La importancia del control La importancia del control glucglucéémicomicoa largo plazoa largo plazo

Carmen Suárez. Servicio de Medicina InternaHospital Universitario de la Princesa. Madrid

DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.

UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853.

HbA1c

RetinopatíaNefropatíaNeuropatíaEnf. CV

DCCT9.1 → 7.4%

63%54% 60%41%

Kumamoto9 → 7%

69%70%

Mejoría-

UKPDS 338 → 7%17-21%24-33%

-16%

Tratamiento intensivo de la Diabetes: reduce la incidencia de complicaciones

N Engl J Med 2005;353:2643-2653

Incidencia acumulada del primer episodio de cualquierevento CV (Panel A) y del primer episodio de IAM no

fatal, ictus o muerte CV.(Panel B)• Tto intensivo vs convencional de la hiperglucemia• 1441 DM tipo 1• Incidencia de ECV (coronaria e ictus)• DCCT: N: 1441, 6.5 años (1983 – 1993)• EDIC: 93 % seguidos hasta 2005

RESULTADOS• 17 años de seguimiento• RRR de cualquier evento CV:42 % (9-63; P=0.02)• RRR de morbimortalidadcoronaria/cerebral: 57 % (12-79) P=0.02).• Asociación positiva entre la hbA1c y la variable primaria.

Estudio de Estudio de KumamotoKumamoto

TratamientoTratamiento TratamientoTratamiento ppintensificado convencionalintensificado convencional

HbAHbA1c1c media 7,1 media 7,1 ±± 1,1 9,4 1,1 9,4 ±± 1,5 <0,051,5 <0,05PrevenciPrevencióón Primarian Primaria

apariciaparicióón retinopatn retinopatíía (%) a (%) 7,77,7 32,032,0 0,0390,039apariciaparicióón albuminuria (%)n albuminuria (%) 7,77,7 28,028,0 0,0320,032

PrevenciPrevencióón secundarian secundariaprogresiprogresióón retinopatn retinopatíía (%)a (%) 19,219,2 44,044,0 0,0490,049progresiprogresióón albuminuria (%)n albuminuria (%) 11,511,5 32,032,0 0,0440,044

OhkuboOhkubo Y al. Diabetes Res Y al. Diabetes Res ClinClin PracPrac 1995;28:1031995;28:103--117117

-- DM tipo 2DM tipo 2-- 55 sin 55 sin retinopatiaretinopatia y albuminuria <30 mg/24 h (P 1y albuminuria <30 mg/24 h (P 1ªª) ) -- 55 con retinopat55 con retinopatíía y albuminuria < 300 mg/24 (P 2a y albuminuria < 300 mg/24 (P 2ªª))-- 6 a6 añños de seguimiento os de seguimiento -- TtoTto Convencional: 1 o 2 dosis de insulinaConvencional: 1 o 2 dosis de insulina-- TtoTto: Intensificado: 3 o 4 dosis de insulina: Intensificado: 3 o 4 dosis de insulina

UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-853

Beneficios de una reducción de 0.9% en la HbA1c media a los 10 años

% r

isk

redu

ction

P=0.0099

Microvasc Infarto de miocardio

P=0.015

Retinopatía12 años

P=0.046

Extracción de cataratas

P=0.052

P=0.029

Cualquier complicaciónrelacionada con la

diabetes

P=0.000054

Microalbuminuria12 años

UKPDS: El control intensivo de la glucemia reduce significativa el riesgo fundamentalmente de complicaciones

microvasculares

05

1015

202530

35

Estudios epidemiolEstudios epidemiolóógicos que apoyan el beneficio de gicos que apoyan el beneficio de descender descender hbA1chbA1c para reducir ECV en DM tipo 2para reducir ECV en DM tipo 2

Stratton IM, : Association of glycaemia with macrovascular andmicrovascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 321:405–412,2000

Kuusisto J, NIDDM and its metabolic control predict coronary heartdisease in elderly subjects. Diabetes 43:960 –967, 1994

Selvin E, Meta-analysis: glycosylated hemoglobin andcardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med , 141:421–431, 2004:

Un descenso del 1% de Un descenso del 1% de HbA1CHbA1C reduce reduce significativamente las complicaciones significativamente las complicaciones microvascularesmicrovasculares y y macrovascularesmacrovasculares

• Amputación de la extremidad inferior o enfermedad vascular periférica mortal

–50

–45

–40

–35

–30

–25

–20

–15

–10

–5

0

21%

Cualquier criterio de

valoración asoc. a diabetes

21% 14% 14% 12% 43% 37% 19%

Muerte asociada

a diabetes

Mortalidad por

cualquier causa

Infarto de miocardio Ictus

Enferm. vascular

periférica *

Enferm. micro-vascular

Extracción de

cataratas

Redu

cción

porc

entu

al d

el r

iesg

o re

lativo

par

a un

des

cens

o de

l 1%

de

la H

bA1c

P < 0,0001 P < 0,0001

P < 0,0001 P < 0,0001P = 0,035

P < 0,0001

P < 0,0001

P < 0,0001

Adaptado de Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.

UKPDS: UKPDS: correlacicorrelacióónn entreentre HbAHbA1c1c y y tasastasas de de complicacionescomplicaciones micro/macromicro/macro--vascularesvasculares

Ajustado por edad, sexo y grupo étnico; expresado para hombre caucásicos con edades entre50 y 54 años en el momento del diagnostico, con una duración media de la diabetes de 10 años.

Adaptado de Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.

Barras de error = 95% IC

60

80

100

120

140

160

HbA1c media (%)

Tasa

de inc

iden

cia

ajus

tada

a 1.

000

pers

onas

–añ

o(%

)

5 6 7 8 9 10 11

40

20

0

Estudios epidemiolEstudios epidemiolóógicos que apoyan el gicos que apoyan el beneficio de descender beneficio de descender hbA1chbA1c para reducir para reducir

ECV en DM tipo 2ECV en DM tipo 2

Kuusisto J, NIDDM and its metabolic control predict coronary heartdisease in elderly subjects. Diabetes 43:960 –967, 1994

1,298 sujetos (cohorte poblacional finesa): 1,069 sin DM y 229 con DM tipo 2

65-74 años3,5 años seguimientoMorbimortalidad coronariasIncidencia de evento: 3,4 vs 14,8%RR en no DM vs DMRR de muerte y de complicación no mortal asociado a

hbA1c > o < 7%: 4.3 [1.1-16.7] y 2.2 [1.0-5.1].Peor en mujeres

Meta-análisis:–Selvin E, Meta-analysis: glycosylated hemoglobin andcardiovascular disease in diabetes mellitus.Ann Intern Med 141:421–431, 2004:

Tres estudios observacionales en DM tipo 1 (n:1.688) y 10 en DM tipo 2 (n: 7435).

Incidencia de ECV (ictus y enfermedad coronaria)Un aumento del 1% en la hbA1c supone un 18% de

incremento de riesgo de ECVDemostrado tanto en tipo 1 como en tipo 2

Estudios epidemiolEstudios epidemiolóógicos que apoyan el beneficio de gicos que apoyan el beneficio de descender descender hbA1chbA1c para reducir ECV en DM tipo 2para reducir ECV en DM tipo 2

European Diabetes Policy

Group1

International Diabetes

Federation2

ObjetivoObjetivo de HbAde HbA1c1crecomendadorecomendado

American College of

Endocrinology3

HbA1c (%) ≤ 6.5 ≤ 6.5 ≤ 6.5 < 7.0

American Diabetes

Association4

1European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716–730.2IDF. Global guideline for Type 2 diabetes. 2005. 3AACE. Endocrine Pract 2002; 8(Suppl. 1):40–82. 4ADA. Diabetes Care 2008; 31(Suppl. 1):S–11.

HbHb A1cA1cSu reducciSu reduccióón se ha asociado a una < incidencia de n se ha asociado a una < incidencia de complicaciones complicaciones microvascularesmicrovasculares y y neuropatianeuropatia (A) y (A) y probablemente probablemente macrovascularesmacrovasculares (B).(B).

