos, como la alanina y el aspartato,mediante reacciones de transaminacin en msculo,intestino e hgado.

4. La desaminacin de glutamato genera nicotinadenosin dehydrogenase (NADPH), involucrado enla regeneracin del glutatin.

5. Junto con la alanina es el transportador denitrgeno al rin.

Por todo ello, la glutamina se ha consideradocomo el aminocido ms verstil de la fisiologa hu-mana y de ah su importancia como nutriente3. Lasntesis y degradacin de la glutamina est reguladapor dos enzimas, la glutaminasa, que cataliza la hi-drlisis de glutamina a glutamato y amonio, y la sin-tetasa de glutamina, a partir de glutmico y amonio.Muchos rganos son consumidores netos de gluta-mina (mucosa intestinal, linfocitos y clulas tubula-res renales), otros son productores netos como elmsculo esqueltico, las neuronas o el tejido pulmo-nar. Mencin aparte merece el hgado, que puede serproductor o consumidor en funcin de las demandasextrahepticas4. Los flujos de glutamina entre rga-nos y sistemas se modifican en funcin del estadoclnico del sujeto. En condiciones normales, la glu-tamina sintetizada en el msculo estriado es captadapor el intestino (tanto por la mucosa intestinal comopor el tejido linfoide) y, en menor proporcin, por elhgado. El ejercicio extenuante, el estrs quirrgicoy el uso de corticoides producen un incremento de lacaptacin de glutamina por el intestino, mientrasque se incrementa la sntesis de la misma en el ms-culo estriado y los pulmones. Ello hace que los nive-les plasmticos de glutamina se mantengan o dismi-nuyan slo transitoriamente. Por el contrario, si laenfermedad es grave o si aparece infeccin, se pro-duce un fenmeno distinto. El hgado se convierteen el primer consumidor de glutamina, a costa delintestino, y el msculo estriado, junto con el rin yel pulmn, son sintetizadores netos de glutamina.Finalmente, se produce una deplecin de glutaminaen dichos rganos y una disminucin de sus nivelesplasmticos. Mientras que en condiciones de estrsquirrgico y ejercicio la captacin de glutamina estregulada por la respuesta hormonal, bsicamente porlos corticoides, en la infeccin el desvo de los flujosde glutamina se debe a la intervencin de las citoqui-nas que modifican la capacidad de captacin hepti-ca e intestinal5.

LA GLUTAMINA EN LA ENFERMEDADGRAVE

Como hemos visto, la respuesta metablica alestrs, en particular la infeccin, puede producir unadisrupcin de la homeostasis de la glutamina. Ellose ve favorecido por la existencia de un pobre esta-do nutricional previo y el uso de corticoides, ascomo del ayuno al que puede estar sometido un pa-ciente grave. Se ha demostrado que la concentracinplasmtica de glutamina disminuye tras la ciruga6, lasepsis7, un trauma mayor8, o una quemadura grave9.Esta disminucin de los niveles plasmticos se hacorrelacionado con un aumento de la mortalidad1.

La glutamina es un sustrato energtico bsicopara los linfocitos y los macrfagos y es un precur-

sor de los nucletidos. La actividad fagoctica au-menta de forma dosis-dependiente a la administra-cin de glutamina10 y mejora la apoptosis11. Esteefecto dosis-dependiente tambin aparece cuando semide la expresin de HSP (heat shock proteins)12.Diversos estudios han demostrado que la adminis-tracin de glutamina mejora la funcionalidad de loslinfocitos y su respuesta tras un trasplante autlogode mdula sea13. La glutamina tiene una actividadsimilar en la mucosa intestinal y el tejido linfoideasociado. Estudios experimentales han demostradoque los niveles bajos de glutamina se asocian con unaumento de la permeabilidad intestinal y un deterio-ro de la estructura microscpica de la mucosa y conun aumento de la translocacin bacteriana14,15.Adems est demostrado que la glutamina es un sus-trato energtico primario para las clulas epitelialesde la mucosa, incluso cuando procede de la luz in-testinal y tiene efectos reguladores sobre la prolife-racin y diferenciacin de las mismas16. Sin embar-go, estos hallazgos no se han podido corroborar enestudios clnicos17,18.

