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LAS INNOVACIONES LAS INNOVACIONES FARMACOLÓGICAS:FARMACOLÓGICAS: ¿ESPEJISMO O REALIDAD?¿ESPEJISMO O REALIDAD?
Toledo, 5 de noviembre de 2008
Prof. Francisco Zaragozá
XIII Congreso de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria
OBTENCIÓN DE MEDICAMENTOSOBTENCIÓN DE MEDICAMENTOS
Novedad únicaNovedad única Molécula de impacto en alta incidencia Molécula de impacto en alta incidencia
de morbi-mortalidadde morbi-mortalidad Fármacos que oferten un valor añadidoFármacos que oferten un valor añadido
− Mayor eficaciaMayor eficacia− Menor número de efectos adversosMenor número de efectos adversos− Cinética más favorableCinética más favorable− Mayor confort terapéuticoMayor confort terapéutico
Mejoras sobre lo existente: problemasMejoras sobre lo existente: problemas
BÚSQUEDA DE BÚSQUEDA DE NUEVAS DIANASNUEVAS DIANAS
Enfermedades sin tratamiento curativoEnfermedades sin tratamiento curativo Nuevas necesidades terapéuticasNuevas necesidades terapéuticas
− Ejemplos: intervencionismo cardiaco, trasplantesEjemplos: intervencionismo cardiaco, trasplantes
Enfermedades crónicasEnfermedades crónicas− Hipertensión, diabetes, asma, etc...Hipertensión, diabetes, asma, etc...
Aportaciones de la BiotecnologíaAportaciones de la Biotecnología Campos terapéuticos poco exploradosCampos terapéuticos poco explorados Estudios de quiralidad molecularEstudios de quiralidad molecular Los productos socialesLos productos sociales
FUTUROS “BLOCKBUSTERS”FUTUROS “BLOCKBUSTERS”ESTIMACIÓN DE VENTAS ANUALES EN MILLONES DE DÓLARESESTIMACIÓN DE VENTAS ANUALES EN MILLONES DE DÓLARES
Compañía Fármaco Área Estimación ventas
MerckZOCOR/ZETIA
ARCOXIAHipolipemianteInhibidor COX-2
6.0005.000
PfizerPREGABALIN
INDIPLONSPIRIVA
Dolor, epilepsia, ansiedadInsomnio
EPOC
3.0003.0001.000
AstraZénecaCRESTOREXANTA
HipolipemianteCardiovascular
3.0002.800
Novartis PREXIGE Inhibidor COX-2 2.200
Eli LillyCIALIS
CYMBALTAALIMTA
Disfunción eréctilAntidepresivo
Anticancerígeno
2.0002.0001.000
Bristol-Myers Squibb/ImClone ERBITUX Cáncer colorrectal 1.400
Genentech/Roche RAPTIVA Anticancerígeno 1.300
Amgen/Whyeth ENBRELPsoriasis
(nueva indicación)1.100
LA INNOVACIÓN FARMACOLÓGICALA INNOVACIÓN FARMACOLÓGICA
PRECIOS
PRESCRIPCIONES DE CAUCE ESTRECHO
LEY DE GARANTÍAS: “LA TASA”
PRECIOS
PRESCRIPCIONES DE CAUCE ESTRECHO
LEY DE GARANTÍAS: “LA TASA”
ESCASAESCASASITUACIÓN DE LA
INDUSTRIASITUACIÓN DE LA
INDUSTRIADIFÍCILDIFÍCIL
COSTOSACOSTOSA
VENTAS DE MEDICAMENTOS EN ESPAÑA EN VENTAS DE MEDICAMENTOS EN ESPAÑA EN UNIDADES AÑO: 2006 (4º TRIM.) FUENTE: IMSUNIDADES AÑO: 2006 (4º TRIM.) FUENTE: IMS
1 NOLOTIL 3.504.386
2 EFFERALGAN 3.257.920
3 GELOCATIL 2.921.963
4 AUGMENTINE 2.312.215
5 FRENADOL COMPLEX 2.285.700
6 ORFIDAL 2.068.067
7 TERMALGIN 2.010.391
8 ALMAX 1.930.387
9 TRANKIMAZIN 1.837.084
10 DIANBEN 1.843.830
11 ASPIRINA ADULTOS 1.820.187
12 VENTOLIN 1.795.521
13 NEOBRUFEN 1.789.890
