1. La Granulomatosis de Wegener (GW), es una enfermedad
relativamente rara, pero que cuando se presentaal clnico plantea
diversos aspectos diagnsticos y teraputicos complejos. Para los
investigadores, esmotivo de una gama bastante interesante de
aspectos patognicos desde el descubrimiento de losanticuerpos
anticitoplasmticos del neutrfilo (ANCAs), y sus interacciones
diversas con el endotelio ydiferentes clulas del sistema inmune. Lo
anterior aunado al creciente desarrollo del conocimiento en elcampo
de las molculas de adhesin y de las citoquinas, tanto en lo que
respecta a aspectosfisiopatolgicos como en lo relacionado con su
utilidad como marcadores de actividad de la enfermedad.Motivados
por una patologa apasionante como es la GW, cuyo conocimiento se va
despejando con elavance de la ciencia, se decide realizar la
presente revisin con el propsito de aportar en forma resumiday
prctica, algunos frentes que plantea la enfermedad.Materiales y
mtodosRealizamos una bsqueda amplia en la base de datos Medline
haciendo nfasis en los ltimos diez aos(1990 - 2000), en lo que
respecta a la GW en cuanto su etiologa, epidemiologa, patologa,
patogenia yaspectos clnicos. Se estudiaron 650 resmenes,
encontrando que 125 de ellos informaban los tpicosobjetivos de
nuestra revisin, procediendo a la consecucin posterior de los
artculos originales. Luego derealizar su lectura, encontramos de
utilidad ampliar la bibliografa con algunos de los
artculosreferenciados en dichos trabajos. Los artculos se
clasificaron de acuerdo a sus objetivos y estrategias deejecucin,
segn se trataran de revisiones, artculos originales o informe de
casos. Procedimos a su lecturadetallada, anlisis y ordenamiento,
para la posterior elaboracin de la revisin.DefinicinEnfermedad de
etiologa desconocida caracterizada por un complejo clnicopatolgico
en el contexto deuna vasculitis granulomatosa de los tractos
respiratorios alto y bajo, glomerulonefritis y grados variables
devasculitis de vasos de pequeo calibre1.HistoriaLa concepcin
actual que tenemos de una enfermedad relativamente compleja como es
la GW, es elresultado de la evolucin de la medicina a partir de la
mitad del siglo XIX. El cambio de viejos paradigmascondujo a la
medicina que disfrutamos en el presente; poco a poco los mdicos se
fueron alejando de lasconcepciones mgicas, escudriando por
diferentes mtodos las causas de las enfermedades. Se desarrollaas
la medicina experimental, la microbiologa, la patologa, la
radiologa, todas disciplinas que cambiaronpara siempre el enfoque
de la ciencia mdica.La ocurrencia de un paciente con las
manifestaciones de la GW en la antigedad, podra haber sido motivode
disquisiciones religiosas, mgicas, elucubraciones donde se confunde
lo sobrenatural con lo natural. Losmdicos de tiempos posteriores a
Hipcrates, cuyos conceptos eran irrefutables, se basaron
seguramenteen profundas divagaciones filosficas, en un mundo donde
se empezaba a especular sobre el por qu delas cosas, y eso era lo
importante2. As, los mdicos por varios siglos explicaron las
enfermedadesrealizando juicios complejos pero con pocas o nulas
respuestas teraputicas, lo que fue generando entrelos pacientes un
ambiente de escepticismo, e incluso de burla. Con la presencia de
Pasteur en la medicina,la concepcin empieza a ser diferente hasta
nuestros das. Hoy en da un paciente vindose severamentecomprometido
en su estado general y en varios rganos, como es el caso de la GW,
exige a su mdico undiagnstico preciso, etiolgico, fisiopatognico,
basado siempre en confirmaciones paraclnicas que cadavez van siendo
ms complejas. Pero para poder dar una respuesta aproximada a dichos
interrogantes, lamedicina tuvo que avanzar en el campo de las
vasculitis, los tumores, las enfermedades granulomatosas,conceptos
basados en el desarrollo de la anatomopatologa. Tambin haber
buscado hasta la saciedad unagente infeccioso, haberle aplicado
todos los mtodos que se iban desarrollando desde los puntos de
vistadiagnstico y experimental.En 1931, Heinz Klinger describe el
primer caso de la enfermedad que nos ocupa, considerndola como
unaforma de poliarteritisnodosa (PAN)3. En 1936 Friedrich Wegener,
describi la triada: vasculitis necrotizantegranulomatosa de los
tractos respiratorios alto y bajo, vasculitis sistmica y
glomerulonefritis necrotizantefocal4. En 1954, Jacob Godman et al.,
ampliaron estos conceptos en ms casos y depuraron mejor losaspectos
patolgicos de la enfermedad5. Nuevas publicaciones van ampliando
diversos aspectos clnicopatolgicos de la GW6-11.En 1964 aparecieron
las primeras descripciones de anticuerpos dirigidos contra antgenos
citoplasmticos
2. de granulocitos por parte de Faber et al12, y en 1973, por
Allan Wiik, se realizaron las investigaciones quepermitieron llegar
a la conclusin de la existencia de anticuerpos anticitoplasmticos
del neutrfilo(ANCAs), y que su presencia se asocia con enfermedades
colgenovasculares13. En 1982, Davies et al.,encuentran ocho
pacientes con ANCAs positivos, que presentaban artralgias,
mialgias, hematuria y encuatro de ellos hemoptisis, con cambios
vasculticos, y desarrollo de glomerulonefritis
necrotizantesegmentaria con formacin de medias lunas sin depsito de
complejos inmunes 14. En 1984, Hall et al.describen cuatro
pacientes ms con cuadros clnicos articulares, renales y pulmonares
similares, dos deellos adems con vasculitis cutnea y dos con
sntomas gastrointestinales15. Esto orienta seguramente aFokko Van
den Woude et al. para que en 1985, concluyan luego de investigar
sueros de pacientes con GW,que la presencia de un patrn especial en
la inmunoflorescencia llamado "patrn citoplasmtico" de losANCAS
(cANCAs), tendra una especificidad de 95% para el diagnstico de la
GW 16; hechos que fueronposteriormente confirmados por otros17-18.