La glutamina es uno de los precursores del gluta-tin, que se encuentra en concentraciones elevadasen las clulas de los mamferos y que es el neutrali-zador endgeno de radicales libres de oxgeno mspotente que se conoce. La deplecin de glutamina seasocia a una disminucin de los niveles intracelula-res de glutatin, cuya reposicin se consigue apor-tando glutamina exgena19. De igual modo, la tauri-na depende de los niveles plasmticos de glutaminay la administracin de la misma los normaliza. Lataurina desempea un papel importante en la capta-cin de oxidantes clorados y tiene un efecto osmorre-gulador celular20. La lesin intestinal por isquemia-re-perfusin aparece con frecuencia en situacionesclnicas graves, tras un shock de cualquier etiologa,en el trauma y las grandes quemaduras y tras la ci-ruga. La administracin de glutamina puede mejorarla capacidad de quelar radicales libres de oxgeno eincluso de inhibir la expresin de la sintetasa de xi-do ntrico inducible (iNOS), aunque los estudios ex-perimentales han revelado datos contradictorios21,22.

Tambin se ha asociado la administracin de glu-tamina con un mejor control de la glucemia mediadapor insulina23. La glutamina es el sustrato primordialpara la neoglucognesis en el hgado, intestino yrin. Parece ser que la administracin de glutaminamejora la sensibilidad a la insulina y se suprime laneoglucognesis intestinal24,25. Estos hallazgos sonlimitados por el momento y no permiten determinarla eficacia real de la glutamina sobre la resistencia a lainsulina.

USO CLNICO DE LA GLUTAMINADesde los primeros datos clnicos publicados26

son muchos los ensayos clnicos que intentan de-mostrar la utilidad de la glutamina en los enfermoscrticos. A pesar de ello quedan interrogantes por di-lucidar, sobre todo respecto a las dosis a emplear, enqu situaciones clnicas se han demostrado efectos

verdaderamente positivos y cul es la va de admi-nistracin ms eficaz, la suplementacin enteral o laadministracin por va parenteral.

En un estudio de 363 pacientes se administr porva enteral una dosis diaria de 19 g de glutamina27.Se trataba de un estudio ciego para el enfermo, elmdico y la enfermera. Los pacientes tenan unApache II medio de 14, y no demostraron cambiosen los objetivos primarios y secundarios entre elgrupo de estudio y el grupo control, concluyendoque la glutamina administrada a bajas dosis no tenabeneficios en los enfermos graves. Al mismo tiem-po, otro estudio prospectivo y con asignacin aleato-ria que emple dosis altas de glutamina, 30 g da,administrada por va parenteral en 144 enfermos quereciban nutricin parenteral (NPT), demostr unaumento de supervivencia a los 6 meses en el grupoque haba recibido glutamina durante 9 das28. En unmetaanlisis reciente en el que se analizan 14 estu-dios con asignacin aleatoria, la dosis media de glu-tamina empleada fue de 0,31 g/kg y slo se de-mostr efecto sobre la reduccin de la tasa deinfecciones y mortalidad en el grupo de enfermosquirrgicos29. En otra revisin sistemtica se conclu-ye que las dosis recomendadas para pacientes crti-cos deberan oscilar entre 15-25 g da durante unmnimo de 5 das30. Dos estudios de aparicin re-ciente, uno comparativo, randomizado y ciego condipptido de glutamina a dosis de 0,5 g/kg en enfer-mos crticos con nutricin parenteral, consigue de-mostrar una reduccin de las complicaciones infec-ciosas y una mejor tolerancia metablica en elsentido de un mejor control de la glucemia31. Al con-trario, el otro estudio realizado en enfermos traum-ticos y quirrgicos graves nutridos por va enteral,con tres grupos distintos de intervencin nutricional,uno con dieta estndar, otro con dieta estndar ms0,6 g/kg de glutamina y otro con dieta inmunomo-duladora ms 0,6 g de glutamina, no demuestra me-jora en la mortalidad ni en los objetivos secundariosplanteados32.

Tambin estn en discusin las indicaciones deuso de la glutamina en enfermos crticos, aunque encasos concretos parece que existe un claro efecto be-neficioso. As, los metaanlisis y revisiones sistem-ticas demuestran efectos beneficiosos sobre la mor-talidad, estancia media y complicaciones infecciosascon la administracin de glutamina en enfermosquirrgicos graves, traumticos y quemados29,30,33. Enlas guas ESPEN de nutricin enteral recientementepublicadas se establece que la glutamina puede seraadida a las preparaciones de nutricin enteral enenfermos quemados y traumticos con un grado Ade recomendacin, y no hay datos suficientes paraque sea administrada en una poblacin heterogneade enfermos crticos34.

