Leucemia aguda linfoblástica de precursores T: de la biología a la clínica

Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx

G Model

MEDCLI-2893; No. of Pages 7

Revision

Leucemia aguda linfoblastica de precursores T: de la biologıa a laclınica

Eulalia Genesca a,*, Jordi Ribera a y Josep-Maria Ribera a,b

a Grupo de Investigacion en LAL, Instituto de Investigacion contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), Badalona, Barcelona, Espanab Servicio de Hematologıa Clınica, Instituto Catalan de Oncologıa (ICO)-Hospital Germans Trias i Pujol (HGTP), Universidad Autonoma de Barcelona (UAB), Badalona, Barcelona,

Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 16 de octubre de 2013

Aceptado el 23 de enero de 2014

On-line el xxx

Palabras clave:

Leucemia aguda linfoblastica T

Marcadores moleculares

Biologıa

Tratamiento

R E S U M E N

La leucemia aguda linfoblastica (LAL) es la neoplasia mas frecuente en ninos y la principal causa de

morbilidad entre las alteraciones hematicas infantiles. Existen 2 subtipos, segun el progenitor linfoide

afectado: LAL-B y LAL-T. La LAL-T es menos frecuente e historicamente se asociaba a mal pronostico

tanto en adultos como en ninos, aunque en la actualidad los resultados del tratamiento no difieren

significativamente entre ambos tipos de LAL. La LAL-T es el subtipo mas complejo y heterogeneo a nivel

genetico y el que menos alternativas terapeuticas nuevas presenta en el momento actual. Esta tendencia

esta cambiando merced a los progresos notables que se estan efectuando en el conocimiento de su

biologıa. En esta revision se resumen los hallazgos biologicos mas importantes en la LAL-T efectuados en

los ultimos anos y sus posibles implicaciones terapeuticas.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Acute lymphoblastic leukemia of T progenitors: From biology to clinics

Keywords:

Acute T-cell lymphoblastic leukemia

Molecular markers

Biology

Treatment

A B S T R A C T

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in children and the main cause of

morbidity among childhood blood disorders. There are 2 subtypes according to the affected lymphoid

progenitor: B-ALL and T-ALL. The T-ALL is the less common and, although historically was associated

with poor prognosis in both adults and children, at present, treatment outcomes do not differ

significantly between the 2 types of ALL. The T-ALL subtype is the most complex and heterogeneous at

the genetic level and currently the one with less new therapeutic alternatives available. This trend is

changing thanks to the remarkable progress upon understanding its biology. This review summarizes

the most recent and important biological findings in T-ALL and their possible therapeutic implications.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

Introduccion

La leucemia aguda linfoblastica (LAL) se caracteriza por ser unproceso oncogenico de multiples etapas que conduce al bloqueo dela maduracion y a la transformacion maligna de progenitoreshematopoyeticos linfoides1. La incidencia de LAL no es homogeneaa lo largo de la vida, presenta un pico temprano a los 4 o 5 anos(tasa de incidencia de 4 a 5 por 100.000 personas y ano), unadisminucion de la incidencia en jovenes adultos, y un ligeroaumento despues de los 50 anos (tasa de incidencia de hasta un 2

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: [email protected] (E. Genesca).

Como citar este artıculo: Genesca E, et al. Leucemia aguda linfoblasticahttp://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.029

0025-7753/$ – see front matter � 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.029

por 100.000 personas y ano). La tasa de curacion es menor enadultos que en ninos, con una supervivencia libre de enfermedad alargo plazo de aproximadamente un 80% en ninos y de solo un 35-45% en adultos (www.seer.cancer.gov/statistics). De maneraespecıfica, la LAL-T corresponde a un 15% de las leucemias agudasinfantiles y a un 25% de las del adulto. La curva de incidenciapresenta un unico pico situado entre la frontera nino/adulto, y lasupervivencia no difiere de la LAL de precursores B. Este subtipo Tse caracteriza por presentar una mayor heterogeneidad ycomplejidad genetica, haciendolo atractivo para la investigacion,a pesar de tratarse del subtipo de LAL poco frecuente.

El objetivo de este trabajo es resumir los ultimos avancescientıficos en la LAL-T, tanto a nivel basico como clınico, y mostrarhacia donde se dirige la investigacion en este subtipo de LAL y

de precursores T: de la biologıa a la clınica. Med Clin (Barc). 2014.

ados.

http://www.seer.cancer.gov/statistics


mailto:[email protected]


www.elsevier.es/medicinaclinica


Tabla 2Otros genes alterados de forma recurrente en la leucemia aguda linfoblastica T

Gen afectado Lesion genetica Frecuencia (%)

NOTCH1 t(7;9)(q34;q13); mutacion

activadora

< 1; 60 (mutacion

activadora)

FBXW7 Mutacion inhibidora 8-30

CDKN2A/2B del(9q21); metilacion 70 (n)/15 (a)

CCND2 t(7;12)(q34;p12); t(12;14)

(p13;q11)

1

RB1 del(13q14) 4

Desconocido del(6q) 18 (n)

CDKN1B del(12p13) 2

MYC t(8;14)(q24;q11) 1

WT1 Mutacion inhibidora; delecion 13 (n)/12 (a)/8

LEF1 Mutacion inhibidora; delecion 7-11 (n)

ETV6 Mutacion inhibidora; delecion 17 (n)/12 (a)

BCL11B Mutacion inhibidora; delecion 9 (n)