Los ttulos de los ANCAs se correlacionan directamente con elgrado
de actividad de la enfermedad, y se empieza a considerar su
importancia patognica (W. L: Gross etal. en 1986)19. Otro patrn de
ANCAs, el "perifrico" (pANCAs), se empieza a correlacionar con
otros tiposde vasculitis como la PAN, el sndrome de Churg
Strauss20-21, as como la glomerulonefritis necrotizantepauciinmune
rpidamente progresiva (GNPI-RP)22-24, y otras enfermedades
autoinmunes, como resultadode investigaciones hacia la dcada de los
80s.En 1988 Falk y Jennette, llegan al concepto de que los
anticuerpos dirigidos contra la proteinasa 3 (PR3), ycontra la
mieloperoxidasa (MPO), se correlacionan con la presencia de cANCAs
y pANCAs as como de GW ypoliangiitis microscpica (PAM),
respectivamente25-26. Estos hallazgos fueron confirmados por
otros27.Dos hechos muy importantes en cuanto el desarrollo del
tratamiento de la GW, fueron el descubrimientode la cortisona y su
utilidad en la enfermedad que nos ocupa, hacia 195028, y el efecto
teraputico de laciclofosfamida al principio de la dcada de los 90s,
que modific radicalmente el pronstico de laenfermedad, llegndose a
remisiones en la gran mayora de los pacientes, aumentando
muysignificativamente la supervivencia. Estos trabajos fueron
llevados a cabo por un grupo de investigadoresdel Instituto
Nacional de Salud de Los Estados Unidos (NIH), liderado por Gary
Hoffman, Gail S. Kerr yAnthony S. Fauci29.En 1972 se describieron
los dos primeros casos de GW en Colombia, por parte de los
profesores GabrielToro, Odilio Mndez S., Hernn Alvarado C.,
EgonLichtenberg y Jaime Castillo G. 30EpidemiologaLa GW es una
enfermedad de ocurrencia escasa. Se ha identificado en diferentes
grupos etarios desde los 6a los 92 aos, con una edad media de 41
aos31. Se presenta con igual frecuencia entre hombres y mujeres,sin
embargo, algunas series de pacientes han informado ligeramente ms
frecuente en hombres quemujeres con una relacin de 1.7:11. Es ms
comn en blancos, con un porcentaje de 91%, frente a los casosde
raza negra con 8%31.La prevalencia en Estados Unidos es de 3 por
100.000 habitantes32, y en cuanto a la mortalidad, nosaproximamos
al problema con un estudio epidemiolgico, el cual informa que entre
1979 y 1988, seregistraron 1784 muertes relacionadas con la
enfermedad. Los casos nuevos se registraron principalmenteentre las
estaciones de primavera (34.5%) e invierno (29.8%)33, dato que para
algunos apunta hacia unaetiologa viral
desencadenante34.EtiopatogeniaLa etiologa de la GW es desconocida.
Han sido infructuosas las investigaciones dirigidas a demostrar
unagente infeccioso. Sin embargo, para algunos investigadores el
proceso inicial puede estar relacionado conla presencia de un
virus, que como el parvovirus B19, podra producir un cambio genmico
y comoconsecuencia uno fenotpico en los neutrfilos y fagocitos
mononucleares en el tracto respiratoriosuperior34. Posteriormente
el proceso se prolonga y ampla a otras estructuras.Los cambios ms
importantes encontrados en los neutrfilos y fagocitos
mononucleares, son la expresinanormal en sus superficies de
protenas potencialmente antignicas como son la PR3 y la MPO,
cuyapresencia promovera el desarrollo de los anticuerpos dirigidos
contra ellos (c y p ANCAs)35. La expresinde dichos antgenos, cuando
el proceso inflamatorio est ms avanzado es acelerado por la
presencia delFactor de Necrosis Tumoral -a (TNF-a)36.
3. La fijacin de los ANCAs a sus respectivos antgenos en la
superficie de los neutrfilos y fagocitosmononucleres, lleva a una
alteracin en capacidad fagoctica y la activacin anormal de los
mecanismos dedegranulacin y de liberacin de radicales txicos de
oxgeno37. Se ha demostrado por ejemplo, unadisminucin en la
actividad anticndida de los polimorfonucleares (PMN) de los
pacientes con GW 38.Algunos autores consideran que esta alteracin
se debe al desencadenamiento y posterior "agotamiento"de los
mecanismos defensivos descritos37. Los ANCAs promueven en los PMN
activados in vitro con TNF-a,la liberacin de radicales txicos de
oxgeno y protenas de los grnulos, incluyndose citoquinas como
lainterleuquina-1b (IL-1b), IL-8, IL-12, TNF-a, Factor de
Crecimiento Transformante-b (TGF-b)39-43. El papel desta ltima
protena en la gnesis de la enfermedad es de mucha importancia, dado
que promueve latraslocacin de PR3 a la superficie de los PMN, hecho
que se ha calculado experimentalmente, llegndosea conocer que el
incremento en el fenmeno es de 51%, basados en modelos in vitro con
PMN "iniciados"con dicha citoquina44. El TGF-b tambin est implicado
en el desarrollo de la angiognesis, capacidadquimiotctica y en la
formacin de granulomas45-46. La PR3 activa el TGF-b latente,
comparable con elefecto similar que posee la plasmina47.En la unin
de los anticuerpos a antgenos expresados en la superficie (PR3 por
ejemplo), tambin seinvolucran receptores de la fraccin Fc de las
inmunoglobulinas (FcgRII), siendo aqu importante lapresencia de
b2-integrinas. El papel de la formacin de estos complejos inmunes
en la patognesis de laGW, es motivo de investigacin36.La PR3 tambin
se ha encontrado expresada en las clulas endoteliales, quiz a travs
del estmulogenerado por diversas citoquinas, como son el TNF-a, las
Interleuquinas -1a y 1b, y el g-interfern,generadas por neutrfilos
y fagocitos mononucleares activados48. Los cANCAS in vitro
promueven en lasclulas endoteliales, la expresin de molculas de
adhesin como es la VCAM-1 cuyo contrarreceptor es laintegrina LFA-1
de los linfocitos B y T, basfilos, eosinfilos y monocitos,
promovindose as su adhesin 49-50 . Un efecto similar se ha
encontrado con el estmulo para la sntesis y expresin de la E-
selectina51. Elaumento de la expresin de las molculas de adhesin a
nivel tisular, por ejemplo en el rin, secorrelaciona con el grado
de inflamacin y dao segn se evidencia en modelos experimentales 52,
y enbiopsias de pacientes53. Tambin los ANCAs promueven la sntesis
de citoquinas, en particular la IL-1b54.Ms complejo an es poder
encadenar lo anterior anotado con el desarrollo de granulomas. Para
algunosautores los cANCAs, que estn dirigidos contra la PR3 y que
precipitan una degranulacin incompleta,conducen hacia un proceso
crnico, con el ensamblaje de una reaccin inflamatoria que en ltimas
lleva auna reaccin tan compleja como la granulomatosa45-46.La lesin
de los vasos sanguneos inicialmente se debe a la fijacin de los
neutrfilos y al efecto de suactivacin. Posteriormente participan
clulas mononucleares55, situacin mediada por la IL-1 liberada delos
neutrfilos54. En los tejidos se evidencia un aumento de la expresin
de citoquinas proinflamatoriasadems de ANCAs56. Los blancos son la
PR3 y la MPO presentes en la superficie de los PMN57-61.Otro grupo
de anticuerpos diferente a los ANCAs, estudiados en la GW, son los
anticuerpos anticlulasendoteliales (AECAs), los cuales inducen la
expresin de diversas molculas de adhesin como son la E-selectina,
la ICAM-1, la VCAM-1, as como la liberacin de citoquinas como son
la IL-1, la IL-6, la IL-8 y laprotena quimiotcticamonoctica -1
(MCP-1)62. Los niveles de AECAs aumentan en el suero de
lospacientes con GW activa63-64. De estos sueros se han purificado
los anticuerpos, los cuales se han estudiadoin vitro, llegando a
algunos expertos a excluir en algunas circunstancias su carcter
citotxico intrnseco,incluso en presencia de complemento65.Tambin se
ha estudiado la participacin de la inmunidad celular, con
mecanismos de autoinmunidad biendefinidos, que ayudan para la
generacin y perpetuacin de autoanticuerpos, y la generacin
decitotoxicidad en forma directa66. En los granulomas del tracto
respiratorio y a nivel glomerular, seidentifican clulas T CD4+ y
CD8+67. El aumento del receptor soluble de la IL-2, aumenta su
concentracinen sangre en pacientes con GW activa, lo que est en
relacin con un aumento de la inmunidad celular enestos casos68-69.