14 LEXATIN 1.777.584
15 VOLTAREN EMULGEL 1.476.694
16 SINTROM 1.423.593
17 ESPIDIFEN 1.337.799
18 DALSY 1.211.783
19 FLUTOX 1.176.200
20 TRANXILIUM 1.173.606
TENDENCIAS ACTUALESTENDENCIAS ACTUALES
Otros bloques: Otros bloques: buscar la dianabuscar la diana Medicamentos huérfanosMedicamentos huérfanos
La Biotecnología y los BiofármacosLa Biotecnología y los Biofármacos
INMUNOLOGÍAINMUNOLOGÍA
CÁNCERCÁNCER
mAbmAb
- inib- inib
LA BIOTECNOLOGÍA Y LOS FÁRMACOSLA BIOTECNOLOGÍA Y LOS FÁRMACOS
ANTECEDENTESANTECEDENTES
Glándulas de animalesGlándulas de animales OpoterapiaOpoterapia Jalea RealJalea Real Extractos hepáticosExtractos hepáticos Gangliósidos: Gangliósidos: el problema del Nevrotalel problema del Nevrotal®®
Venenos de reptil: Venenos de reptil: ReptilaseReptilase®®
Insulina de cerdo: Insulina de cerdo: purificaciónpurificación
CorticoidesCorticoides
VoronovVoronov
Orina: hormonasOrina: hormonas
EVOLUCIÓN MÁS RECIENTEEVOLUCIÓN MÁS RECIENTE
Los avances fisiopatológicosLos avances fisiopatológicos
Factores proteicos, tróficos ó inhibidoresFactores proteicos, tróficos ó inhibidores
Secuenciación aminoacídicaSecuenciación aminoacídica
Irrupción de la biotecnologíaIrrupción de la biotecnología
– Descubrimiento de genes y su responsabilidadDescubrimiento de genes y su responsabilidad
− Técnicas de ADN-recombinanteTécnicas de ADN-recombinante
AVANCES INICIALES DE AVANCES INICIALES DE ORIGEN RECOMBINANTE (I)ORIGEN RECOMBINANTE (I) InsulinaInsulina Hormona de crecimiento Hormona de crecimiento (GH)(GH) SomatostatinaSomatostatina VasopresinaVasopresina Factores de coagulaciónFactores de coagulación Factor estimulador de crecimiento de Factor estimulador de crecimiento de
colonias de neutrófiloscolonias de neutrófilos Eritropoyetina Eritropoyetina (EPO)(EPO) Los interferones Los interferones (IFN)(IFN)
AVANCES INICIALES DE ORIGEN AVANCES INICIALES DE ORIGEN RECOMBINANTE (II):RECOMBINANTE (II): VENTAJASVENTAJAS
PurezaPureza Facilidad de obtenciónFacilidad de obtención Sin capacidad antigénicaSin capacidad antigénica Sin riesgos de acompañantes Sin riesgos de acompañantes
(hemoderivados, etc.)(hemoderivados, etc.) Posible disminución de precioPosible disminución de precio Etc.Etc.
SECUENCIA DE OBTENCIÓN (I)SECUENCIA DE OBTENCIÓN (I)
1.1. Moléculas iguales a las “fisiológicas“Moléculas iguales a las “fisiológicas“− Insulina, GH, IFN, etcInsulina, GH, IFN, etc
2.2. Factores tróficosFactores tróficos− Becaplermina, SGCFBecaplermina, SGCF
3.3. Fragmentos activos proteícosFragmentos activos proteícos− Venenos de reptil: IECA, EptifibatidaVenenos de reptil: IECA, Eptifibatida
4.4. Inhibidores enzimáticosInhibidores enzimáticos− Modelado molecular: centro activoModelado molecular: centro activo
SECUENCIA DE OBTENCIÓN (II)SECUENCIA DE OBTENCIÓN (II)
5.5. Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales− QuiméricosQuiméricos− HumanizadosHumanizados
¡BÚSQUEDA DE LA DIANA!¡BÚSQUEDA DE LA DIANA!