RUNX1 Mutacion inhibidora; delecion 4,4 (n)/18 (a)

GATA3 Mutacion inhibidora; delecion 5 (n)

PTEN Mutacion puntual; del(10q22) 10 (n)

NUP214-ABL1 Amplificacion episomal 9q34 4

EML1-ABL1 t(9;14)(q34;q32) < 1

ETV6-ABL1 t(9;12)(q34;p13) < 1(n)

BCR-ABL1 t(9;22)(q34;q11) < 2

NRAS Mutacion activadora 5-10

NF1 Mutacion inhibidora; delecion 3 (n)

JAK1 Mutacion activadora 4-18 (a)

ETV6-JAK2 t(9;12)(p24;p13) < 1 (a)

JAK3 Mutacion activadora 5 (n)

FLT3 Mutacion activadora 2 (n)/4 (a)

IL7R Mutacion activadora 10 (n)

EZH2 Mutacion inhibidora; delecion 10 (n)/15 (a)

SUZ12 Mutacion inhibidora; delecion 10 (n)/4 (a)

EED Mutacion inhibidora; delecion 10 (n)

PHF6 Mutacion inhibidora; delecion 16 (n)/38 (a)

a: adultos; n: ninos.

E. Genesca et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx2

G Model


cuales son los puntos clave a resolver a medio-largo plazo con el finde mejorar el tratamiento y la supervivencia de los pacientes conesta enfermedad.

Hacia una caracterizacion molecular a la carta

Variaciones en el numero de copias de genes en la leucemia aguda

linfoblastica de precursores T

En estos ultimos anos los trabajos basados en el uso de tecnicasde genomica a gran escala y de alta resolucion han sido de vitalimportancia para la comprension de la LAL, y especialmentereveladores en la LAL-T. Desde que en 2005 Irving et al.demostraron que mediante matrices (arrays) de single nucleotide

polymorphysms (SNP, «polimorfismos de nucleotido unico») sepodıan identificar con exito las loss of heterocigosity (LOH,«perdidas de heterocigosidad») en la LAL2, han sido numerososlos trabajos que han involucrado a nuevos genes en el desarrollo dela LAL-T mediante cribado de copy number variations (CNV,«variaciones en el numero de copias») con matrices de SNP ocon matrices de hibridacion genomica comparada. Ası pues, se hanidentificado alteraciones focales del numero de copias queimplican una desregulacion de TAL1, LMO2, PTEN, FBXW7 y MYB,entre otros3 (tablas 1 y 2).

Matrices de expresion

A partir de estudios comparativos del patron de expresion demuestras humanas de LAL-T y de celulas T normales en diferentesestadios de diferenciacion se han llegado a consensuar 3 grandessubtipos de LAL-T, que agrupan los diferentes subtipos basados enlas anomalıas cromosomicas presentes en la celula leucemica: a)early T-cell precursor (ETP, «subtipo inmaduro»), caracterizado porla ausencia de los inmunomarcadores CD1a, CD4 y CD8, y lapresencia de marcadores de celulas pluripotentes o mieloidescomo CD117, CD34, HLA-DR, CD13, CD33, CD11b, o CD654; b)subtipo cortical, caracterizado por la expresion aberrante de lafamilia de factores de transcripcion con un dominio homeobox,tales como TLX3, NKX2.1 y NKX2.25–7, y por la expresion de losinmunomarcadores CD1, CD4 y CD85 y el Pre-T1 o Pre-T2/Pre-T3(E)6, y c) subtipo maduro, que se caracteriza por la expresion deloncogen TAL5–7, los inmunomarcadores CD4, CD8 y CD35 y elreceptor de celulas Tab6. En la tabla 1 se resumen las principales

Tabla 1Principales lesiones cromosomicas recurrentes en la leucemia aguda linfoblastica T

que definen subgrupos moleculares

Gen afectado Lesion cromosomica Frecuencia (%)

HOXA-RCTß Inv(7)(p15;q34); t(7;7)(p15;q34) 3

HOXA(SET-NUP214) del9q34; inv(14)(q11.2q13) 3

HOXA(MLL-ENL) t(11;19)(q23;p13) 1

HOXA(CALM-AF10) t(10;11)(p13;q14) 10

TLX1(HOX11) t(10;14)(q24;q21); t(7;10)(q34;q24) 4-7 (n)/14 (a)

TLX3(HOX11L2) t(5;14)(q35;q32) 20 (n)/13 (a)

NKX2.1 Inv(14)(q13;q32.33); t(7;14)(q34;q13) 5

NKX2.2 t(14;20)(q11;p11) 1

TAL1-RCTa/d t(1;14)(p32;q11); t(1;7)(p32;q34) 3

SIL-TAL1 del1p32 9-30

TAL2 t(7;9)(q34;q32) 1

LYL1 t(7;19)(q34;p13) < 1

OLIG2(BHLHB1) t(14;21)(q11.2;q22) Un caso

descrito

LMO1 t(11;14)(p15;q11); t(7;11)(q34;p15) 1

LMO2 t(11;14)(p13;q11); t(7;11)(q34;p13);

del11p13

6; 3(del)

LMO3 t(7;12)(q34;p12) < 1

c-MYB t(6;7)(q23;q34) 6 (n)/7

a: adultos; n: ninos.


alteraciones cromosomicas que caracterizan estos 3 subtiposmoleculares.