Se ha demostrado in vitro la activacin de las clulas mononucleares
perifricas alexponerse a preparados purificados de MPO y PR-3, en
pacientes "p" y c-ANCAs positivos70.No hay consenso en la presencia
de una asociacin de la enfermedad con molculas HLA clase II 71-72.
Elpolimorfismo de los receptores de fragmento Fcg de IgG (FcgR),
puede ser factor gentico que influencia lasusceptibilidad a
enfermedades autoinmunes e infecciosas73, que al ser investigadas
en GW, se encontr
4. un Riesgo Relativo de sufrir la enfermedad del 3.3 (95% de
IC 1.6-6.8), en cuanto la presencia de individuoshomocigotos para
las formas R131 y F158 de Fcg RIIIa74.Basados en lo anterior
expuesto, un autor propone los siguientes modelos patognicos de GW:
1- Losneutrfilos activados por citoquinas expresan PR-3. Los ANCAs
reaccionan con dichos neutrfilosinduciendo la produccin de nuevas
citoquinas que llevan a un efecto endotelial. 2- Las
citoquinasestimulan las clulas endoteliales para la expresin de
PR-3, induciendo la produccin de ANCAs, los cualesse fijan y
activan a los neutrfilos. 3- Los neutrfilos se activan, liberando
PR-3 a espacio vascular,induciendo la produccin de ANCAs, los
cuales se unen a clulas endoteliales, generndose una reaccinantgeno
anticuerpo75.PatologaLa histopatologa se constituye en el pilar
diagnstico de la enfermedad76, principalmente lo relacionadocon las
lesiones observadas en las biopsias transbronquiales y del tracto
respiratorio superior, donde esevidente un compromiso inflamatorio
granulomatoso necrotizante y la presencia de vasculitis77.
Loanterior aunado a la biopsia renal, donde se aprecia una
glomerulonefritis. Las lesiones granulomatosascursan por lo regular
con necrosis central, y la obvia presencia de clulas gigantes de
Langhans. A nivel delas arterias, venas y capilares se encuentra
necrosis fibrinoide con infiltrado mixto polimorfonuclear
ylinfocitario79. Se pueden apreciar en el 9% de casos, granulomas
en la pared vascular80. El parnquimapulmonar adems de lo anterior
anotado, presenta reas de necrosis con bordes irregulares
(aspectogeogrfico), donde se pueden observar microabscesos y una
reaccin inflamatoria extravascularinespecfica. Se informan adems
los siguientes hallazgos: rinfiltrado con eosinfilos, hemorragia
alveolar(caracterstica prominente en algunos pacientes donde se
confirma la ocurrencia de capilaritis)81, fibrosisintersticial,
neumonitis por colesterol82, neumona lipodica y diversos cambios
bronquiales como son labronquiolitis necrotizante, bronquiolitis
obliterante con neumona organizada,granulomatosisbroncocntrica,
bronquiolitis folicular y estenosis bronquial 83-85. Es de anotar
que ningncaso presenta todos los hallazgos anotados en un momento
dado85. (Tabla 1).Tabla 1 . Hallazgos patolgicos en biopsias
pulmonar abierta y devas respiratorias altas en pacientes con GW.