Debe realizarse rutinariamente en todos los pacientes Debe realizarse rutinariamente en todos los pacientes con diabetes:con diabetes:–– Al menos dos veces al aAl menos dos veces al añño en los pacientes que esto en los pacientes que estáán en n en

objetivo (E), y cada 3 meses en aquellos que no lo estobjetivo (E), y cada 3 meses en aquellos que no lo estáán n y esty estáán siendo sometidos a cambios de tratamiento (E)n siendo sometidos a cambios de tratamiento (E)

La La hbhb A1c es principal marcador del control A1c es principal marcador del control glucglucéémicomico..

Su objetivo es <7% ( y si posible <6%) (E)Su objetivo es <7% ( y si posible <6%) (E)ADA 2008ADA 2008

Resumen de las recomendaciones para el control Resumen de las recomendaciones para el control glicglicéémicomico en el diaben el diabéético.tico.

Objetivos:Objetivos:–– hbA1chbA1c <7<7–– GluGlu plasmplasmáática capilar tica capilar preprandialpreprandial: 70: 70--130 130 mgmg/dl/dl–– Pico de glucemia Pico de glucemia postprandialpostprandial < 180 < 180 mgmg/dl/dl

El objetivo debe individualizarse en base a:El objetivo debe individualizarse en base a:DuraciDuracióón diabetes, Embarazon diabetes, EmbarazoEdad, Edad, ComorbilidadComorbilidadHipoglucemias, Consideraciones individuales de cada pacienteHipoglucemias, Consideraciones individuales de cada paciente

Una Una hbA1chbA1c <6 reduce m<6 reduce máás las complicaciones con el coste de un s las complicaciones con el coste de un incremento del riesgo de incremento del riesgo de hipogluchipoglucéémiasmias..

La glucosa La glucosa postprandialpostprandial debe monitorizarse si no se consiguen los debe monitorizarse si no se consiguen los objetivos de objetivos de hbA1chbA1c a pesar de glucemias a pesar de glucemias preprandialespreprandialesadecuadas.adecuadas.

ADA 2008ADA 2008

FRCVFRCV Buen controlBuen control Intervalo de Intervalo de confianza (95%)confianza (95%)

LDLLDL--cc 48,4 %48,4 % (44,5% , 52,3%)(44,5% , 52,3%)

HTAHTA 16,3%16,3% (13,8% , 19,2%)(13,8% , 19,2%)

Glucemia BasalGlucemia Basal 27,4%27,4% (24,2% , 30,7%)(24,2% , 30,7%)

No fumadoresNo fumadores 90,3%90,3% (87,9% , 92,2%)(87,9% , 92,2%)

No obesosNo obesos 10,1%10,1% (8,1% , 12,5%)(8,1% , 12,5%)

HbA1cHbA1c 54,7%54,7% (50,9% , 58,5%)(50,9% , 58,5%)

No sedentariosNo sedentarios 44,0%44,0% (40,4% , 47,6%)(40,4% , 47,6%)

Álvarez Sala, Suárez et al. Med Clín 2005

Estudio PREVENCAT: FRCV y controlPoblación asistida en atención primaria, con diagnóstico

de HTA, DM2 o HCol. N = 2649 / 993 DM 2

Grado de control de FRGrado de control de FR

HTA DM Dislip. Tabaq. Obesid. CIFARCCIFARC-ob0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

6,910,2

60,2

71,5

50,3

35,534,5

%

(estudio(estudio CIFARCCIFARC))2.226 sujetos, edad media: 66,1 ± 11.5 años con alto o muy alto riesgo vascular, derivados por cualquier motivo a consultas de Medicina Interna

De la Peña A, et al. Med Clin 2005;124:44-49hbA1c <7%

CausasCausas de de insuficienteinsuficiente controlcontrol

TratamientoTratamiento conservadorconservador–– IniciativasIniciativas de de dieta/ejerciciodieta/ejercicio

ineficacesineficaces–– RetrasoRetraso en en loslos tratamientostratamientos

farmacolfarmacolóógicosgicos: : inicioinicio, , titulacititulacióónn, , asociaciasociacióónn

No No consideraciconsideracióónn de la de la fisiopatologfisiopatologííaa subyacentesubyacente::–– InsuficienciaInsuficiencia de la de la monoterapiamonoterapia

No No monitorizacimonitorizacióónn de la hbA1cde la hbA1cMal Mal cumplimientocumplimientoEtcEtc……

Adaptado de Turner RC, et al. UKPDS 49. JAMA 1999; 281:2005–2012.