Secuenciacion de nueva generacion

Otro gran avance en el conocimiento de nuevos genes queparticipan en el desarrollo de la LAL-T se ha producido con eldesarrollo de las nuevas plataformas de next generation sequencing

(NGS, «secuenciacion de nueva generacion»). Esta tecnica permitedetectar mutaciones puntuales con muy alta sensibilidad y LOH yCNV con muy alta resolucion. En la tabla 2 se muestran losprincipales genes con mutaciones puntuales recurrentes queafectan a la LAL-T. A principios del ano 2012 el grupo de Mullighan,en el St. Jude Children’s Research Hospital, publico la primerasecuenciacion completa del genoma en LAL realizada en 12muestras de LAL-T infantil de tipo ETP8, y demostraron que estesubtipo de LAL presenta mutaciones somaticas activadoras encitocinas y genes que participan en la vıa de RAS, tales como NRAS,KRAS, FLT3, IL7R, JAK3, JAK1, SH2B3 y BRAF, ası como alteracionesgeneticas que inactivan genes que participan en el desarrollohematopoyetico, como GATA3, ETV6, RUNX1, IKZF1 y EP300, y genesmodificadores de histonas (EZH2, EED, SUZ12, SETD2 y EP300). Cabedestacar que el espectro mutacional identificado en la leucemiaETP era parecido al de las leucemias agudas mieloides (LAM) demal pronostico, con genes afectados que definen el caracterpluripotencial de la celula mieloide8. Recientemente, otro estudiodel exoma completo en muestras de leucemia ETP en adultos haidentificado mutaciones en la metiltransferasa DNMT3A en un 16%de los enfermos (10/68), frecuencia similar a la detectada en laLAM. Ademas, se han encontrado mutaciones en las cadherinasFAT1 (25%) y FAT2 (20%), implicando ası a genes que participan enla adhesion celular y en la interaccion entre celula leucemica yestroma9. Utilizando esta misma tecnica, De Keersmaecker et al.



E. Genesca et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx 3

G Model


identificaron mutaciones en el gen CNOT3 en un 3,8% (8/211) de lasmuestras de LAL-T analizadas. Las mutaciones identificadasprovocan una menor expresion del gen, lo que evidencia queCNOT3 podrıa actuar como un gen supresor de tumores10. Ademas,se identificaron mutaciones en los genes RPL10 (5,2%, 11/211) yRPL5 (1,9%, 4/211). Ambos genes codifican por proteınas riboso-males que forman parte del complejo ribosomal 60S10. La mutacionrecurrente mas frecuentemente observada en RPL10, un cambio deaminoacido Arg98Ser, provoca un incremento de la proliferacion yun defecto en la biogenesis de los ribosomas en las celulaslinfoides, lo que demuestra que esta mutacion podrıa ayudar a lacelula leucemica a disminuir su actividad traduccional y decrecimiento en favor de la proliferacion.

Leucemia aguda linfoblastica de precursores T del adulto e infantil

A medida que el numero de genes implicados en la LAL-Taumenta y lo hace tambien el numero de muestras analizadas, laLAL-T del adulto y la infantil se perfilan como 2 subgruposdiferenciados. En el amplio estudio de secuenciacion realizado porel grupo de Cools en 67 muestras de LAL-T en el momento deldiagnostico se observo que el numero de mutaciones en adultos era2,5 veces mayor que en ninos (21,0 frente a 8,2), con una claracorrelacion entre la edad y el numero de mutaciones. Sin embargo,este hecho no comporto ninguna significacion pronostica. Asımismo, se observo que los adultos presentaban mayormentemutaciones en genes reguladores del patron de metilacion, talescomo KDM6A (4,5%, 3/67) y MAGEC3 (3,0%, 2/67), en reguladores dela transcripcion, como PHF6 (17,9%, 12/67), y en genes supresoresde tumores, como CNOT3 y FBXW7 (11,9%, 8/67)10. Ası mismo, en elestudio del exoma realizado por Neumann et al. en muestras deadultos con LAL-T ETP se identificaron tambien mutacionesespecıficas en genes reguladores de la metilacion, como lametiltransferasa DNMT3A9. Por otro lado, tal y como se hamencionado anteriormente, en el estudio del exoma realizadopor De Keersmaecker et al. en muestras de LAL infantil seidentificaron mutaciones especıficas en proteınas que formanparte del complejo ribosomal 60S10. Todos estos datos evidencia-rıan que la patogenia de la LAL-T en adultos y ninos podrıa serdistinta. Mientras que en el adulto los factores epigeneticostendrıan un papel determinante, en ninos los cambios en elmetabolismo celular y en la biosıntesis de macromoleculas yorganulos necesarios para la generacion de nuevas celulasdesarrollarıan un papel clave en el desarrollo tumoral. Estees un campo en la LAL-T de nueva exploracion que veremosdesarrollar en el futuro inmediato, con sus consecuencias a nivelterapeutico.

