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Tecnología Farmacéutica curso 2003-2004Estudios LiberaciónCorrelaciones IVIV
1© Prof. Marival BermejoDepto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Tema 25. Estudios de liberación. Correlaciones in vitro in vivoSistema de clasificación biofarmacéutico. BCS
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Utilización de los ensayos de velocidad de disolución
Los ensayos de disolución "in vitro" se utilizan en la industria farmacéutica para dos fines fundamentales:Como parte integral del proceso de control de calidad de la forma farmacéutica.− A.1. Como uno de los ensayos a realizar para controlar el proceso
de elaboración.− A.2. Para establecer la homogeneidad entre los distintos lotes.
Como indicativo del comportamiento de la forma farmacéutica in vivo, es decir del proceso de disolución en los fluidos gastrointestinales.
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Las diferentes normativas de la EMEA y la FDA establecen las condiciones bajo las cuales un ensayo de disolución puede utilizarse para obtener una “bioexención” (“biowaiver”), es decir, la posibilidad de sustituir el ensayo de bioequivalencia por un ensayo in vitro de disolución.
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Metodología de los ensayos de disoluciónlas condiciones experimentales de los ensayos de disolución son diferentes en función del objetivo deseado.Factores a considerar en el diseño de un ensayo de disolución− Composición del medio− Temperatura− Agitación− Duración, toma de muestras.
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La velocidad de disolución se puede definir como la cantidad de fármaco que se disuelve en cada unidad de tiempo, a partir de una forma sólida de dosificación condiciones estándar de temperatura, composición del medio e interfase sólido/líquido.El ensayo debe realizarse en condiciones de mínima concentración, condiciones sumidero o de gradiente máximo ("sink" ), de modo que la concentración de fármaco en el fluido de disolución no rebase nunca el 20% de su concentración a saturación
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Uv-VisSpectrophotometer
Peristaltic Pump
Dissolution medium
Piston Pump
Bead
MeshFilter
GlassMicrofiberFilter
Filter Head
Cylindrical section
Aparato USP 4.Dispositivo de flujocontinuo
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Prueba de Disolución de la USP• Corresponde a un ensayo oficial.
• Originalmente se introdujo para formas farmacéuticas sólidas (comprimidos, cápsulas). Con el tiempo se han incorporado en la monografía de otros productos (gránulos, supositorios, ungüentos, parches transdérmicos, etc.
• La USP define como “Q” al % de fármaco disuelto a un tiempo “t” determinado para medicamentos de liberación convencional y en más de un tiempo para preparados de liberación controlada. Los resultados se expresan en función de la potencia declarada del producto (100%).
• Se acepta un lote de producción si los resultados satisfacen los criterios establecidos en tablas de aceptación de la USP.
Prueba de Disolución de la USP
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Tabla de aceptación para preparados convencionales
FASE NUMERO DE UNIDADES
CRITERIO DE ACEPTACION
S1
6
Cada unidad no es menor que Q+5%
S2
6
El promedio de 12 unidades (S1+ S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q-15%
S3
12
El promedio de 24 unidades (S1+S2 +S3) es igual o mayor que Q; no más de dos unidades son menores que Q-15% y ninguna unidad es menor que Q-25%
Q = Cantidad de fármaco disuelto x 100 = % disueltoCantidad declarada
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Estudios de Cinética de DisoluciónLa PRUEBA DE DISOLUCION de Farmacopea no corresponde a un estudio cinético propiamente tal.Corresponde a la determinación de uno o dos puntos experimentales (% disuelto a un tiempo “t”)EL PERFIL DE DISOLUCION completo se requiere para:
• Determinar el orden y la constante de velocidad de disolución (Kd)
• Determinar el tiempo de latencia (TL)• Determinar cambios en el proceso de disolución• Establecer una Bioexención mediante BCS
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Ir a herramientas de cálculo de MB
Modelos con base fisicoquímica− Superficie sólida constante:
• Orden cero
− Superficie variable• Orden uno• Raíz cúbica• Raíz cuadrada
Sin base fisicoquímica− Ecuación de Weibull
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Weibull b=1---Primer orden
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Cinética de orden cero:Habitual en formas farmacéuticas que no se disgregan bajo el supuesto de que la superficie permanece constante durante la liberación del fármaco.Cinética de primer ordenLa velocidad de liberación es proporcional a la cantidad de fármaco remanente en la forma farmacéutica, asi pues la velocidad de disolución disminuye con el tiempo.Ecuación de Weibull :a: define la escala temporal del proceso, a=Tdb siendo Td el tiempo necesario para disolver el 63.2% del fármaco en la forma farmacéutica. b= factor de forma. La ecuación de primer orden es un caso particular de la ecuación de weibull cuando b=1
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tiempo (mins) (Cantidad mg) Pred Primer orden Resduales^2 Pred Weibull Residuales^218 11.98 69.74 3335.94 11.99 0.0036 43.21 129.75 7488.93 43.29 0.0154 88.86 181.39 8561.71 88.85 0.0072 143.41 225.83 6793.26 143.39 0.0090 201.69 264.07 3890.51 201.67 0.00
108 259.12 296.97 1433.03 259.09 0.00126 312.13 325.29 173.23 312.09 0.00144 358.20 349.66 72.95 358.36 0.02162 396.80 370.63 684.74 396.77 0.00180 427.25 388.67 1488.38 427.23 0.00198 450.50 404.20 2143.72 450.36 0.02216 467.25 417.56 2468.61 467.23 0.00234 479.02 429.06 2496.04 479.06 0.00252 487.04 438.95 2312.70 487.04 0.00270 492.23 447.47 2003.90 492.23 0.00288 495.60 454.80 1665.02 495.49 0.01306 497.46 461.10 1322.11 497.46 0.00324 497.00 466.53 928.68 498.61 2.60342 499.27 471.19 788.09 499.27 0.00360 499.80 475.21 604.56 499.62 0.03
SC= 50656.12 SC= 2.70
kd= 0.01 a= 1.899988653b= 10001.13046
AIC= 218.66 AIC= 23.89r= 0.9912 1.0000
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0.00
100.00
200.00
300.00
400.00
500.00
600.00
0 100 200 300 400
tiempo
cant
idad exp
PrimerOrdenPred
weibull
F (SC1-SC2/SC2)*(df2/df1-df2)
Fcalculada 337300.92
Ftabulada 4.41
Fcal<Ftab El modelo mas complejo NO es mejorFcal>Ftab El modelo mas complejo SI es mejor
Conclusion SI es Mejor
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Par EE CV% par EE CV% Parametro EEQINF 79.33 4.02 5.06 QINF 78.903599 2.168806 2.75 QINF 75.152774 1.581212TD 8.21 0.97 11.77 KD 0.122835 0.010862 8.84 KD 0.153178 0.009294BETA 0.97823 0.155308 15.88
CSS 61823.3 CSS 61823.3 CSS 61823.3WCSS 61823.3 WCSS 61823.3 WCSS 61823.3SSR 5715.82 SSR 5717.05 SSR 5840.81WSSR 5715.82 WSSR 5717.05 WSSR 5840.81S 8.40034 S 8.34986 S 8.43975DF 81 DF 82 DF 82CORR_(OBS 0.9527 CORR_(OBS,0.9526 CORR_(OBS 0.9517AIC 732.68348 AIC 730.70146 AIC 732.50046SC 739.97593 SC 735.5631 SC 737.36209Weibull Primer Orden Raiz Cubica
Weibull vs FO Fcalc numerador 1.23 Fcalculado 0.0174 Ftabul(0.05,1,81) 3.95885991denom 70.5657 p 0.8953 0.0500
Diferencias No Significativas
Weibull vs Raiz Fcalc numerador 124.99 Fcalculado 1.771 Ftabul(0.05,1,81) 3.95885991denom 70.565679 p 0.1870
Diferencias No Significativas
Selección de modelo cinético: SC, R, AIC, F snedecor
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Model independent parameters
Time to dissolve a fixed % of the doseDissolution efficiency DE− AUCT
0 Trapezoidal area of the dissolution curve from 0 to T(last point)
− Q100*T=area of the rectangle Q∞-T
Statistical moments: MDT