Basados en Ref. 29. VARIABLE LOCALIZACIN DE HALLAZGOS PATOLGICOS
SENOS NASAL PARANASALES LARINGE PULMN (n=60) (n=82) (n=27) (n=17) %
CAMBIOS PARENQUIMATOSOS Necrosis geogrfica 20 56 18 68 Granulomas
47 59 23 59 Microabscesos 33 37 18 65 Microabsceso+granuloma 20 33
18 68 CAMBIOS VASCULARES Arterias Venas Granuloma en vaso 7 15 0 22
7 Vasculitis aguda 17 30 0 37 28 Vasculitis crnica 23 30 6 87 28
Necrosis fribrinoide 10 11 0 11 6 Cambios cicatrizales 0 4 6 40
16En el rin se aprecia una glomerulonefritis necrotizante
segmentaria y focal en cerca del 80% de lospacientes. En el 8% se
pueden encontrar cambios vasculticos y en el 3% granulomas. Los
estudios deInmunofluorescencia revelan pocos depsitos de
inmunoglobulinas y de complemento 86-88.Las lesiones de la piel
consisten en vasculitis leucocitoclstica. Por la facilidad de
obtener una biopsia de lamucosa nasal, algunos autores la han
recomendado para fines diagnsticos80, 89-90. Se puede concluir
quetiene bastante especificidad pero poca sensibilidad. Es de mucho
valor si se logran encontrar las lesionesgranulomatosas y
vasculticas, hecho que se presenta en el 23% de los casos29. Uno de
los inconvenientes,
5. es que se trata por lo regular de una muestra muy pequea. La
biopsia de mucosa de senos paranasales,presenta una situacin
similar a la biopsia de mucosa nasal.Aspectos clnicosPor lo regular
el paciente inicia su enfermedad con sntomas generales,
consistentes en fiebre, anorexia,prdida de peso. La fiebre la
presentan el 50% de los pacientes, y una prdida de peso mayor del
10%, el35% de los casos29.El compromiso del tracto respiratorio
superior en algn momento de la enfermedad se da en el 92% de
lospacientes29. Las quejas prominentes son sntomas a nivel de
nariz, senos paranasales, odos, sinusitis yrinitis que no ceden con
tratamientos convencionales; drenajes serosanguinolentos,
epistaxis, dolor nasal yulceraciones dolorosas, son sntomas
prominentes78. La otitis serosa media es la manifestacin tica
mscomn, siguindole la prdida auditiva de tipo conductiva por
compromiso a nivel de trompas deEustaquio, perforaciones timpnicas,
lesiones de odo medio y condritis (Figura 1).Figura 1. Condritis
severa del pabellnauricular en un paciente con GW.A esto se le suma
la sobreinfeccin y el drenaje de material purulento78. La
sobreinfeccin se debeprincipalmente a Staphylococcusaureus y menos
frecuente a Pseudomona aeroginosa91. Es frecuente laresistencia a
la antibioticoterapia. Algunos autores postulan que la presencia de
Staphylococcusaureus esun factor determinante en las recadas92. En
estados ms avanzados se desarrolla un dao irreversible en eltabique
nasal con deformidad de la nariz en silla de montar 91. (Figura
2)Figura 2. Depresin en el tercio distal de lanariz (flecha),
secundaria a lesin del tabique.Los tipos de compromiso
traqueobronquial definidos por hallazgos broncoscpicos, son:
estenosissubgltica (17%), traqueobronquitis ulcerosa con o sin
pseudotumor inflamatorio (60%), estenosistraqueobronquial sin
inflamacin (13%), hemorragia sin fuente identificable (4%)93.El
tracto respiratorio inferior se compromete en el 85% de los casos,
segn hallazgos histopatolgicos 29. Elespectro clnico va desde un
34% con compromiso asintomtico, hasta un 17% que se considera
severo conpeligro para la vida29. Los sntomas ms comunes son tos,
disnea, hemoptisis y dolor pleurtico 91.Las manifestaciones renales
se presentan ms tardiamente que las anotadas en el tracto
respiratorio.Consisten bsicamente en hematuria, hipertensin
arterial y edemas de diferentes grados. El 18% de lospacientes
presentan compromiso renal, y de stos el 70% lo desarrollan en los
primeros dos aos 29. Laprogresin a formas severas puede ocurrir en
pocos das94. La hipertensin arterial en general es pococomn,
incluso en formas renales severas94.Las lesiones oftalmolgicas en
la GW se informan en el 40% de los casos91, y son ocasionadas
porcontigidad de un proceso inflamatorio o como consecuencia
directa del fenmeno vascultico oautoinmune en las estructuras del
ojo. Con respecto a la primera se encuentran la proptosis ocular
(15 a22% de los pacientes) secundaria a pseudotumor inflamatorio y
celulitis orbital, causante de prdida visualen el 8% de los
casos95; la trombosis del seno cavernoso, la obstruccin
nasolacrimal y la lesin de losmsculos extraoculares95. Las lesiones
intrnsecas del ojo son: conjuntivitis, epiescleritis, escleritis
(Figura3), ulceraciones corneanas, uveitis, lesiones de la retina y
del nervio ptico (neuropata ptica isqumica) 29.Secundariamente se
han informado la hemorragia vtrea y el glaucoma 91.Figura 3.
Epiescleritis y escleritis en un paciente con GW.Ntese la congestin
de los vasos epiesclerales.Desde el punto de vista
musculoesqueltico, las artralgias, artritis y mialgias se
evidencian hasta en el 67%de los casos29. Las formas de presentacin
ms comunes de artritis son la monoarticular y la poliarticularde
grados moderados91.El sistema nervioso se afecta en el 24% de los
pacientes, siendo las manifestaciones ms comunes lassiguientes:
lesiones cerebrales y de pares craneales por extensin a partir de
senos paranasales,hemorragias intracerebral y subaracnoidea,
lesiones directas de pares craneales, paquimeningitis,mononeuritis
mltiple (en el 15% de los casos)29,91.La piel presenta
manifestaciones en el 46% de enfermos, en forma de prpura palpable,
lesiones ulcerosas,vesculas, ppulas y ndulos subcutneos. En la boca
podemos encontrar lceras orales, lesiones enencas91.
6. A nivel cardaco encontramos: pericarditis (6% de pacientes),
vasculitis coronaria (12% de casos), condiversas formas de
presentacin (angina, infartos o arritmias)29.Otros rganos que
pueden presentar lesiones y por ende manifestaciones clnicas son:
mama, prstata,tracto gastrointestinal, vulva, crvix, uretra y
partida1, 29, 91, 96.Curso y evolucinHasta en un 86% de los casos
se pueden evidenciar algunas formas de morbilidad permanente, como
son:prdida auditiva, deformidad nasal, estenosis traqueal,
disminucin de la visin, restriccin pulmonar olesin renal29.El curso
de la enfermedad es variable, existiendo casos con evolucin muy
benigna, hasta otros conevolucin muy agresiva que en pocos das
ponen en peligro la vida del paciente. Esto ha motivado aalgunos
autores a tratar de identificar varias formas de GW; es as como se
ha propuesto dividir los casosen: "GW limitada" o "no renal"
(compromiso pulmonar solamente) y "GW clsica"35, 97. El primer
grupotiene un curso benigno, responde bien a los esteroides y es de
buen pronstico; carece de compromisorenal, o si lo tiene no se
trata de una glomerulonefritis sino una forma de angiitis benigna.