Un nuevo protagonista en la leucemia aguda linfoblastica de

precursores T: los microacidos ribonucleicos

Con el avance en el conocimiento molecular de la LAL-T no solose han podido identificar genes supresores de tumores yoncogenes, sino que, ademas, se han identificado mutaciones engenes no codificantes, como los microacidos nucleicos (miARN).Los miARN son una de las moleculas reguladoras mas abundantesen los organismos multicelulares e influyen en la expresion de ungran numero de genes. El cluster miR-17-92, y en concreto el miR-19b, fue el primer miARN descrito que se sobreexpresaba enmuestras humanas de LAL-T11. Posteriormente se describio laexistencia de una doble traslocacion clonal del locus TCR/D en labanda cromosomica 14q11, que afectaba, por un lado, a NOTCH1, atraves de la traslocacion t(9;14)(q34;q11), y por otro, al cluster

miR-17-92, a traves de t(13;14)(q32;q11). Poco despues se observoque la coexpresion de la forma activa de NOTCH1 y el miR-19 enprogenitores hematopoyeticos de raton aceleraba la leucemia


inducida por NOTCH1 en el modelo murino, demostrando lacooperacion de este miARN en el desarrollo de la LAL-T. Ademas, sepudo identificar a los genes BIM, PTEN, PRKAA1, DOCK5 y PPP2R5E

como genes regulados por dicho miARN12. En 2011 se publico elprimer cribado de miARN en la LAL-T. Mavrakis et al. identificaron5 miARN (miR-19b, miR-20a, miR-26a, miR-92 y miR-223) capacesde acelerar la leucemia en un modelo de LAL-T en raton, yobservaron, ademas, que estos miARN actuan de forma cooperativainhibiendo a genes supresores de tumores, tales como PTEN, BIM yFBXW713. El grupo de Baldus, especializado en la caracterizacionmolecular de las LAL-T ETP, observaron la sobreexpresion de miR-221 y miR-222, y la infraexpresion de miR-151-3p, miR-19a, miR-20b, miR-342-3p, miR-363 y miR-576-3p mediante el analisis dematrices de expresion de miARN en muestras de adultos con LAL-TETP. El citado grupo demostro tambien que la sobreexpresion demiR-222 comportaba una disminucion de los valores de ARNmensajero del gen ETS1, regulador de la diferenciacion de losmacrofagos, evidenciando que la sobreexpresion de miR-222 en lasLAL-T ETP imprimirıa el caracter mieloide presente en este subtipo.Ademas, el grupo observo que la alta expresion de miARN seasociaba de forma positiva a la expresion de genes con impactopronostico en la LAL-T ETP14. Recientemente se ha descrito que laexpresion de miR-150, un miARN que ha sido ampliamenteestudiado en celulas B, aumenta en celulas T CD4+ o CD8+ ydisminuye en las celulas T CD4+-CD8+ (celulas T dobles positivas, T-DP), y es capaz de regular la expresion de NOTCH3 tanto en celulasT-DP como en celulas T CD4+ o CD8+. Ademas, los autores indicanun posible papel de este miARN en la LAL-T, ya que regula laproliferacion y la apoptosis en lıneas celulares de celulas T15. En lasLAL-T de subtipo maduro, que sobreexpresan TAL1, se ha observadoque la expresion del oncogen TAL1 provoca una sobreexpresion demiR-223 y, en consecuencia, una desregulacion de las dianas delmiARN tales como FBXW7, supresor tumoral clave en el desarrollode la LAL-T16. Sin duda alguna, este tipo de regulacion sera descritaen otros tipos de cancer. Finalmente, se ha relacionado a miR-142-3p, que se sobreexpresa en leucemias T13,17, con un posiblemecanismo de resistencia a glucocorticoides, ya que es capaz deregular la traduccion de la isoforma a del receptor de glucocorti-coides (GRa)17.

Implicacion clınica: valor pronostico de los biomarcadores

La forma de evaluar si la informacion obtenida en lainvestigacion basica es relevante para la clınica es correlacionandoestos datos con la informacion medica de grupos de pacientesincluidos en protocolos de tratamiento homogeneos, y establecerel valor pronostico de los diferentes marcadores moleculares. En latabla 3 se resumen los marcadores moleculares con valorpronostico identificados hasta hoy. Lo que se observa es que sibien el numero de marcadores con significado pronostico aumenta,tambien aumentan los estudios que obtienen resultados distintos,a veces discordantes. El ejemplo mas claro es el valor predictivo delas mutaciones en NOTCH1/FBWX7 en ninos. Dos grupos distintos,con 2 protocolos distintos de tratamiento (el ingles MRC UKALL-200318 y el aleman ALL-BFM 200019) han confirmado lasmutaciones en NOTCH1 como marcador de pronostico favorableen la LAL-T infantil. No obstante, el grupo americano de oncologıapediatrica Pediatric Oncology Group no hallo valor predictivo en unestudio de 47 pacientes incluidos en 5 protocolos distintos detratamiento20. Ası mismo, en el estudio multicentrico realizado porun grupo frances, que incluyo ninos tratados con 2 protocolosdistintos (EORTC 5881/58951), se observo que las mutaciones deNOTCH 1 solo tenıan valor pronostico favorable en la respuestatemprana al tratamiento21. En el caso de los adultos, el valorpronostico de NOTCH1/FBWX7 aun es mas difıcil de analizar porqueexisten menos estudios y porque tambien existen resultados



Tabla 3Principales biomarcadores indicadores de pronostico en la leucemia aguda linfoblastica T

Biomarcador Pronostico

Ninos Adultos

Subtipo de LAL-T

ETP Desfavorable4 Desfavorable25/sin impacto45

Cortical NA NA

Madura NA NA

Alteraciones cromosomicas (traslocaciones)

CALM-AFA10 Desfavorable46 Desfavorable45

TAL1 Favorable49/sin impacto50 NA

TLX1 Favorable51 Favorable52

TLX3 Desfavorable47/sin impacto49 Desfavorable53

BCR-ABL1 Desfavorable54 NA

Alteraciones cromosomicas (deleciones)