MEJORAS MOLECULARESMEJORAS MOLECULARES
EJEMPLOS DE OBTENCIÓNEJEMPLOS DE OBTENCIÓN
EptifibatidaEptifibatida (INTEGRILIN (INTEGRILIN®®))
R-G-D
K-G-D
R-G-D
K-G-D
BLOQUEANTEBLOQUEANTE
Secuencias repetidas
Secuencias repetidas
CONFIGURACIÓN RECEPTORIALCONFIGURACIÓN RECEPTORIAL
PLAQUETA PLAQUETA
RECEPTOR RECEPTOR GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa
RECEPTOR RECEPTOR GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa
FibrinógenoFibrinógenoFibrinógenoFibrinógeno
ANTICUERPOS MONOCLONALESANTICUERPOS MONOCLONALES
El 25% de los fármacos recombinantes son El 25% de los fármacos recombinantes son mAbmAb
En un principio, deberían ser quiméricosEn un principio, deberían ser quiméricos
1975: Georges Köhler y Cesar Milstein1975: Georges Köhler y Cesar Milstein
Población homogénea de anticuerpos con la especificidad deseada (mAb)
Población homogénea de anticuerpos con la especificidad deseada (mAb)
Posibilidad de ser modificados a posterioriPosibilidad de ser modificados a posteriori
LA LA BÚSQUEDA DE LA DIANABÚSQUEDA DE LA DIANA: : EJEMPLOSEJEMPLOS
AbciximabAbciximab (REO-PRO(REO-PRO®®)).- Anticuerpo .- Anticuerpo monoclonal quimérico (fragmento Fab) frente monoclonal quimérico (fragmento Fab) frente al receptor GP IIb/IIIaal receptor GP IIb/IIIa
BasiliximabBasiliximab (SIMULECT(SIMULECT®®)).- mab quimérico .- mab quimérico anti IL-2 como inmunosupresor en trasplanteanti IL-2 como inmunosupresor en trasplante
OmalizumabOmalizumab (XOLAIR(XOLAIR®®)).- Anticuerpo IgG1 .- Anticuerpo IgG1 anti-IgE en asmaanti-IgE en asma
EfalizumabEfalizumab (RAPTIVA(RAPTIVA®®)).- mab tipo IgG1 .- mab tipo IgG1 (anti CD 11a en linfos T)(anti CD 11a en linfos T)
NatalizumabNatalizumab (TYSABRI(TYSABRI®®)).- Indicado en .- Indicado en esclerosis múltipleesclerosis múltiple
LOS ANTI-TNFLOS ANTI-TNF El descubrimiento del factor de necrosis El descubrimiento del factor de necrosis
tumoral tumoral Sin masa crítica, no se pueden obtener Sin masa crítica, no se pueden obtener
anticuerpos anticuerpos ¡BIOTECNOLOGÍA!¡BIOTECNOLOGÍA! DIANAS EN INFLAMACIÓNDIANAS EN INFLAMACIÓN::
– COX-2COX-2 COXIB, AINEsCOXIB, AINEs
– Receptores intracelularesReceptores intracelulares corticoidescorticoides
– IL-1IL-1 Anakinra, diacereínaAnakinra, diacereína
– TNFTNF InfliximabInfliximab (REMICADE (REMICADE®®), ), AdalimumabAdalimumab
(HUMIRA(HUMIRA®®) y ) y EtanerceptEtanercept (ENBREL (ENBREL®®))
SÍNTESIS Y ACCIÓN DEL SÍNTESIS Y ACCIÓN DEL TNFTNF
REPRESENTACIÓN DE LA REPRESENTACIÓN DE LA MOLÉCULA DE MOLÉCULA DE INFLIXIMABINFLIXIMAB
IgG1 humanaIgG1 humana Sitio para TNF- (murino)
Sitio para TNF- (murino)
¿INNOVACIÓN REAL?¿INNOVACIÓN REAL?