Algunosconsideran que dicha forma limitada no se puede considerar
una GW, sino una forma de vasculitisgranulomatosa localizada91. Es
de anotar que como se coment antes, el compromiso renal puede ser
mstardo. Otro trmino que se ha empleado para esta forma limitada al
tracto respiratorio de una vasculitisgranulomatosa es el de
"granulomatosispatrgica", condicin que se ha visto asociada a
colitis ulcerativa97-98 .La mortalidad ha sido modificada por los
tratamientos indicados en la enfermedad. Primero con eladvenimiento
de los glucocorticoides hacia 1950. La mortalidad en la era
pre-esteroidea, era del 83% en 5meses, para tener luego una
sobrevida promedio de 12.5 meses99. Con la adicin de ciclofosfamida
en eltratamiento se obtiene una remisin de la enfermedad en el 75%
de los casos 29. Las recadas de todasformas son comunes (Hasta en
un 50% de casos), situacin que se puede estar modificando en el
momentodada la indicacin de tratamientos de mantenimiento a largo
plazo con dosis bajas semanales demetotrexate y/o
trimetoprin-sulfametoxasol (T-S)100-104. La mortalidad se presenta
principalmente porinsuficiencia renal, enfermedad pulmonar e
infecciones29.Es de anotar que la cifras indicadas en cuanto
morbimortalidad, pueden verse afectadas por el retardo enel
diagnstico, condicin que en pases desarrollados puede presentarse
hasta en el 30% de casos 29.Los pacientes de edad tienen una
evolucin algo diferente, con una morbilidad mayor, principalmente
anivel del sistema nervioso y muscular. Se presenta un compromiso
similar al de la polimialgia reumtica,hecho que puede confundir
inicialmente el diagnstico105. Se ha descrito adems un cuadro de
vasculitispulmonar muy agresiva que es causa importante de
muerte106. Los efectos txicos de los medicamentosson ms
prominentes, y pueden contribuir a la morbimortalidad 107-108. Es
claro tambin que un temor departe del mdico por indicar los
medicamentos en las dosis recomendadas puede influenciar tambin
elcontrol de la enfermedad106. Las sobreinfecciones son ms comunes
en este grupo etario107. Hay quienespostulan que el tratamiento
convencional de esteroide ms ciclofosfamida, es menos exitoso que
en eljoven106.ParaclnicosPruebas generales de laboratorio:Entre un
65 y 75% de los pacientes con GW presentan grados variables de
anemianormocticanormocrmica, un 40% tienen leucocitosis y/o
trombocitosis29. La leucopenia y latrombocitopenia, son secundarias
al tratamiento. La velocidad de sedimentacin globular (VSG),
seencuentra elevada al igual que la protena C reactiva (PCR),
siendo buenos indicadores de actividad 91.Hasta en el 60% de los
casos hay positividad en el factor reumatoideo (FR), el cual se
puede elevar enforma importante78. Las inmunoglobulinas (Ig M, Ig
G, Ig M, Ig A) se encuentran elevadas en momentos deactividad de la
enfermedad91. Los niveles de complemento suelen estar normales o
ligeramenteelevados91. Las crioglobulinas rara vez estn positivas
al igual que los ANAS y las clulas LE. Se han descritocasos
aislados de coagulopata de consumo91. El Parcial de Orina, muestra
grados variables de hematuria,proteinuria, cilindruria
(principalmente de tipo hemtico)1.ANCAs
7. Son anticuerpos contra protenas contenidas en los grnulos
azurfilos citoplasmticos del neutrfilo.Tambin pueden ser detectados
en lnea promieloctica HL-60109. No presentan reaccin contra
linfocitosni contra eosinfilos110. Luego de ser fijados en alcohol
los neutrfilos se cargan positivamente, y se fijanen sitios de
carga negativa a nivel citoplasmtico111. Su migracin se da en
diferentes sitios dependiendodel tipo de grnulo. El suero del
paciente es aplicado a los neutrfilos y luego fijados, aplicndose
entoncesantiinmunoglobulina fluorescente, para poner en evidencia
varios tipos de patrones 111.Los c-ANCAs, patrn clsico o
citoplasmtico a la inmunofluorescencia (Figura 4), reconoce a la
PR3110, unaserin-proteinasa neutra de 29KD. Se han informado en
forma aislada en la literatura igual patrn deinmunofluorescencia en
presencia de anticuerpos dirigidos a protenas catinicas de 57 KD y
otra de 45KD110. Los c-ANCAs tienen una asociacin grande con la
GW1, aunque tambin se ha descrito en forma muyocasional en
enfermedad de Kawasaki112, poliarteritisnodosa (PAN), poliangiitis
microscpica (PAM) ysndrome de Churg-Strauss78. Los c-ANCAs
constituyen en la actualidad una prueba de bastante utilidadpara
apoyar el diagnstico de GW, siendo una prueba sensible (66%) y
especfica (98%) 1. Sus ttulos sonimportantes como marcadores de
actividad1, 16, 18, e incluso como predictores de recadas113.Figura
4. Inmunofluorescencia indirecta utilizando neutrfiloscomo
sustrato. Obsrvese la fluorescena tiendo el citoplasmade las clulas
dando el patrn citoplasmtico o -ANCA.Los p-ANCAs, o con patrn
perinuclear a la inmunofluorescencia (Figura 5), tienen como
antgeno losgrnulos con mieloperoxidasa fundamentalmente (90% de los
casos)110, aunque se han informadoanticuerpos que generan este
patrn contra antgenos diferentes, entre ellos: elastasa 113,
catepsina G114,lactoferrina115, azurocidina116. Los p-ANCAs se
presentan con frecuencia en PAM, GNPI-RP25-26 y uvetisidioptica117.
Condiciones donde puede tener importancia clasificatoria. Se ha
sugerido por ejemplo,clasificar las glomerulonefritis rpidamente
progresivas (con formacin de medias lunas), en tres tipos:
lasmediadas por complejos inmunes, las mediadas por anticuerpos
antimembrana basal y las "pauciinmunes",o p-ANCAs positivas.Figura
5. Inmunofluorescencia indirecta utilizando neutrfiloscomo
sustrato. Obsrvese la fluorescena tiendo el borde de losncleos de
las clulas dando el patrn perifrico o pANCA.Estas ltimas a su vez
se dividen en forma idioptica, y asociada a vasculitis (GW o PAN)
118 (Tabla 2).Tabla 2. Algoritmo del anlisis serolgico de las
glomerulonefritis rpidamenteprogresivas. ANCA: Anticuerpo
Anticitoplasmtico del neutrfilo, MBG: MSembranaBasal Glomerular,
CI: Complejos Inmunes, GN: Glomerulonefritis. Basado en Ref. 118
GLOMERULONEFRITIS RPIDAMENTE PROGRESIVA (GNRP)Con menos frecuencia
y ttulos bajos los p-ANCAs se han encontrado en diferentes
condiciones clnicascomo son: PAN110, lupus eritematoso sistmico
(LES)119, artritis reumatoidea con vasculitis115, 120,
colitisulcerativa y enfermedad de Crohn121-122, hepatitis
autoinmune123, neoplasias124, uso de algunosmedicamentos como la
hidralazina y los antitiroideos125, fibrosis qustica126,
cromomicosis127,paracoccidioidomicosis128, sndrome de Sjgren129,
dermatomiositis129, policondritisrecurrente130, sndrome
antifosfolpidos131, endocarditis infecciosa132 y
sarcoidosis133.Otro patrn de ANCAs llamado especfico o no
especfico, con una fluorescencia citoplasmtica uniformeno granular,
tiene poca importancia clnica133. Se han observado en un sinnmero
de condicionesautoinmunes133.RadiologaEs importante destacar aqu el
aspecto de la placa de trax en la GW. El hallazgo ms importante son
losndulos entre 1 y 5 cms. de dimetro que se encuentran en los
lbulos inferiores y medios de ambospulmones (Figuras 6 y 7)134.