0
100%
TAUCDEQ T
=⋅
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Dissolution curve comparison
Model independent approach:− f1: difference factor− f2 similarity factor
( )0.5
22
1
11
1
150 log 1 100
100
n
t tt
n
t tt
n
tt
f R Tn
R Tf
R
−
=
=
=
⎧ ⎫⎡ ⎤⎪ ⎪= ⋅ + ⋅ − ⋅⎨ ⎬⎢ ⎥⎣ ⎦⎪ ⎪⎩ ⎭⎧ ⎫−⎪ ⎪⎪ ⎪= ⋅⎨ ⎬⎪ ⎪⎪ ⎪⎩ ⎭
∑
∑
∑
1. Realizar el perfil de disolución de Problema y Referencia (12 unidades).2. Usar los valores medios de los porcentajes disueltos a cada tiempo para calcular el factor f23. valores mayores de 50 (entre 50 y 100) aseguran similitud o equivalencia de las curvas de los dos productos
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A f2 value ≥50 ensures sameness of the two curves. (An average difference between two profiles of 10% at all sampling data points corresponds to an f2 value of 50)
Average difference %
f2
10
100
50
% medio diferencia
2% 5% 10% 15% 20%
F2 83 65 50 41 36
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Only one data point after 85% dissolution of one of the products
Curve comparison
0.0020.0040.0060.0080.00
100.00120.00
0 50 100 150 200 250 300
time (min)
% d
isso
lved
Three to four or more dissolution data points availables
Coefficient of variation of the earlier data points less than 20% and in later data points not more of 10%
Same data points for reference and test
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N=8
67.297.5105.7120
64.097.5105.590
2.384.185.660
57.865.873.445
50.451.058.130
46.245.151.925
33.638.444.220
11.631.334.715
6.821.123.710
9.611.514.65
(R-T)2Test Ref Tmin
2
1
1 ( )t n
t tt
A R Tn
=
== ⋅ −∑ 1B A= + 1/C B= 102 50 log (100 )f C= ⋅ ⋅
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Dissolution test
Quality control:− Process control− Batch-to-batch quality
Predictor of Product performance In vivo
BCS
Keep It Short and Simple
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Biowaiver: permission to use dissolution test as a surrogate of pharmacokinetic data:
i.e a waiver of the in vivo assays.
For accepting product sameness under SUPAC-related changes.To waive in vivo bioequivalence requirements for lower strengths of a dosage form.To support waivers for other bioequivalence requirements.
Dissolution test
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The main objective of developing and evaluating an IVIVC is to establish the dissolution test as a surrogate for human bioequivalence studies, which may reduce the number of bioequivalence studies performed during the initial approval process as well as with certain scale-up and post approval changes.
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In vitro Dissolution
0.020.040.060.080.0
100.0120.0
0 100 200 300
time (min)
Amou
nt R
elea
sed
%
In vivo Absorption
0.020.040.060.080.0
100.0120.0
0 100 200 300
time (min)
Am
ount
abs
or. %
Plasma levels
0
10
20
30
40
50
0 100 200 300 400
time(min)
plas
ma
conc
.
IVIVC
Amount dissolved %
0 20 40 60 80 100
Am
ount
abs
orbe
d %
0
20
40
60
80
100
Wagner-NelsonLoo-RiegelmanDeconvolution..
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J P C= ⋅
PermeabilitySolubility andDissolution rate In vivoLuminal degradation
•Same dissolution profile•Formulation components do not alter permeability or intestinal transit
Amidon GL. Lennernas H. Shah VP. Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12(3):413-20, 1995
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Class IV: LS/LP
Furosemide, Hydrochlorothiazide
Class III:HS/LP
Ranitidine, Cimetidine, Atenolol
Class II:LS/HP
Carbamazepine, Ketoprofen, Naproxen
Class I:HS/HP
Verapamil, ProparanololMetoprolol
Perm
eabi
lity
Volume of aqueous buffer to dissolve the highest dose
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Permeability classification
What is a good permeability?How can we estimate intestinal permeability?