100

Años desde la aleatorización3 6 90

20

40

60

80

3 6 9 3 6 9 3 6 9

Dieta Insulina MetforminaSulfonilureaPacientes con sobrepeso

Porc

enta

jede

pac

ient

es(%

)

50%

UKPDS: UKPDS: porcentajeporcentaje de de pacientespacientes con HbAcon HbA1c1c<7,0% en <7,0% en monoterapiamonoterapia a a loslos 3,6 y 9 3,6 y 9 aaññosos

95% CI

0

20

40

60

80

100% d

e pa

cien

tes

que

requ

iriero

nte

rapia

múltiple

3 años 9 años

UKPDS: UKPDS: La La ppéérdidardida del control del control glucglucéémicomicoconduce a la conduce a la necesidadnecesidad de de terapiaterapia de de combinacicombinacióónn

Tiempo desde el diagnóstico de la diabetes

50%

75%

Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:2005–2012.

* Puede incluir la titulación al alza. El tiempo entre la primera HbA1c > 8% y el cambio/adición en tratamiento podría incluir períodos en losque los pacientes tuvieron valores de prueba de HbA1c posteriores por debajo del 8%. De acuerdo con análisis de bases de datos retrospectivas no aleatorizadas. Data de Kaiser Permanente Northwest 1994–2002. Los pacientes tenian que estar reclutados continuamente durante 12 meses con

valores de laboratorio de HbA1c

RetrasosRetrasos inaceptablesinaceptables en el en el tratamientotratamiento

0

5

10

15

20

25

Metformina sólo Sulfonilureas sólo

Mes

es

n = 354 n = 2517

14 meses

20 meses

Tiempo desde la primera HbA1c > 8,0%* en monoterapia y el cambio/adición de tratamiento*

Adaptado de Brown y Nichols. Diabetes 2003; 52 (Suppl 1):A61

Cambio de monoterapia a tratamiento combinadode metformina con rosiglitazona

vs cambio a tratamiento con la combinación a dosis fijas

60.9%82.6%

0%20%40%60%80%

100%

Rosiglitazona + metforminaTerapia de combinación

Combinación a dosis fijas

Indice

“Med

icat

ion

Poss

ession

”

P < 0.0001

n = 1,340n = 278

Vanderpoel DR. et al. Diabetes 2004; 53: (Suppl 2): A481

Mejoría en el cumplimiento con una combinación a dosisfijas de metformina con rosiglitazona frente a la terapia

dual

La La monitorizacimonitorizacióónn de la HbAde la HbA1c1c puedepuede ser ser insuficienteinsuficiente

Adaptado de Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28

ProporciProporcióónn de de pacientespacientes en en loslos queque se se monitorizmonitorizóó susu HbAHbA1c1c o o susu presipresióónn arterial arterial durantedurante el el estudioestudio CosteCoste de la Diabetes en de la Diabetes en EuropaEuropa: : TipoTipo 2 (CODE2 (CODE--2)2)

50

60

70

80

90

100

64%

81%

HbA1c Presión arterial

Porc

enta

jede

pac

ient

esmon

itor

izad

osal m

enos

1 ve

zdu

rant

e6

mes

es

Diabetes Care 2006;29:1963-72.

Tratamiento de la hiperglucemia en Diabetes tipo 2Consenso ADA – EASD 2006

1. Iniciar tratamiento tras Dºcon metformina y estilo de vida en todos los casos, salvo contraindicación

2. Tratamiento combinado con rápida gradación (2-3 m)

3. Intensificación del tratamiento: HbA1c >7%

4. Insulinización precoz

5. Insulinización intensiva combinada (metformina o glitazona)

American Association Diabetes (ADA) and European Association for the Study of Diabetes (EASD)