Laglibenclamida, conocida adems comogliburida, es
unmedicamentohipoglucemianteoral de la clase de las sulfonilureas,
se utiliza en el tratamiento de ladiabetes mellitus tipo 2. En
animales de experimentacin, se ha demostrado que la glibenclamida
puede mejorar los resultados de un derrame previniendo eledema
cerebral. En relacin a esas evidencias, estudios retrospectivos
mostraron que los pacientes conDIABETEStipo 2 que haban estado
tomando glibenclamida tenan mejores tasas de derrames en comparacin
con diabticos que no estaban tomando el medicamento.
Mecanismo de accinLa glibenclamida bloquea los canales de
potasio dependientes de ATP que hay en las membranas de las clulas
pancreticas beta, provocando despolarizacin, entrada de calcio y
liberacin de insulina.3La glibenclamida, adems, disminuye
laglucogenlisisheptica y lagluconeognesis.4Efectos
secundarios[editar]La glibenclamida es una de las principales
causas dehipoglicemiainducida por drogas, por lo que el uso de este
medicamento puede causar temblores, mareos o vahdos,dolor de
cabeza, debilidad y confusin, entre otras.2Tambin se ha asociado
aictericiacolestsica. Estudios recientes han demostrado que la
combinacin de la glibenclamida con metformina est asociada a una
mortalidad considerablemente mayor que si se combina la
glibenclamida con otros estimulantes de la secrecin de insulina. De
modo que la seguridad de la antes mencionada combinacin se ha
cuestionado.5La metformina ha estado implicada en la aparicin de
una grave condicin llamadaacidosis lctica.2Hay evidencias que
sugieren que la glibenclamida tiene un efecto promotor en la
aparicin decarcinognesis.6Lametformina, o el preparado
comercialclorhidrato de metformina, es unfrmacoantidiabtico de
aplicacin oraldel tipobiguanida.2Se utiliza comnmente en el
tratamiento y la prevencin de ladiabetes mellitus tipo 2, antes
conocida como diabetes no insulinodependiente, particularmente en
pacientes consobrepeso, as como en nios3y personas que presentan
una funcin renal normal. Se indica por s sola como adyuvante del
ejercicio fsico y la dieta en pacientes cuya hiperglicemia no puede
ser controlada slo con modificaciones en la dieta.2La metformina es
tan efectiva reduciendo los niveles elevados deglucosaensangrecomo
lassulfonilureas, lastiazolidinedionasy lainsulina.4A diferencia de
muchos otros antidiabticos, por si sola, la metformina no produce
hipogluc emia. La metformina tambin reduce los niveles
deLDLytriglicridoscirculantes en la sangre y puede ayudar a perder
peso.5Para el ao 2009, la metformina era uno de dos
antiglicemiantes orales que pertenecen a lalista modelo de
medicamentos esencialesde laOrganizacin Mundial de la Salud, junto
con laglibenclamida,6y es el nico medicamento conocido capaz de
prevenir las enfermedades cardiovasculares asociadas a la
diabetes.7No se recomienda sobrepasar los 2gde metformina al da.
Para evitar al mximo las reacciones adversas se indica la
metformina a dosis bajas y consumirla durante las comidas. Algunos
preparados comerciales combinan la metformina
conclorpropamidaonateglinida.
Mecanismo de accin[editar]La metformina es un
antihiperglicemiante pero no acta como hipoglicemiante por lo que
no producehipoglucemia.19El mecanismo exacto por el cual la
metformina acta en el tratamiento de laDIABETESno se conoce, a
pesar de que sus beneficios teraputicos son ampliamente conocidos.
La metformina no afecta la secrecin delpncreas, sin embargo, no es
activa en ausencia de lainsulina.19Parece ser que acta
principalmente reduciendo lagluconeognesisy la glucogenolisis
heptica, pero tambin reduce la absorcin deglucosapor parte
deltracto gastrointestinala la vez que incrementa la sensibilidad a
lainsulinapor medio del aumento de la utilizacin de la glucosa por
parte de tejidos perifricos,1920al aumentar la actividadIP3
quinasadelreceptor de insulina.21El paciente diabtico promedio con
diabetes tipo 2 tiene un ritmo degluconeognesistres veces mayor a
lo normal, y aparentemente la metformina reduce sta situacin en ms
de un tercio.22La metformina no es metabolizada, sino que se
excreta en laorinacon un tiempo medio de eliminacin de 6,2
horas.