)()( hg EEFaF −⋅−⋅= 11Eg= gut first-pass effects
Eh= liver first-pass effects
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H. Lennernas etal.
Permeability
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Permeability in Rat Jejunum and Fabs In Humans
Amidon, etal., Pharm. Res.,5 651, 1988
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Basolateral chamber
Apical chamberCell monolayer
Apicalflux (AP)
Basolateralflux (BL)
Cell
S⋅⋅=ΔΔ CP
tQ
ef
Acc
umul
ated
Am
ount
s slope=b
time b=slopeA=insert surfaceC=initial concentration
Caco-2 monoloayers
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(2 ) 1 nAaF e− ⋅= −
Absorption number An
( )eff resres
abs
P TAn T
R T⎛ ⎞
= ⋅ =⎜ ⎟⎜ ⎟⎝ ⎠
A high Permeability value ensures that the drug is completely absorbed during its residence time in intestine. (in absence of formulation factors)
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Solubility: How much is enough?Dissolution and solubility in what?
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High solubility:− When the active substance is highly soluble, the product
could be in general exempted from in vivo BE studies.− The amount contained in the highest dose strength of an
IR product is dissolved in 250 mL of each of three buffers within the range of pH 1-8 at 37ºC (preferably pH 1.0, 4.6, 6.8)
Exemption criteria of IN VIVO studiesUE
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Solubility: Dose/solubility ratio and Do dose number
D/S Gives the volume necessary to disolve the given dose of the active substanceDo
250D
DoCs
⎛ ⎞⎜ ⎟=⎜ ⎟⎝ ⎠
Drug solubility
Dose
High solubility ensures that solubility is not likely to limit the dissolution and therefore absorption.
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Solubility: Dose/solubility ratio and Do dose number
D/Sb
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Dissolution rate: Dn dissolution number
( )23 s res
resdiss
C TDDn TTr ρ
⎛ ⎞⎛ ⎞= ⋅ ⋅ =⎜ ⎟⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠
Diffusivity5*10-6 cm2/s
Particle radius~25μm
Solubility mg/mL
Density~1.2mg/mL
Residence timein small intestine~180 min
Time required forComplete dissolution
Rapid dissolution ensures that in vivo dissolution is not likely to be the rate limiting step
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UE-EMEARapid dissolution:− Demonstrate similarity of
dissolution profile between test and reference in each of three buffers within the range of pH 1-8 at 37ºC (preferably pH 1.0, 4.6, 6.8).
− In cases where more than 85% of the active substance are dissolved within 15 minutes, the similarity of dissolution profiles may be accepted as demonstrated.
Exemption criteria of IN VIVO studies
USA-FDARapidly dissolving− When no less than the 85%
of the labeled amount of the drug substance dissolves within 30 mins using USP apparatus I (100 rpm) or II (50 rpm) in a volume of 900 mL or less in each of the following media 0.1 N HCL, (or SGF without enzymes) pH4.5 buffer, pH 6.8 buffer or SIF (without enzymes).