Pueden cavitarse o presentar patrones migratorios134. Por lo
regular duranentre 8 y 12 semanas, aunque se han informado casos de
persistencia mayores 134. Hasta en un 20% de loscasos se aprecian
derrames pleurales de diferente grado29. Se aprecian infiltrados
alveolares difusos en elcontexto de una hemorragia alveolar
difusa135. En forma menos frecuente se encuentran
8. linfadenopatastanto hiliares como mediastinales78 y patrones
de compromiso intersticial78. La TAC detrax define mejor estos
hallazgos radiolgicos.Se debe realizan diagnstico diferencial con
metstasis, neumonas o tuberculosis.Figura 6. Ndulos mltiples de
diferente tamao, localizadoen los lbulos medios y superiores de
ambos hemitrax.Figura 7. Ndulo pulmonar en la reginsuperior de
hemitrax izquierdoOtras ayudas diagnsticasSe puede realizar
espirometra, que puede cursar con patrones obstructivos,
restrictivos o mixtos,dependiendo de las caractersticas de
presentacin en un momento determinado 29. La broncoscopia
tieneutilidad para observar diferentes patrones de compromiso
traqueobronquial descritos antes, y para latoma de biopsias. El
estudio microscpico del lavado broncoalveolar muestra abundantes
neutrfilos adiferencia de la tuberculosis o la sarcoidosis donde
predomina el patrn linfocitario135.Criterios diagnsticosLos
criterios clasificatorios de la enfermedad, resultaron de comparar
85 pacientes con GW con 722controles con otras formas de
vasculitis1 (Tabla 3).Tabla 3. Criterios Diagnsticos de la
Granulomatosis de Wegener Inflamacin nasal u oral: presencia de
lceras orales dolorosas o rinorrea purulenta o sanguinolenta.
Radiografa de trax anormal: presencia de ndulos, infiltrados o
cavitaciones. Sedimento urinario anormal: presencia de
microhematuria (ms de 5 glbulos rojos por campo), cilindros
hemticos. Inflamacin granulomatosa en una biopsia: inflamacin
granulomatosa en pared vascular o en zona perivascular.Para
propsito de clasificacin, se requierre la presencia de al menos dos
de los cuatro criterios, con lo cualse obtiene una sensibilidad del
88.2% y una especificidad del 92%Marcadores de actividadLa
necesidad de conocer el grado de actividad de la enfermedad en un
paciente con vasculitis en suetapa previa al tratamiento, o durante
ste para conocer una falta de respuesta teraputica, su mejora osu
eventual recada, al igual que diferenciar las manifestaciones
clnicas dadas por la enfermedad de lasocasionadas por reacciones
medicamentosas o procesos infecciosos, se empieza a plantear luego
deconocer un aumento significativo de la sobrevida de los pacientes
con GW al incluir en su teraputica laciclofosfamida29. En
diferentes momentos del seguimiento teraputico de un paciente
debemos incluir,retirar, aumentar o disminuir la dosis de un
inmunosupresor, reconocer recadas, tratar enfermedadesinfecciosas,
para lo cual es de bastante ayuda para tomar una decisin, aplicar
criterios clnicos omarcadores bioqumicos universalmente
validados.La valoracin del estado de actividad de las vasculitis es
una importante gua no solo para el clnico sinopara el investigador.
Por ejemplo en los estudios multicntricos en los cuales se piensa
valorar unmedicamento, o una prueba bioqumica potencialmente
indicadora del grado de actividad, es necesariotener criterios
unificados que deben manejar los investigadores. Estos criterios
deben diferenciar en loposible las manifestaciones que dependen
esclusivamente del proceso inflamatorio patognico de laenfermedad,
con los relacionados por ejemplo con reacciones adversas
medicamentosas o infeccionesconcomitantes. La reproductividad,
credibilidad y la facilidad de su ejecucin, son los parmetros que
debecumplir un esquema empleado.Criterios clnicos de
actividadBasndose en los mtodos utilizados para el desarrollo de
ndices de actividad y de dao en el LES,como son el BILAG136, y el
SLEDAI137, para valoracin de actividad, y el "DISLE" (damageindex
in systemiclupus erythematosus), en caso de dao138, se han
planteado varias propuestas de criterios de actividad
envasculitis,
9. como son el "SystemicNecrotizing Vasculitis DamageIndex"
(SNVDI)139, y el "Birmingham Vasculitis ActivityScore
(BVAS)140.Estos ltimo criterios, han sido validados y empiezan a
ser aplicados en la actualidad en estudios donde serequiere valorar
el grado de actividad de stas patologas. El BVAS, es un ndice
clnico basado en elcompromiso de 9 rganos. La actividad se define
adems segn si el compromiso del rgano es de inicioreciente
(recentonset) o si ha sido permanente (currentlypresent). Cada
sistema tiene un puntaje o"score", reflejo de su contribucin en la
morbilidad del paciente. Por ejemplo, el compromiso renal tieneun
valor mayor que el cutneo. Provee un instrumento til para examinar
el valor de un examen delaboratorio propuesto como indicador de
actividad o respuesta a un medicamento o tratamiento. Essimilar al
BILAG o al SLEDAI en el LES.En el BVAS no solo se da una
calificacin (score), sino que tambin define varios parmetros tiles
paradefinir la situacin de un paciente determinado. Define como
REMISIN, la ausencia de algn item delBVAS, RECADA MAYOR, como la
presencia de un tem mayor del BVAS, o de varios items menores,
hechosque ameritan un incremento en la medicacin inmunosupresora, y
RECADA MENOR, la existencia de untem menor, o sntomas relacionados
con manifestaciones sistmicas.En cuanto a los ndices de lesin, es
aceptado internacionalmente el "Vasculitis DamageIndex" (VDI) 141,
elcual ha sido recientemente validado. En el VDI se definen
arbitrariamente como daos, los eventos quehan persistido por ms de