El consumo de este medicamento por parte de las mujeres que
sufren trastornos ovulatorios, provoca una prdida de peso, as como
una mejora tanto en laovulacincomo en lafertilidad, una disminucin
en la tasa deabortosy dediabetes gestacional.23En estas pacientes,
la administracin de metformina reduce los niveles de lahormona
luteinizante, as como su liberacin aguda inducida por agonistas de
lahormona liberadora de gonadotropina(GnRH),21probablemente por
disminucin de la actividad delcitocromo P450C17ovrica y
adrenal.
La metformina tambin mejora el perfil
dedislipidemiacaracterstico de la mayora de pacientesDIABTICOS,
reduciendo los valores detriglicridos, as como elVLDLyLDLy, en
ocasiones, ha aumentado la concentracin deHDL.191. Efecto en el
hgado[editar]La metformina mejora la hiperglicemia sobre todo a
travs de la inhibicin de la produccin heptica de glucosa, es decir,
lagluconeognesisheptica.4La metformina activa la protena cinasa
dependiente deAMP(AMPK, por sus siglas en ingls), unaenzimaheptica
que desempea un papel importante en la sealizacin de la va de
lainsulina, el manejo energtico del cuerpo entero y el metabolismo
de la glucosa y las grasas.24La activacin de la AMPK es necesaria
para el efecto inhibitorio de la metformina sobre la produccin de
glucosa por las clulas hepticas.25Una investigacin publicada en
2008 dilucid con ms claridad el mecanismo de accin de la
metformina, demostrando que la activacin de AMPK es necesaria para
un aumento en la expresin delfactor de transcripcinSHP, que a su
vez inhibe la expresin de los genes gluconeognicos
hepticosPEPCKyGLC-6-Pase.26La metformina se utiliza frecuentemente
en investigaciones como agonista de la AMPK. El mecanismo por el
cual lasbiguanidasincrementan la actividad de AMPK sigue siendo
incierto, sin embargo, las investigaciones sugieren que la
metformina aumenta la cantidad deadenosn monofosfato(AMP)
citoslico, en oposicin a variaciones en el AMP total o de la
relacin AMP total/ATP.27Farmacocintica[editar]La metformina es
unfrmacoantihiperglicemiante til en el manejo de la diabetes
mellitus tipo 2. La metformina se administra por va oral donde su
absorcin es lenta e incompleta y ocurre principalmente en
elintestino delgado.28Despus de su absorcin gastrointestinal, se
distribuye rpidamente a los tejidos corporales perifricos (3001000L
despus de una sola dosis oral) debido a que prcticamente no se une
a lasprotenasplasmticas.19Elestado estacionariosuele alcanzarse al
cabo de uno o dos das.29Tiene unabiodisponibilidaddel 50 al 60% y
la concentracin mxima en elplasma sanguneo(Cmax) se observa entre 2
y 4 horas despus de su administracin.282930No es metabolizada en
elhgadoo eltracto gastrointestinal, por lo que se excreta
inalterada a travs delrin(el 90% en aproximadamente 12 horas), con
unavida media de eliminacinque flucta entre 1,5 y 4,5 horas por lo
que debe administrarse 2 a 3 veces al da.19La sntesis qumica de la
metformina, descrita originalmente en 1922 y reproducida
posteriormente en varios estudios y publicaciones, consta de la
reaccin declorhidratodedimetilaminacon
la2-cianoguanidina(diciandiamida) y calor.31
De acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de
1975,32as como laPharmaceutical Manufacturing Encyclopedia,33se
disuelven cantidades equimolares de dimetilamina con
2-cianoguanidina entolueno, enfrindolo con el fin de producir una
solucin concentrada a lo cual se le aade una cantidad equimolar
decloruro de hidrgeno. La mezcla comienza a hervir por s sola, lo
cual, despus de enfriarse, precipita hidrocloruro de metformina con
un rendimiento de 96%.