CDKN2A/2B Favorable55 Desfavorable56/favorable (deleciones homocigotas)25

BCL11B NA Favorable (deleciones homocigotas)25

TP53 NA Desfavorable (deleciones heterocigotas)25

Alteraciones cromosomicas (amplificaciones)

NUP214-ABL1 Desfavorable si asociado a la

expresion de TLX350

NA

Alteraciones cromosomicas (mutaciones puntuales)

NOTCH1/FBWX7 Favorable18,19/favorable en

respuesta temprana21/sin impacto20

Favorable22,23,25/sin impacto24

DNMT3A NA Desfavorable25

IDH1/2 NA Desfavorable25

WT1 Sin impacto58 Desfavorable en subgrupo LAL-T de origen tımico

de riesgo estandar58

RUNX1 NA Desfavorable57

TCR

Ausencia de delecion bialelica en TCRG Desfavorable59 Desfavorable25

Inmunomarcadores

CD13+ (marcador mieloide) NA Desfavorable25

CD8+ NA Favorable25

CD62L+ NA Favorable25

Enfermedad residual mınima Factor pronostico independiente

de respuesta a tratamiento26,60

Factor pronostico independiente de respuesta

a tratamiento27,48

ETP: early T-cell precursor («precursores T muy inmaduros»); LAL-T: leucemia aguda linfoblastica de precursores T; NA: no analizado; TCR: T cell receptor («receptor de celulas

T»).


G Model


contradictorios en funcion de los distintos protocolos de trata-miento (LALA-94 y GRAALL03/05, del grupo frances22,23, y losprotocolos del grupo aleman GMALL 05/93 y 06/9924) (tabla 3).Recientemente, un estudio realizado con pacientes incluidos en unprotocolo del Eastern Cooperative Oncology Group (E2993ECOG), haconfirmado el valor pronostico favorable de las mutaciones enNOTCH1/FBWX7 en una serie de 53 pacientes adultos25. Endefinitiva, por un lado existe una variacion de resultados asociadosal uso de muestras provenientes de distintos protocolos detratamiento dentro de un mismo estudio, y por otro, un impactodiferente en funcion del empleo de protocolos de tratamientodistintos entre los diferentes grupos de trabajo en LAL-T. Por lotanto, es necesario realizar estudios de cooperacion internacionalque incluyan diferentes grupos de trabajo con su respectivoprotocolo de tratamiento para poder definir claramente laimplicacion clınica de los distintos marcadores molecularesactualmente existentes.

Enfermedad residual mınima

El analisis de la enfermedad residual mınima (ERM), ya seamediante citometrıa de flujo (para inmunofenotipos aberrantes),mediante deteccion del gen de fusion por reaccion en cadena de lapolimerasa (para leucemias con traslocacion en el T cell receptor

[TCR, «receptor de celula T»] u otras), o reordenamiento del TCR, esel factor pronostico de respuesta a tratamiento mas claro y potenteque existe actualmente en la LAL-T, tanto infantil como la del


adulto26,27. Este marcador resulta de gran utilidad para elseguimiento de la respuesta del paciente al tratamiento y parala identificacion temprana de grupos de alto riesgo de recaıda, conla posibilidad de adaptar, e incluso anticipar, el tratamiento enestos pacientes.

Heterogeneidad clonal y recaıda

Los enfoques a escala genomica tambien han ayudado a definirla heterogeneidad clonal en la LAL-T en el momento deldiagnostico. La importancia de esta heterogeneidad subclonal seha puesto de manifiesto recientemente mediante el analisiscomparativo de CNV de muestras de LAL-T infantil en eldiagnostico y en la recaıda28. Clappier et al. observaron que sibien las celulas leucemicas en el diagnostico y en la recaıdacomparten un gran numero de lesiones geneticas, en la recaıda seobservan alteraciones y/o mutaciones geneticas que se encuentraninfrarrepresentadas en las muestras de diagnostico. Ası pues, en elmomento del diagnostico la leucemia estarıa compuesta pordistintos subclones que compartirıan un mismo ancestro comunpreleucemico, pero solo uno o algunos serıan capaces de adquiriruna ventaja selectiva en un microentorno determinado (nicho) yproliferar hasta desarrollar la leucemia. La recaıda estarıacompuesta mayoritariamente por clones poco representados enel diagnostico, que han sido seleccionados durante el tratamiento.El cribado mutacional de pares de muestras de pacientes con LALinfantil en el diagnostico y en la recaıda mediante NGS identifico




G Model


que el gen NT5C2 estaba especıficamente mutado en la recaıda29.La secuenciacion del gen en un mayor numero de pacientesconfirmo que las mutaciones en NT5C2 se encontraban en un 19%de las muestras de LAL-T en recaıda. Estas mutaciones creanresistencia a la 6-mercaptopurina y a la 6-tioguanina, 2 analogos denucleosido utilizados en el tratamiento de la LAL-T, lo quedemostro por primera vez que la leucemia desarrollada en larecaıda es resistente al tratamiento29. Un estudio similar publicadopor Meyer et al. fue capaz de detectar mutaciones en NT5C2 en eldiagnostico en 2/7 muestras analizadas, con una frecuencia dealelos mutados del 0,01 y 0,02%, respectivamente, lo que indica queen algunos casos el clon resistente al tratamiento existe ya en eldiagnostico a muy baja frecuencia30. Estos datos evidencian que eltratamiento en el diagnostico y en la recaıda deberıa ser distinto.No obstante, no permiten predecir o anticipar los clones resistentesantes de iniciar el tratamiento. Ademas, cuestionan el origen delclon resistente al tratamiento en aquellos casos en que no sedetecta en el diagnostico. Quiza la generacion de subclones serıa unproceso mucho mas dinamico y claramente influido por laspresiones selectivas del microentorno, tales como el tratamiento.