tres meses en un rgano determinado.El Grupo Europeo de estudio de
vasculitis "ECSYVASTRIAL" (EuropeanUnionStudyGroup of
TherapeuticTrial in Systemic Vasculitis), ha acogido los anteriores
criterios de actividad y dao para aplicar en laprctica clnica y en
protocolos de investigacin. Estos criterios los definen como
"VITAL" (VasculitisIntegratedAssessment Log), el cual es una
"paquete" de medidas de valoracin142.Marcadores bioqumicosBasndose
en el estudio de las sustancias que participan en los procesos
inflamatorios, se ha planteadoque en su identificacin tanto en los
tejidos como a nivel circulante, son elementos que no solo ayudan a
lacomprensin de los aspectos patognicos de la enfermedades
inflamatorias, sino tambin comoindicadores de actividad de una
enfermedad determinada. Como el estudio de estos
marcadorespotenciales sera poco prctico a nivel tisular, ya que se
requerira la realizacin de biopsias para sudeterminacin, se impone
su medicin a nivel sanguneo. No todas las sustancias que participan
en lainflamacin se liberan a nivel circulante, es decir, no todas
son "solubles".En el proceso inflamatorio autoinmune, participan
entre otros elementos bioqumicos, diversos tipos deanticuerpos,
complejos inmunes, molculas de adhesin, citoquinas y factores de
crecimiento, algunos delos cuales son solubles y por ende,
detectables en sangre. No slo su presencia es importante,
sinotambin su variabilidad. Un buen marcador de actividad debe
incrementarse lo ms pronto posible aliniciarse el proceso
inflamatorio, lo mismo que debe disminuir prontamente al frenarse
la actividad de laenfermedad como consecuencia de su evolucin
natural o de tratamientos. Adems, los ttulos debenreflejar el grado
de actividad, as, deben ser bajos si la enfermedad est leve o
moderadamente activa, opor el contrario altos como consecuencia de
una activacin mayor o grave.En lo que se refiere a la GW los
principales marcadores propuestos son:- Reactantes de fase aguda-
Molculas de adhesin- Citoquinas- cANCAs (anticuerpos
anti-citoplasmticos del neutrfilo clsicos)- AECAs (anticuerpos
anti-clula endotelial)- Marcadores de activacin o dao endotelial-
Linfocitotoxina- Factor reumatoideo1. Reactantes de fase agudaLa
sntesis de numerosos "reactantes de fase aguda" (ej: fibringeno,
protena C reactiva y haptoglobina),son usualmente incrementados en
una variedad de procesos infecciosos, inflamatorios, neoplsicos
otraumticos. El incremento en la produccin de tales protenas o su
expresin en pruebas de laboratoriocomo la velocidad de sedimentacin
globular (VSG), a menudo han sido utilizadas como medidores de
la
10. actividad de las enfermedades. Tales marcadores tienen el
inconveniente de la carencia de especificidad ycada vez se nota que
son menos sensibles con el desarrollo de nuevos marcadores de
actividad. Estoshallazgos entran a cuestionar su papel como
directriz en las indicaciones teraputicas de un
pacientedeterminado. Esto se encuentra especialmente en las
vasculitis como la GW, donde la VSG ha presentadodiscordancia con
el grado de actividad en ms del 20% de los pacientes143.2. Molculas
de adhesinLa liberacin de las molculas de adhesin desde la membrana
celular a nivel circulante y fluidos(selectinas y molculas de la
superfamilia de las inmunoglobulinas), se efecta por lisis
enzimtica o porgeneracin de variantes sin dominio transmembrana y
citoplasmtico.La E-selectina no se ha encontrado correlacionada con
la actividad en la GW144, mientras las ICAM-1 yVCAM-1 si lo han
hecho145-147, sin embargo en un estudio no se encontr correlacin
con la VCAM-1146.3. CitoquinasLos niveles de IL-2, IL-2R y
alfa-interfern se han notado elevadas en pacientes con GW, y se
postula suposible papel como marcador de actividad148. Los niveles
de TGF-b se correlacionan con actividad en las"vasculitis ANCA
positivas"149.4. ANCAsLos cANCAs se han convertido en marcadores de
actividad en la GW dado que sus ttulos se correlacionancon el grado
de compromiso, siendo muy sensible para indicar el compromiso renal
150. Se ha informadopor ejemplo que sus ttulos descienden
rpidamente con la respuesta al tratamiento con ciclofosfamida, ysu
presencia puede indicarnos la necesidad de utilizar el medicamento
151. Igualmente los ANCAs hanservido de ndice de actividad en la
PAM, Churg-Strauss y vasculitis inducidas por medicamentos152.5.
AECAsSus ttulos se correlacionan con el grado de actividad de la
enfermedad y se ha propuesto como mtodoindicador63-64.6. Marcadores
de activacin o dao endotelialEn la actualidad se estn desarrollando
trabajos para conocer el potencial de ciertos marcadores
deactivacin o dao endoltelial como ndices de actividad en
vasculitis. Estos incluyen el factor de vonWillebrand (vWB) y la
trombomodulina, entre otros. Ya se ha investigado la trombomodulina
comomarcador en la GW, y se correlaciona bien con los niveles de
cANCA153. Un estudio previo habademostrado su utilidad en pacientes
con LES154. En un informe el vWB no se correlacion con reactantes
defase aguda. Acta como marcador especfico de dao vascular y fue
til en monitoreo de vasculitis depequeo y gran calibre155.En un
estudio multicntrico denominado SUMAVIN (surrogatemarkersfor
vascular injury inpatientswithsystemic vasculitis), coordinado por
el Dr Gary Hoffman de la Cleveland ClinicFoundation, seestn
valorando estos marcadores. En dicho trabajo tambin se incluyen el
estudio de varias molculas deadhesin (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1.
PECAM-1), el FAP, productos de activacin del
complemento,endotelina, autoanticuerpos a receptores Fc y el
inhibidor del activador del plasmingeno tisular 156.7.