Indicaciones clnicas[editar]
La metformina mejora el control de pacientes obesos
conhiperglicemiay disminuye el riesgo decomplicaciones
cardiovascularesen estos individuos.34La metformina ha sido
prescrita fundamentalmente en pacientes cuya hiperglicemia se debe
a la ineficaz accin de la insulina, es decir, el sndrome de
resistencia a la insulina acompaado o no de obesidad.35Dado que la
metformina no acta sobre la insulina y evita el aumento de peso,
sin provocar hipoglucemia, ofrece evidentes ventajas sobre el
control de la insulina y lassulfonilureasen el tratamiento de la
hiperglicemia en este grupo de pacientes.36Se ha documentado la
hipoglicemia durante la administracin de metformina durante el
ejercicio intenso, pero es una eventualidad extremadamente
rara.37Ocasionalmente se ha notado una leve disminucin del peso en
pacientes que toman metformina,38as como de los niveles
detriglicridosy colesterol LDL39y contribuye a la adherencia a una
dieta hipocalrica reduciendo el deseo anormal de comer alimentos
cuando no se tiene necesidad.40El grupo de estudio UKPDS (del
ingls,United Kingdom Prospective Diabetes Study) con pacientes con
sobrepeso yDIABETES,41inform de que la terapia con metformina
disminuye el riesgo de trastornos macrovasculares y
microvasculares,42en contraste con los otros grupos de frmacos, que
slo modifican la morbilidad microvascular,35siendo el nico
medicamento antidiabtico que se ha demostrado que ofrece proteccin
contra las complicaciones cardiovasculares de laDIABETES.43La
metformina tambin se indica para su uso en combinacin con insulina
o secretagogostiazolidindionasen diabticos tipo 2 en los que
monoterapia oral resulta insuficiente.44La metformina es til en la
prevencin de la diabetes tipo 2, el Programa de Prevencin de
Diabetes lleg a la conclusin de que la metformina es eficaz en la
prevencin del debut de la diabetes tipo 2 en pacientes de mediana
edad, los individuos obesos conintolerancia a la
glucosaehiperglucemia en ayunas. Curiosamente, la metformina no
previene la diabetes en pacientes prediabticos de mayor edad y en
buenas condiciones fsicas.35En un estudio en el que se le realiz
seguimiento a ms de 3200 personas por diez aos, el tratamiento con
metformina mostr disminuir un 18% las posibilidades de desarrollar
diabetes en los pacientes en alto riesgo, mientras que los cambios
en el estilo de vida redujeron ese riesgo un 34%. Es decir, los
cambios en el estilo de vida, como seguir una alimentacin saludable
y balanceada (en el buen sentido, no como lo dice la pirmide
alimenticia) y realizar ejercicio consistentemente, es dos veces ms
efectivo que tomar metformina para mantener una prdida de peso y
evitar el desarrollo de diabetes tipo 2.
La metformina se est utilizando cada vez ms en pacientes con
elsndrome de ovario poliqustico(SOP),45laesteatohepatitis no
alcohlica(EHNA)46y lapubertad precoz,47tres enfermedades que
presentan resistencia a la insulina. Sin embargo, estas
indicaciones se consideran an en etapa experimental. Aunque la
metformina no tiene licencia para su uso en pacientes con SOP, el
Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clnica del Reino
Unido recomienda que las mujeres con SOP y un ndice de masa
corporal superior a 25 reciban la terapia con metformina, cuando
otras terapias no ha producido resultados favorables.48El beneficio
de metformina en EHNA no ha sido ampliamente estudiado y puede que
sea slo un efecto temporal.49La metformina puede reducir la
ganancia de peso en pacientes que tomanantipsicticos
atpicos.50Efectos secundarios[editar]Aunque se trata de un
medicamento seguro y probado que rara vez se asocia aefectos
secundariosgraves,3se conocen varios posibles efectos secundarios
nocivos por el uso de la metformina.
2. Gastrointestinales[editar]La metformina puede provocar
problemas gastrointestinales, tales comodiarrea,nuseas,dolor
estomacal.gastritis,anorexiayvmitos;19la ingesta de la metformina
junto con la comida posiblemente reduce tales problemas. Un
porcentaje pequeo de personas experimentan una alteracin del
sentido del gusto que toma la forma de un molesto sabor metlico. De
todos los medicamentos antidiabticos, la metformina es la que ha
reportado el mayor nmero de molestias gastrointestinales.39En un
ensayo clnico de 286 sujetos, 53,2% de los 141 que recibieron
metformina de liberacin inmediata (en contraste con elplacebo)
reportaron diarrea, frente al 11,7% para el placebo, y el 25,5%
inform de nuseas / vmitos, frente al 8,3% para los de
placebo.51Algunas de las molestias gastrointestinales pueden
resultar graves para los pacientes, especialmente cuando se inicia
la administracin de la metformina, o cuando se aumenta la dosis.