Tratamiento

Muchos de los farmacos utilizados en el tratamiento de la LAL sedesarrollaron antes de los anos de la decada de 1970. Desdeentonces el tratamiento de la LAL no ha dejado de mejorar hastallegar a una tasa de supervivencia en la LAL infantil de cerca del90%, y en adultos, de entre un 30-40%. Esto ha sido gracias a losnumerosos protocolos de tratamiento desarrollados por distintosgrupos de trabajo en LAL, en donde se ha optimizado el uso dedistintas combinaciones de farmacos, su dosis y las secuencias deadministracion. Junto a ello cabe citar el hecho de podermonitorizar la respuesta al tratamiento mediante deteccion dela ERM y poder adaptar el tratamiento en funcion de la respuesta.Ademas, la identificacion de grupos de riesgo especıficos enfuncion de las caracterısticas moleculares de la LAL, tales como lasLAL con cromosoma Filadelfia, ha permitido administrar trata-mientos mas especıficos y eficaces. No obstante, utilizandoestrategias de tratamiento parecidas en ninos y adultos, la tasade curacion en estos ultimos continua siendo baja. Esto es debido aque la enfermedad es geneticamente mas heterogenea y compleja,con una mayor presencia de variantes geneticas de mal pronostico,y porque, en muchos casos, el adulto no tolera la intensidad ydensidad del tratamiento que se administra a los ninos.

Tratamiento estandar

Los pacientes con LAL-T, excepto los adultos con subtipocortical y menos de 100 � 109 leucocitos/l en sangre en elmomento del diagnostico, se incluyen en protocolos de alto riesgo,que en general son comunes o muy similares a los de la LAL deprecursores B, lo que no deja de ser llamativo tratandose deenfermedades diferentes a nivel genetico. Existen, no obstante,diferencias entre los protocolos de tratamiento entre adultos yninos, ya que en estos ultimos el regimen terapeutico es masintensivo, utilizando mayor frecuencia de ciclos y concentracionesmas altas de citostaticos. En adultos jovenes tienden a emplearseprotocolos de base pediatrica, lo que ha comportado una mejora enla supervivencia global31. Sin embargo, la aplicacion de estosregımenes terapeuticos solo es factible en pacientes con una edadmaxima de 45-55 anos, ya que si se aplican en pacientes mayores elincremento de mortalidad debido al tratamiento neutraliza elefecto positivo del tratamiento en sı31. En general, los pacientesadultos con LAL-T y criterios de alto riesgo se tratan conquimioterapia seguida de trasplante alogenico de progenitoreshematopoyeticos.


Nuevos tratamientos

Algunas de las alteraciones moleculares identificadas en la LALhan sido utilizadas como dianas de nuevos farmacos especıficos. Elejemplo mas paradigmatico lo constituye el gen de fusion BCR-

ABL1 y el desarrollo de inhibidores de tirosincinasas (imatinib,dasatinib, nilotinib, bosutinib y ponatinib, entre otros), algunos delos cuales se han ensayado con exito en ninos y adultos con LAL conla citada traslocacion32,33. Una minorıa de los pacientes con LAL-Tpresentan alteraciones geneticas que afectan al gen ABL1, comoNUP214-ABL1, EML1-ABL1 y ETV6-ABL1, para los que tambien seesta investigando la eficacia de estos inhibidores34.

Uno de los farmacos aprobados para el tratamiento de la LAL-Tresistente o en segunda o ulterior recaıda es la nelarabina. Esteanalogo de deoxiguanosinas, que se acumula de forma especıficaen las celulas T, ha proporcionado resultados prometedores enestudios de fase I y II realizados tanto en adultos como en ninos enrecaıda35. La toxicidad mas relevante es la neurologica35. ElChildren’s Oncology Group demostro que la inclusion de nelarabinaen el tratamiento intensivo con quimioterapia en pacientes conLAL-T diagnosticados de novo y de alto riesgo era factible, conresultados esperanzadores36, y ha incluido esta combinacion en suprotocolo de tratamiento actual (COG AALL0434).

Inmunoterapia

Un gran paso adelante en el tratamiento de la LAL ha sido laincorporacion de la terapia especıfica mediante anticuerposmonoclonales, tales como anti-CD20 (rituximab), anti-CD19(blinatumomab, que ademas es anti-CD3), anti-CD52 (alemtuzu-mab), anti-CD22 (epratuzumab e inotuzumab ozogamicina) y anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicina), entre otros37. La mayorıa deestos anticuerpos monoclonales van dirigidos contra las celulas Bmalignas. En el caso de la LAL-T existen algunos estudios realizadoscon alemtuzumab, ya que reconoce tanto celulas T como B, conresultados no muy esperanzadores y efectos secundarios consi-derables38.