Otro interesante aspecto del uso de glutamina esla va por la que debe administrarse. Inicialmente,pareca que la administracin de glutamina por vaenteral ofreca mayores ventajas al considerar quepoda tener un efecto local sobre el enterocito, yofreca una mayor estabilidad en las mezclas, pero

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los estudios clnicos y experimentales indican unamayor eficacia de la administracin de dipptidos deglutamina en nutricin parenteral. El metaanlisisanteriormente citado29 concluye que la administra-cin por va parenteral de glutamina disminuye lamortalidad y la estancia hospitalaria, pero esta opi-nin es difcil de sostener, ya que los trabajos que seanalizan comparan los enfermos tratados con nutri-cin enteral ms glutamina con un grupo control tra-tado con nutricin enteral, y los enfermos tratadoscon NPT ms glutamina, con un grupo control trata-do con NPT. En resumen, hay evidencias de quetanto la glutamina administrada por va enteralcomo por va parenteral son efectivas para contenerla deplecin sistmica de este aminocido que seproduce en el enfermo grave. La administracin en-teral facilitara su disponibilidad en el rea esplcni-ca y la administracin parenteral suministrara gluta-mina a todo el organismo.

En la tabla 1 se muestran los estudios ms rele-vantes publicados desde el ao 2000 y que han sidorepetidamente analizados en la literatura. Los resul-tados apoyan, en general, la hiptesis de que la glu-tamina puede mejorar los desenlaces de los pacien-tes graves, sobre todo reducir las infeccionesnosocomiales. Ms difcil es demostrar una dismi-nucin de la mortalidad que slo aparece en un estu-dio. Como se puede apreciar, todos estos estudiosadolecen de homogeneidad en el tipo de pacientesestudiados, en la dosis administrada y en la va deadministracin. Parece claro que dosis de glutaminapor encima de 0,5 g/kg/da administradas por va pa-renteral tienen un efecto beneficioso mayor que do-sis menores. Respecto a la va de administracin, espreciso recordar que la glutamina es un sustratoenergtico de la mucosa intestinal donde es metabo-lizada y no absorbida, por ello los mejores resulta-dos se consiguen en aquellos estudios que empleandosis ms altas.

La glutamina es un sustrato prometedor y puedeconvertirse en el primer farmaconutriente con efica-cia demostrada. Necesitamos conocer ms de su far-macocintica en los enfermos graves para determi-nar la dosis ms eficaz. Lgicamente, las dosisempleadas deben ser las suficientes para normalizarlos niveles plasmticos. A nivel prctico parece queson necesarias dosis superiores a 20 g/da o 0,5 g/

kg/da para normalizar dichos niveles. Por otro lado,la va parenteral es ms fiable que la enteral, debidoa que no se producen prdidas por la utilizacin dela glutamina como sustrato energtico de las clulasde la mucosa intestinal. Sin embargo, la va enteralpuede ser ms til para restaurar la funcionalidad dela misma, en el caso de las mucositis o en la lesinintestinal por isquemia-reperfusin. Existen pobla-ciones de pacientes en las que se ha demostrado unbeneficio claro, como es el caso de los pacientesquirrgicos, traumticos y aquellos sometidos a untrasplante autlogo de mdula sea. Existen en laactualidad dos estudios multicntricos en marcha,uno escandinavo y otro espaol, que quiz aportenms datos en poblaciones heterogneas de pacientesgraves.

Declaracin de conflicto de interesesLos autores han declarado no tener ningnconflicto de intereses.

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Referencia Tipo enfermos Administracin (nutricin enteral [NE] Dosis Infecciones Mortalidad/parenteral [NPT]) (g/ kg/ d) Control/ estudio

Brantley (2000)35 Traumticos NE 0,5 0/41 frente a 0/31; nsWischmeyer (2001)36 Quemados NPT 0,57 p < 0,04d 4/14 frente a 1/12; nsGoeters (2002)28 Traumticos NPT 0,3 ns 21/35 frente a 11/33; p < 0,05Conejero (2002)18 No seleccionados NE 0,43 p = 0,04c 9/33 frente a 14/43; ns

p = 0,001dGarrel (2003)37 Quemados NE 0.30 p < 0,01b 8/22 frente a 0/19; p < 0,01Hall et al (2003)27 No seleccionados NE 0,28 ns 30/182 frente a 27/179; nsDechelotte (2005)31 Trauma ciruga/pncreas NPT 0,5 p < 0,05c 47/83 frente a 42/72; nsaXi Peng (2006)38 Quemados NE 0,5 55,7% frente a 46%; p < 0,05e

TABLA 1. Estudios randomizados que evalan la administracin de glutamina en enfermos graves

aMortalidad a los 6 meses; bbacteriemia; cneumona; dbacteriemia por bacilos entricos Gram-negativos; eestancia en el hospital.

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