Puede evitarse el malestar en un principio por dosis bajas (1 a 1,7
gramos al da) y aumentar la dosis gradualmente. Las molestias
gastrointestinales, despus de un uso constante y prolongado de la
metformina, resultan mucho menos frecuentes. En raras ocasiones, la
metformina puede provocar la afeccin grave, que pone la vida en
riesgo denominadaacidosis lctica. Informe a su mdico si usted tiene
ms de 80 aos y si alguna vez ha tenido un ataque cardaco; un
accidente cerebrovascular; cetoacidosisDIABTICA(nivel de azcar en
la sangre que es lo suficientemente alto para causar sntomas graves
y que requiere tratamiento mdico de emergencia) o coma; o una
enfermedad cardaca, renal o heptica. Informe a su mdico si ha
tenido recientemente alguna de las siguientes afecciones o si las
desarrolla durante el tratamiento: infeccin grave; diarrea intensa,
vmitos o fiebre; o si bebe mucho menos lquido de lo habitual, por
cualquier motivo. Es posible que tenga que suspender el uso de
metformina hasta que se recupere.
3. Acidosis lctica[editar]Otro posible efecto secundario, ms
raro pero ms grave, es laacidosis lctica, identificable por una
sensacin de debilidad y malestar general asociada con la acumulacin
excesiva decido lcticoen la sangre.52El riesgo de una acidosis
lctica no se aumenta con la administracin de metformina en personas
que no tenga factores de riesgo conocidos, tales como
lainsuficiencia renal,insuficiencia cardacaoinsuficiencia
heptica.53Se cree que la razn de la acidosis lctica sea un aumento
en la respiracin anaerbica intestinal. Normalmente, el hgado podra
convertir esta acumulacin delactatoen glucosa a travs de la
gluconeognesis, pero es esta misma va que la metformina
inhibe.4Cualquier condicin que puede precipitar la acidosis lctica
contraindica el uso de metformina.
Todo paciente en tratamiento con metformina deber suspender el
medicamento al menos 48 horas antes de someterse a una
operacinquirrgica.52El frmaco debe haberse completamente eliminado
despus de suspender la metformina a las 48 horas que preceden la
ciruga. Esta es una medida profilctica, en un esfuerzo por reducir
el riesgo deacidosis lcticaque puede ser secundaria a las
complicaciones de procedimientos quirrgicos, tales
comohipotensin,infarto de miocardio, oshock sptico.544.
Contraindicaciones[editar]La metformina est contraindicada en las
personas con cualquier condicin que pudiera aumentar el riesgo de
acidosis lctica, incluyendo trastornos renales con niveles
decreatininade ms de 1,5 mg/dl en hombres y 1,4 mg/dl en
mujeres425556(aunque este es un lmite arbitrario), enfermedad
pulmonar y enfermedad heptica. Lainsuficiencia cardacaha sido
considerada una contraindicacin para el uso de metformina,55aunque
una revisin sistemtica en 2007 mostr que la metformina es el nico
medicamento antidiabtico oral que no se asocia con dao en personas
con insuficiencia cardaca.57La limitacin en ancianos mayores de 75
aos se fundamenta en la funcin renal, que se espera tenga unatasa
de filtrado glomerularmayor de 60 ml/min.42Se recomienda que la
metformina sea suspendida temporalmente antes de cualquier
estudioradiogrficode contraste yodado (como en el caso de
laTACoangiografacon contraste), como colorante de contraste que
afectar de manera temporal a la funcin renal, causando de forma
indirecta una acidosis lctica por retencin de metformina en el
cuerpo. Se recomienda que la metformina se reanude despus de dos
das, suponiendo que la funcin renal sea normal.5859En pacientes
coninsuficiencia renal agudala metformina se acumula y aparece una
acidosis lctica que puede ser fatal.55La metformina no est
contraindicada en pacientes durante lalactancia materna.60No se ha
notado un aumento en deformidades congnitas en pacientes que
tomaron metformina durante el primer trimestre delembarazo.605.