Escaso conocimiento de algunos Escaso conocimiento de algunos mediadores celularesmediadores celulares
¿Otras vías de señalización de las ¿Otras vías de señalización de las citoquinas?citoquinas?
El problema de los no respondedoresEl problema de los no respondedores
El Plan Estratégico de Seguridad del El Plan Estratégico de Seguridad del Paciente del SESCAM. 2008-2011Paciente del SESCAM. 2008-2011
El Plan Estratégico de Seguridad del El Plan Estratégico de Seguridad del Paciente del SESCAM. 2008-2011Paciente del SESCAM. 2008-2011
INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA TIROSINA-CINASA (2007-2008)TIROSINA-CINASA (2007-2008)
CENTRO ACTIVO DEL ENZIMA
CENTRO ACTIVO DEL ENZIMA CITOSTÁTICOSCITOSTÁTICOS
Dasatinib Dasatinib (SPRYCEL(SPRYCEL®®))
Sunitinib Sunitinib (SUTENT(SUTENT®®))
Sorafenib Sorafenib (NEXAVAR(NEXAVAR®®))
APARATO CARDIO-VASCULAR (I)APARATO CARDIO-VASCULAR (I)
Cardiopatía isquémica: nuevas guíasCardiopatía isquémica: nuevas guías Objetivos: cLDL < 70 mg/dlObjetivos: cLDL < 70 mg/dl Consecuencias: Consecuencias: ESTATINAS + EZETIMIBAESTATINAS + EZETIMIBA IvabradinaIvabradina: Antiisquémico: Antiisquémico Otras asociaciones:Otras asociaciones:
− AAS + pravastatinaAAS + pravastatina− ““polipíldora”polipíldora”
NesiritidaNesiritida
INTERVENCIONISMOINTERVENCIONISMO
Bloqueantes GP IIb/IIIa:Bloqueantes GP IIb/IIIa:− Abciximab (REO-PROAbciximab (REO-PRO®®))− Eptifibatida (INTEGRILÍNEptifibatida (INTEGRILÍN®®))− Tirofibán (AGRASTATTirofibán (AGRASTAT®®))
Stent impregnados:Stent impregnados:− Rapamicina (= sirolimús)Rapamicina (= sirolimús)− ClopidogrelClopidogrel− TriflusalTriflusal
APARATO CARDIO-VASCULAR (II)APARATO CARDIO-VASCULAR (II)
ReninaRenina ECAECA
Vasopeptidasas Vasopeptidasas Bloqueo: ARA IIBloqueo: ARA II
Beta-bloqueantesBeta-bloqueantes IECAIECA
VASO VASO (receptor)(receptor)
ANGIOTENSINÓGENOANGIOTENSINÓGENO ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA I (inactiva)(inactiva)
ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA II (activa)(activa)
CONTRACCIÓN CONTRACCIÓN
(HTA)(HTA)
INHIBIDORES DE RENINA INHIBIDORES DE RENINA EN HTAEN HTA
Presencia de receptores Presencia de receptores 1 en células 1 en células
yuxtaglomerulares yuxtaglomerulares -bloqueantes-bloqueantes
AliskirénAliskirén
EnalkirénEnalkirén
IECAIECA: MECANISMO DE ACCIÓN: MECANISMO DE ACCIÓN
CaCa2+2+
K+K+CaCa2+2+
Canal de Ca2+
Tipo L
Vasoconstricción,
Secreción de aldosterona
Vasoconstricción,
Secreción de aldosterona
AT1
PGPGqqPLC
IPIP22
IPIP33
RS
(+)(+) DAGDAG
PKCPKCCrecimiento celular
Hipertrofia
Fibrosis
Crecimiento celular
Hipertrofia
Fibrosis
AT2
Ca2+ Ca2+
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE
LA ANGIOTENSINA-II LA ANGIOTENSINA-II ((ARA-IIARA-II))
LOSARTÁN LOSARTÁN (COZAAR(COZAAR®®))
VALSARTÁN VALSARTÁN (VALS(VALS®®, DIUZINE, DIUZINE®®))
IRBESARTÁN IRBESARTÁN (APROVEL(APROVEL®®, KARVEA, KARVEA®®))
CANDESARTÁN CANDESARTÁN (ATACAND(ATACAND®®, PARAPRES, PARAPRES®®))
TELMISARTÁN TELMISARTÁN (PRITOR(PRITOR®®, MICARDIS, MICARDIS®®))
OLMESARTÁN OLMESARTÁN (OPENVAS(OPENVAS®®, IXIA, IXIA®®, OLMETEC, OLMETEC®®))
Bloquean los receptores AT1 de la A-II competitivamente.