LinfocitotoxinasComo ya se mencion, la participacin de las clulas T
en la patognesis de la GW es un hecho importante.Estos leucocitos
participan en la estimulacin celular que conlleva a la produccin de
anticuerpos, ademsde poseer un efecto citotxico directo157. Se ha
llegado a plantear que las linfocitotoxinas podran servirpara la
medicin de actividad en las vasculitis158.8. Factor reumatoideoLa
medicin de niveles del FR podra ser til como ndice de actividad en
los casos de GW "seropositivas"(FR
positivas)159.TratamientoCorticosteroides - ciclofosfamidaEl curso
de la GW ha sido dramticamente mejorado con los esquemas de
tratamiento basados en el usode corticosteroides y ciclofosfamida
oral, como ya se haba anotado. Sin embargo aparece una nueva gamade
efectos adversos que hay que tener en cuenta, relacionados con el
uso de estos medicamentos.Los tratadistas recientes estn de acuerdo
en indicar un esquema como el que sigue: Se indicaPrednisolona a 1
mg. /kg /da, dosis que se divide en 3 4 tomas en el da, durante 7 a
10 das. Luego se
11. pasa a una dosis nica matinal por 2 a 3 semanas. Segn la
evolucin del paciente se puede pasar a dasalternos, hecho que
minimiza efectos adversos muy molestos como es la miopata
esteroidea, que en estospacientes, seguramente con neuropata
perifrica de miembros inferiores, es un efecto muy indeseable
eincapacitante, y el desarrollo de infecciones oportunistas. La
dosis de esteroides se va disminuyendo paraseguramente retirarla
alrededor del ao. Concomitantemente se inicia ciclofosfamida a la
dosis de 2 mg/Kg/da, dosis total en la maana. No se recomienda
dividir la dosis, o dar la medicacin en la noche, por elefecto
nocturno del metabolito txico acrolena sobre la vejiga, causante de
cistitis hemorrgica. Las dosisse ajustan dependiendo del recuento
de leucocitos que debe mantenerse por encima de 3500 / mm 3, y
elrecuento de neutrfilos por encima de 1500 /mm3. Se van realizando
ajustes de la dosis dependiendo dedicho recuento, el cual se
aconseja realizar cada dos semanas. Una vez completado un ao, se
inicia eldescenso de la dosis, que puede ser de 25 mg cada 2 meses
hasta suspender. Ocasionalmente las dosisdeben aumentarse por
presencia de recadas160.Con el rgimen antes anotado el 46% de los
pacientes pueden presentar por lo menos una infeccinoportunista,
situacin que se debe sospechar y tratar oportunamente29. El 50% de
tales infeccionesocurren con rgimen de corticoesteroides
diarios29.Pacientes con enfermedad menos agresiva, pueden iniciar
ciclofosfamida sola 29-160. El uso de pulso deciclofosfamida, no ha
demostrado ser superior a la ciclofosfamida oral, y se le implica
un mayor nmero derecadas161-166.Complicaciones relacionadas con el
tratamientoEl 50% de los pacientes con ciclofosfamida oral presenta
hematuria no glomerular, de los cuales el 70%presentan cambios de
toxicidad en la cistoscopia29. Es ms frecuente cuando la dosis
excede 100 gr. dosistotal (2.7 aos en promedio). El desarrollo de
cncer de vejiga es otro riesgo potencial. La probabilidad esde un
5% en 10 aos, y 16% en 15 aos167. Se sugiere que ante la presencia
de hematuria es mandatoria lacistoscopia. Un factor coadyuvante
para el desarrollo de cistitis hemorrgica es el tabaquismo 67.Las
infecciones oportunistas, son una situacin que aumenta la
morbimortalidad. Los grmenescomnmente presentes son: virus Varicela
zoster, Pseudomonas, Staphylococcus,Aspergillus,Cndidas,
Haemophilusinfluenzae, P. carinni, Streptococcus, bacilo
tuberculoso y las micobacteriasatpicas29.Otros efectos notorios a
tener en cuenta en cada control clnico y paraclnico son depresin de
mdulasea, hepatitis medicamentosa, sndromes mielodisplsicos,
alopecia (17% de los casos ), efectos porCushing yatrognico,
miopata esteroide (hasta en un 18% principalmente en viejos),
diabetes mellitus(8%), cataratas (21%), necrosis asptica de la
cabeza del fmur (3%), insuficiencia gonadal, con casos deamenorrea
franca, y desarrollo de otras neoplasias diferentes a las de vejiga
como son los linfomas (riesgode 2.4 mayor que poblacin
general)29.Trimetoprim- sulfametoxazolBasados en un informe
anecdtico de DeRemme168, en el cual observ mejora en pacientes con
GWtratados con T-S, y recadas con su retiro, se ha motivado una
gran controversia, si en realidad tiene unpapel en el tratamiento
de la GW102. Es evidente que faltan ms estudios controlados, de
difcil ejecucin,dadas las implicaciones ticas que planteara. Sin
embargo, hay estudios que demuestran su utilidad enformas benignas
de la enfermedad, al igual que disminuir el ndice de recadas si se
utiliza en formapermanente una vez obtenida la remisin169. El
mecanismo de accin es desconocido. Quiz sirva comoinmunomodulador,
o por qu no controla grmenes implicados en la exacerbacin o
perpetuacin delproceso inflamatorio. Un punto a favor de su uso
sera como profilctico para infecciones oportunistas160.Varios
autores recomiendan dar una tableta de T-S "F" de 800-160 mg tres
veces a la semana160.MetotrexateSe utiliza como terapia combinada
con corticosteroides en casos pocos severos, a razn de 0.3 mg /kg
/unavez a la semana, dando un ndice de remisin hasta del
75%170-171. Tambin puede indicarse en casos conintolerancia o
contraindicacin para el uso de ciclofosfamida. Tambin se han
diseado esquemas paramantenimiento, una vez lograda la remisin con
ciclofosfamida, con la ventaja de ser un esquema
menostxico101.Tratamiento quirrgico
12. En caso de presentarse estenosis traqueal, se puede
intentar si no hay una obstruccin muy grande quepone en inminente
peligro la vida, infiltracin con esteroide. De persistir o ser ms
severa se impone lainstalacin de Stent o la terapia con lser93. Un
grupo de pacientes a los que se han aplicado estasmodalidades
teraputicas tienen el inconveniente posterior de desarrollar
traqueomalasia. Otrascomplicaciones relacionadas con los Stent son
la migracin, la formacin de granulomas y lasinfecciones172. Por
ltimo se impone la reseccin quirrgica78. Si hay inminente peligro
de la vida porobstruccin se debe realizar traqueostoma. Esta ltima
plantea el problema de que se forma una fstulacutnea de muy difcil
cierre posterior.Las deformidades nasales se tratan de corregir una
vez controlada la enfermedad desde el punto de vistafarmacolgico
por lo menos durante un ao. Existen diferentes tcnicas de
reconstruccin cosmtica de lanariz, donde puede requerirse injerto
de hueso.La lobectoma o la neumonectoma, puede llegar a ser
necesaria cuando existen sntomas localesrecurrentes, como son las
neumonas postobstructivas y una terapia bajo broncoscopia no es
exitosa 93.Otras modalidades teraputicasEn casos muy severos, se ha
indicado la gamaglobulina173-174 y la plasmafresis175-176, como
terapiaconcomitante con buenos resultados. La azatioprina177 y la
ciclosporina178-180pueden indicarse en casos enlos cuales no exista
respuesta o tolerancia a las indicaciones clsicas de tratamiento.
Recientemente se haestudiado el micofenolato, inmunosupresor de la
inmunidad celular de baja toxicidad aprobado para laprofilaxis de
rechazo en transplante renal, con respuesta adecuado en el
mantenimiento de 11 pacientescon GW en un perodo de 15 meses.
Faltan estudios a largo plazo y con un mayor nmero de
pacientes,adems de ser comparado con las terapias tradicionalmente
aceptada181.