Sobredosis[editar]Una revisin en los Estados Unidos durante 5 aos
acerca de sobredosis intencionales o accidentales con metformina
reportada por centros de control de envenenamientos concluy que los
efectos adversos severos en estos casos no eran frecuentes, aunque
los individuos ancianos parecan tener un riesgo mayor, as como
pacientes con enfermedades subyacentes graves.61Aunque la
incidencia de casos graves suele ser menor al 1% entre los
pacientes con sobredosis, la mortalidad en esos casos graves puede
llegar al 50%.55Se ha reportado en la literatura sobredosis
intencionales con hasta 63g de metformina.62Las sobredosis
accidentales suelen estar relacionados con la administracin del
frmaco en pacientes con insuficiencia renal. La peor complicacin
que atenta contra la vida en estos casos de sobredosis es la
acidosis lctica, caracteriza por una elevada concentracin de
lactato en la sangre (> 45 mg/dl o 5 mmol/l).55Los principales
sntomas de sobredosis son, entre otros: cansancio extremo,
debilidad,vmitosy malestar odolor estomacal, prdida delapetito,
respiracin profunda y agitada,falta de aliento,mareos,frecuencia
cardiaca anormalmente rpidaolenta,dolor musculary sensacin de
fro.52El tratamiento de una sobredosis con metformina suele ser
basado en medidas generales, aunque puede incluirse la
administracin debicarbonatopara mejorar la acidosis, as
comohemodilisisestndar ohemofiltracin continuacon el fin de
rpidamente remover el exceso de metformina y corregir la
acidosis.6364Efectividad y seguridad de la Metformina en el
embarazo[editar]La metformina, un hipoglucemiante oral que aumenta
la sensibilidad a la insulina, parecera aumentar las posibilidades
de embarazo y de reducir el riesgo de aborto espontneo en las
mujeres con Sndrome de Ovario Poliqustico (SOP). Se compar la
incidencia de embarazo y aborto en pacientes con SOP que recibieron
metformina versus las que no lo recibieron.
Segn un estudio del National Institute of Child Health and Human
Development (NICHD, Instituto Nacional de salud en el nio y el
desarrollo humano), la metformina, un hipoglucemiante oral
utilizado en la diabetes no insulino dependiente, parecera reducir
el riesgo de aborto espontneo en las mujeres con algn tipo de
esterilidad. Este trabajo fue publicado en febrero de este ao en el
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.
La metformina aumenta la sensibilidad a la insulina y se utiliza
para el tratamiento de la diabetes y en algunos casos de sndrome de
ovario poliqustico (SOP), la forma ms comn de esterilidad por
anovulacin.
El SOP afecta un 5 a 10% de las mujeres americanas en edad
reproductiva (unas 5 millones en total), explica el doctor John E.
Nestler, autor del trabajo y jefe de endocrinologa en la escuela de
medicina de Virginia en la universidad de Virginia Commonwealth en
Richmond. El grupo de estudio del doctor Nestler forma parte del
programa de Centros Cooperativos especializados en investigacin
sobre reproduccin del NICHD.
Los ovarios tienen un aspecto poliqustico por la acumulacin de
folculos inmaduros. Estas pacientes suelen ser anovuladoras, con
alteraciones del ciclo o amenorrea, con altos niveles de insulina,
obesidad, presin alta, endurecimiento de las arterias y altos
niveles de triglicridos. Estas mujeres tambin tienen un alto nivel
de testosterona lo que puede inducir al crecimiento de vello en el
cuerpo y la cara. Estas pacientes tienen un mayor riesgo de
desarrollar una diabetes tipo 2.
El uso a largo plazo de metformina se ha asociado con un aumento
de los niveles de homocistena65y a malabsorcin devitamina
B12,6667especialmente en personas con un aporte bajo decalcio.42Las
dosis ms altas y un uso prolongado se asocia con aumento de la
incidencia de la deficiencia de vitamina B12, y algunos
investigadores recomiendan el cribado o estrategias de prevencin de
esa deficiencia nutricional.68