Futuros tratamientos

Los nuevos tratamientos en la LAL-T deben basarse en los datosmoleculares y en el subtipo, es decir, deben personalizarse lo masposible. En este sentido, la caracterizacion molecular del subtipoETP de LAL-T, de mal pronostico tanto en ninos como en adultos,abre la posibilidad de utilizar farmacos empleados en eltratamiento de la LAM, tales como los inhibidores del FLT339 oinhibidores de JAK/STAT40. Otras futuras estrategias terapeuticaspodrıan ser los inhibidores de metiltransferasas o de las histonasdesacetilasas para las LAL-T en adultos, ası como los inhibidores delcomplejo ciclina-CDK: D3 CDK4/6, que son eficaces en la inhibicionde la proliferacion de blastos T, tanto del diagnostico como de larecaıda in vivo41.

Una forma de tratamiento especıfico es utilizar como dianaterapeutica proteınas que actuen mas alla (downstream) delreceptor celular y que tengan funciones reguladoras en la vıa desenalizacion celular afectada en la celula leucemica. Un ejemploson las fosfatasas. En la LAL-T se han identificado deleciones dePTPN2 en pacientes que ademas tienen delecionado TLX1, y se haobservado que una disminucion de la expresion de la fosfatasa enblastos no mutados incrementa la proliferacion y la sensibilidad acitocinas, ademas de afectar de forma negativa la respuesta aimatinib42. Otra fosfatasa clave en la progresion de la LAL-T es laserın-treonina fosfatasa PP2B o calcineurina. La inhibicion de laactividad de la fosfatasa mediante el uso de FK506 y ciclosporinacomporta un bloqueo de la proliferacion y un incremento de laapoptosis de celulas leucemicas de raton43. Ademas, estudios




G Model


realizados en un modelo de leucemia T en raton, en donde losblastos no expresan la fosfatasa, se ha observado que lacalcineurina es clave para el desarrollo tumoral, ya que la ausenciade la fosfatasa impide a las celulas iniciadoras de la leucemiadesarrollar la tipo T44.

Conclusiones

La mejora de la supervivencia y, en definitiva, el avance hacia lacuracion de los pacientes con LAL-T pasan por tener unainformacion molecular detallada y relevante para la clınica conel fin de acotar finamente el riesgo y el tratamiento. Estas son lasbases de la medicina personalizada. El avance en el conocimientomolecular de la LAL-T se incrementa de forma muy rapida, ya queel soporte tecnologico en el cual se basa este conocimiento esta encontinua evolucion. Las plataformas de secuenciacion continuaranperfeccionandose para poder detectar variantes muy pocorepresentadas y procesar un mayor numero de muestras parareducir los costes. Asimismo, se incorporaran nuevas tecnicas,como la secuenciacion de celulas aisladas (single cell sequencing),que ayudaran a entender e identificar los clones resistentes. Noobstante, el mayor reto se encuentra en poder trasladar toda estainformacion a la practica clınica diaria. Para ello es necesariorealizar estudios con muestras humanas y desarrollar modelosanimales de LAL-T humanizados, como el xenotrasplante. Esto noes posible sin la preservacion de muestras de buena calidad depacientes con LAL-T dentro de colecciones o biobancos, en dondelas muestras se recogen y se almacenan siguiendo un estrictoprotocolo de manipulacion, y se cubren adecuadamente losaspectos legales de la recoleccion. Ademas, se debe continuarevaluando el significado pronostico de los distintos biomarcadoresen pacientes incluidos en protocolos de tratamiento homogeneos,y establecer colaboraciones con otros grupos nacionalese internacionales para poder contrastar los datos. A largo plazo,es necesario identificar los clones resistentes y desarrollartratamientos especıficos dirigidos a estas celulas minoritarias ylocalizadas en nichos especıficos, como la medula osea. Estostratamientos deben de ser capaces de eliminar el clon resistenteantes de la recaıda del paciente (tratamiento preventivo).

Financiacion

Trabajo subvencionado en parte con el proyecto RD12/0036/0829 de la RTICC del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). JordiRibera esta financiado por la Sociedad Espanola de Hematologıa yHemoterapia (SEHH). Eulalia Genesca esta financiada por el ISCIII(contrato CA12/00468).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

Bibliografıa

1. Pui CH, Schrappe M, Ribeiro RC, Niemeyer CM. Childhood and adolescentlymphoid and myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2004;118–45.

2. Irving JA, Bloodworth L, Bown NP, Case MC, Hogarth LA, Hall AG. Loss ofheterozygosity in childhood acute lymphoblastic leukemia detected by gen-ome-wide microarray single nucleotide polymorphism analysis. Cancer Res.2005;65:3053–8.

3. Mullighan CG, Downing JR. Genome-wide profiling of genetic alterations inacute lymphoblastic leukemia: Recent insights and future directions. Leukemia.2009;23:1209–18.

4. Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, Behm FG, Raimondi SC, Pei D, et al.Early T-cell precursor leukaemia: A subtype of very high-risk acute lympho-blastic leukaemia. Lancet Oncol. 2009;10:147–56.

5. Ferrando AA, Neuberg DS, Staunton J, Loh ML, Huard C, Raimondi SC, et al. Geneexpression signatures define novel oncogenic pathways in T cell acute lympho-blastic leukemia. Cancer Cell. 2002;1:75–87.


6. Soulier J, Clappier E, Cayuela JM, Regnault A, Garcıa-Peydro M, Dombret H, et al.HOXA genes are included in genetic and biologic networks defining humanacute T-cell leukemia (T-ALL). Blood. 2005;106:274–86.

7. Homminga I, Pieters R, Langerak AW, de Rooi JJ, Stubbs A, Verstegen M, et al.Integrated transcript and genome analyses reveal NKX2-1 and MEF2C aspotential oncogenes in T cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell.2011;19:484–97.