Efecto: suma del antagonismo + actuación agonista sobre receptores AT2
Bloquean los receptores AT1 de la A-II competitivamente.
Efecto: suma del antagonismo + actuación agonista sobre receptores AT2
VasoconstricciónVasoconstricción Liberación aldosteronaLiberación aldosterona Liberación vasopresinaLiberación vasopresina Actividad SMActividad SM Proliferación celularProliferación celular
etc...etc...
ARA-IIARA-IIBLOQUEOBLOQUEO
RECEPTOR AT1RECEPTOR AT1 RECEPTOR AT2RECEPTOR AT2
Angiotensina-IIAngiotensina-II
NONO PGI2PGI2 AntiproliferaciónAntiproliferación ApoptosisApoptosis
etc...etc...
Pero ....
NUEVOS MEDICAMENTOS NUEVOS MEDICAMENTOS EN ESPAÑA (I) EN ESPAÑA (I)
ABATACEPTABATACEPT (ORENCIA(ORENCIA®®)) .- Artritis reumatoide .- Artritis reumatoide con metotrexato. Bloquea la coestimulación de con metotrexato. Bloquea la coestimulación de linfocitos-T que expresan el receptor CD-28linfocitos-T que expresan el receptor CD-28
COESTIMULACIÓNCOESTIMULACIÓN
Presencia de moléculas CD-80 y CD-86 sobre las células
presentadoras de antígenos, que activan el receptor CD-28
de los linfocitos-T
Presencia de moléculas CD-80 y CD-86 sobre las células
presentadoras de antígenos, que activan el receptor CD-28
de los linfocitos-T
ABATACEPTABATACEPTABATACEPTABATACEPTSe une a las Se une a las moléculas moléculas
CD-80 / CD-86CD-80 / CD-86
Se une a las Se une a las moléculas moléculas
CD-80 / CD-86CD-80 / CD-86
Los linfocitos no Los linfocitos no se activan y no se activan y no generan TNF-generan TNF-, ,
IFIF, IL-2, IL-2
Los linfocitos no Los linfocitos no se activan y no se activan y no generan TNF-generan TNF-, ,
IFIF, IL-2, IL-2
¿Y DESDE EL PUNTO DE VISTA INMUNOLÓGICO?¿Y DESDE EL PUNTO DE VISTA INMUNOLÓGICO?
NUEVOS MEDICAMENTOS NUEVOS MEDICAMENTOS EN ESPAÑA (II) EN ESPAÑA (II)
TrabectedinaTrabectedina (YONDELIS(YONDELIS®®)) .- Del .- Del tunicado tunicado Ecteinascidia turbinataEcteinascidia turbinata
LenalidomidaLenalidomida (REVLIMID(REVLIMID®®)) + + Dexametasona en mieloma múltiple Dexametasona en mieloma múltiple Modula citoquinas en monocitosModula citoquinas en monocitos
SitaxentánSitaxentán (THELIN(THELIN®®)) .- Antagonista de .- Antagonista de receptores de endotelina ETa y ETb en receptores de endotelina ETa y ETb en hipertensión pulmonarhipertensión pulmonar
DabigatránDabigatrán (PRADAXA(PRADAXA®®)) .- Anticoagulante .- Anticoagulante oraloral