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EMEA/CPMP and FDA/BCS
High solubility, pH 1-8 (6.8)Linear and complete absorptionRapid dissolution (T85<30min,pH=1.0,4.6,6.8)Excipients well established (not large doses)Excluded drug with risks of therapeutic failures
High solubility, pH 1-7.5 (6.8)High permeability (Fabs>90%)Rapid dissolution (T85<30min, pH=1.2,4.5,6.8)Excipients currently approved for IR Dosage Forms (FDA Inactive Ingredients List)Non-Narrow Therapeutic Index drugs
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Biowaivers and BCS classes
Class I: High S High P, rapidly dissolving
Low Do<1High AnHigh Dn
Candidate
s for B
iowaive
r
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Biowaivers and BCS classes
Class II: Low S High P,
Do>1High AnDn
Absorption likely to be limited by in vivo dissolution
Causes of Low S classification250 mL is conservativesolubility at pH 6.8 more
relevant…
In vivo diss can be estimated in vitro if there is a validated IVIVC
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www.tsrlinc.com
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Alcanzar niveles plasmáticos relativamente constantes
Reducir la frecuencia de las administraciones
Reducir los efectos secundarios
Aumentar la adherencia al tratamiento
Mejorar el aprovechamiento de la dosis
Ventajas de la liberación controlada
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Qm Q Qel
Ko kel
Qm Q Qel
kl kel
( )0 1 k tel
el d
KC e
k V− ⋅= −
⋅
( )( )
k t k tl m
d l el
el lk Q e eC
V k k
− ⋅ − ⋅⋅ ⋅ −=
⋅ −
plasma levels
0.10
1.00
10.00
0 100 200 300 400
time (min)
conc
mg/
mL
plasma levels
0.00
0.00
0.01
0.10
1.00
10.00
100.00
0 100 200 300 400 500time (min)
conc
mg/
mL
Consideraciones PK
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Mic
ropa
rticu
lare
sM
atric
iale
sDISOLUCIÓN
DESORCIÓN
DIFUSIÓN
REPARTO
INTERCAMBIO IÓNICO
ACTIVACIÓN
Difusión:Permeación en membranaDifusión a través matrizMixto matriz-membrana
Activación:Presión osmóticaPresión de vapor
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Controlados por disolución
dhCsDS
dtdQ ··
=
S···Aumento de tamaño de partículaSuspensión macrocristales
Cs···Formas o derivados de menor solubilidadSelección del polimorfo menos solubleFormación de sales, ej penicilina G procaína, penicilina G
benzatinaFormación de ésteres, ej. hormonas esteroideasFormación de complejos, ej insulina-Zn
η···Adición de viscosizantes, ej. penicilina g procaína viscosizada conpovidona
η≈
1D
SISTEMAS MICROPARTICULARES
ha
Cs
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Controladas por desorción
Vacuna adsorbida
•Tétanos
•Difteria
•Tosferina
Adsorbente
Al(OH)3PO4 Al·H2O
ó
(PO4)2Ca
Antígeno
toxoide tetánico formolizado
toxoide diftérico formolizado
suspensión de células inactivadas de Bordetella pertussis
F.E., 1ª Edición, 1997.
SISTEMAS MICROPARTICULARES
Adsorbente Fármaco
+
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Permeación a través de membrana polimérica
SISTEMAS MATRICIALES
Membrana•No porosa,•Microporosa•Semipermeable(Silicona, EVAc)
Elaboración•Encapsulación•Extrusión•Moldeado
TecnologíaPolímero de recubrimiento
Partículas sólidas o fármaco en dispersión
FormaCápsula o esférica
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Difusión en membrana / /
/ /
m r a m a mr
m r m a a m a m
P P D DQ Ct P D h P D h
⋅ ⋅ ⋅= ⋅
⋅ ⋅ + ⋅ ⋅
D ía s d e im p la n ta c ió n0 2 0 0 4 0 0 6 0 0 8 0 0 1 0 0 0 1 2 0 0 1 4 0 0 1 6 0 0
mg
liber
ados
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
Adaptado de: Robertson D.N. “Implantable levonorgestrel rod systems” en Long acting Contraceptive Delivery Systems, Harper and Row, Philadelphia, 1,1984.
Cantidades de levonorgestrel liberadas a partir de formas de implantación subcutáneas Norplant II..
Reservorio Capa de difusión
hdhm
CRCp
Dm
DaCm
Cs
Cb≈0
Membrana
Liberación
Reservorio Capa de difusión
hdhm
CRCp
Dm
DaCm
Cs
Cb≈0
MembranaReservorio Capa de difusión
hdhm
CRCp
Dm
DaCm
Cs
Cb≈0
MembranaCapa de difusión
hdhm
CRCp
Dm
DaCm
Cs
Cb≈0
Membrana
Liberación
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Difusión a través de matrizpolimérica
SISTEMAS MATRICIALES
Matriz• Hidrófoba no degradable
EVAc, silicona
• Hidrófoba biodegradablePLA-PGA, poli-ortoésteres, poli-anhidridos
• HidrófilapHEMA (activación)
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pp
R h2
CCQ ·⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛−=
),,,( pRpp CCDtfh =
Difusión a través de matrizpolimérica
SISTEMAS MATRICIALES
Capa de difusiónZona de depleción
hp(t)
CR
Dp
ha
Cb≈0
Matriz polimérica lipófila (no hincha)
),,,,,,,( aapsRtrans hDDKCCft θε=
hp< ha hp> ha
Q
ttrans
tiempo
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Hidratación SISTEMAS MATRICIALES
Polímeros: hidrogeles(pHEMA, PVP reticulado, APV reticulado)
Dispersión de fármaco en polímero
•Encapsulación •Dispersión
•Difusión a través de matriz:
ObtenciónObtención
Liberación
( )tfQ =
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Mixtos matriz-membranaSISTEMAS
MATRICIALES
TecnologíaElaboración
•Dispersión del fármaco en la matriz
•Encapsulación en la membrana
MembranaDispersión fármaco en matriz
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hp< ha hp> ha
Q
tiempo
Zona de depleción
Capa acuosa estática
hp(t) hahm
CR
Cb≈0PmDm
DpDaPa
SISTEMAS MATRICIALESMixtos matriz-membrana
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tKmhDhD
CnKmDDQ
mmddm
pmdm ·····
·····+
=
Microrreservorio controlado por reparto
Capa acuosa Microrreservorio
hm hd
Matriz polimérica
Dp
DmPm
DdPd
Membrana polimérica
Cb≈0hlhp
<30μm
SISTEMAS MATRICIALES
Q
tiempo
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Métodos basados en el Intercambio IónicoPara fármacos de naturaleza iónica que se unen a resinas de intercambio iónico a partir de las cuales son liberados por intercambio con los iones de los fluidos del lugar de administraciónResinas: ej: copolímeros de estireno y divinilbenceno
Fármacos Catiónicos:ClNa+ Resina-SO3-Fármaco ⇔ Fármaco-Cl + Resina-SO3-NaClH+ Resina-SO3-Fármaco ⇔ Fármaco-Cl + Resina-SO3-H
Fármacos Aniónicos:ClNa + Resina-N(CH3)3
+-Farmaco ⇔ Fármaco-Na + Resina-N(CH3)3+-Cl
ClH + Resina-N(CH3)3+-Farmaco ⇔ Fármaco-H + Resina-N(CH3)3
+-ClLas partículas de Resina-Fármaco (40-150 μm) se recubren y granulan con una película de polímero insoluble (ej etilcelulosa+plastificante) para mejorar el control de la liberación. La velocidad de cesión depende de :Porosidad resina (-,-), Tamaño de partícula (-,+) y de la fuerza iónica del medio (+,+)
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Formas basadas en la ósmosis
( ) (aqs e s e
m
PdV P Pdt L
σ π π⎡ ⎤= ⋅ ⋅ − − −⎣ ⎦
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BOMBA OSMÓTICA ALZET®
SISTEMAS MATRICIALES
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Formas basadas en la ósmosis DUROS®
Through osmosis, water from the body is slowly drawn through a semipermeable membrane into the pump by salt residing in the engine compartment.
This water fills the pump, which slowly and continuously pushes a piston, dispensing the correct amount of drug out the drug reservoir and into the body.
The amount of drug delivered by the system is regulated by the membrane's control over the amount of water entering the pump and by the concentration of the drug in the drug reservoir.
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Recubrimiento siliconaFuelle
Compartimento de gas
Reservorio de fármaco
Filtro
Septum de entrada(para rellenar)
Cierre de paso de la agujaRegulador de flujo
Cánula de salida
rv
4r C
l128PdC
dtdV
tQ
····ηΔπ
==
Presión de vaporSISTEMAS
MATRICIALES
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DISPOSITIVOS ACTIVADOS POR PRESIÓN
DE VAPOR
SISTEMAS MATRICIALES
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90© Prof. Marival BermejoDepto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica V.M.S
DISPOSITIVOS ACTIVADOS POR PRESIÓN
DE VAPOR
SISTEMAS MATRICIALES