8. Zhang J, Ding L, Holmfeldt L, Wu G, Heatley SL, Payne-Turner D, et al. The geneticbasis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Nature.2012;481:157–63.

9. Neumann M, Heesch S, Schlee C, Schwartz S, Gokbuget N, Hoelzer D, et al.Whole-exome sequencing in adult ETP-ALL reveals a high rate of DNMT3Amutations. Blood. 2013;121:4749–52.

10. De Keersmaecker K, Atak ZK, Li N, Vicente C, Patchett S, Girardi T, et al. Exomesequencing identifies mutation in CNOT3 and ribosomal genes RPL5 and RPL10in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2013;45:186–90.

11. Landais S, Landry S, Legault P, Rassart E. Oncogenic potential of the miR-106-363 cluster and its implication in human T-cell leukemia. Cancer Res.2007;67:5699–707.

12. Mavrakis KJ, Wolfe AL, Oricchio E, Palomero T, de Keersmaecker K, McJunkin K,et al. Genome-wide RNA-mediated interference screen identifies miR-19 tar-gets in Notch-induced T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Nat Cell Biol.2010;12:372–9.

13. Mavrakis KJ, van der Meulen J, Wolfe AL, Liu X, Mets E, Taghon T, et al. Acooperative microRNA-tumor suppressor gene network in acute T-cell lym-phoblastic leukemia (T-ALL). Nat Genet. 2011;43:673–8.

14. Coskun E, Neumann M, Schlee C, Liebertz F, Heesch S, Goekbuget N, et al.MicroRNA profiling reveals aberrant microRNA expression in adult ETP-ALL andfunctional studies implicate a role for miR-222 in acute leukemia. Leuk Res.2013;37:647–56.

15. Ghisi M, Corradin A, Basso K, Frasson C, Serafin V, Mukherjee S, et al. Modulationof microRNA expression in human T-cell development: Targeting of NOTCH3 bymiR-150. Blood. 2011;117:7053–62.

16. Mansour MR, Sanda T, Lawton LN, Li X, Kreslavsky T, Novina CD, et al. The TAL1complex targets the FBXW7 tumor suppressor by activating miR-223 in humanT cell acute lymphoblastic leukemia. J Exp Med. 2013;210:1545–57.

17. Lv M, Zhang X, Jia H, Li D, Zhang B, Zhang H, et al. An oncogenic role of miR-142-3p in human T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) by targeting gluco-corticoid receptor-alpha and cAMP/PKA pathways. Leukemia. 2012;26:769–77.

18. Jenkinson S, Koo K, Mansour MR, Goulden N, Vora A, Mitchell C, et al. Impact ofNOTCH1/FBXW7 mutations on outcome in pediatric T-cell acute lymphoblasticleukemia patients treated on the MRC UKALL 2003 trial. Leukemia. 2013;27:41–7.

19. Kox C, Zimmermann M, Stanulla M, Leible S, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Thefavorable effect of activating NOTCH1 receptor mutations on long-term out-come in T-ALL patients treated on the ALL-BFM 2000 protocol can be separatedfrom FBXW7 loss of function. Leukemia. 2010;24:2005–13.

20. Larson Gedman A, Chen Q, Kugel Desmoulin S, Ge Y, LaFiura K, Haska CL, et al.The impact of NOTCH1, FBW7 and PTEN mutations on prognosis and down-stream signaling in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia: A reportfrom the Children’s Oncology Group. Leukemia. 2009;23:1417–25.

21. Clappier E, Collette S, Grardel N, Girard S, Suarez L, Brunie G, et al. NOTCH1 andFBXW7 mutations have a favorable impact on early response to treatment, butnot on outcome, in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL)treated on EORTC trials 58881 and 58951. Leukemia. 2010;24:2023–31.

22. Asnafi V, Buzyn A, Le Noir S, Baleydier F, Simon A, Beldjord K, et al. NOTCH1/FBXW7 mutation identifies a large subgroup with favorable outcome in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL): A Group for Research on Adult AcuteLymphoblastic Leukemia (GRAALL) study. Blood. 2009;113:3918–24.

23. Ben Abdelali R, Asnafi V, Leguay T, Boissel N, Buzyn A, Chevallier P, et al.Pediatric-inspired intensified therapy of adult T-ALL reveals the favorableoutcome of NOTCH1/FBXW7 mutations, but not of low ERG/BAALC expression:A GRAALL study. Blood. 2011;118:5099–107.

24. Baldus CD, Thibaut J, Goekbuget N, Stroux A, Schlee C, Mossner M, et al.Prognostic implications of NOTCH1 and FBXW7 mutations in adult acute T-lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2009;94:1383–90.

25. Van Vlierberghe P, Ambesi-Impiombato A, De Keersmaecker K, Hadler M,Paietta E, Tallman MS, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profilingin adult T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2013;122:74–82.

26. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, Bowman WP, Carroll AJ, Carroll WL, et al.Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lympho-blastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: A Children’sOncology Group study. Blood. 2008;111:5477–85.

27. Toubai T, Tanaka J, Ota S, Fukuhara T, Hashino S, Kondo T, et al. Minimal residualdisease (MRD) monitoring using rearrangement of T-cell receptor and immu-noglobulin H gene in the treatment of adult acute lymphoblastic leukemiapatients. Am J Hematol. 2005;80:181–7.

28. Clappier E, Gerby B, Sigaux F, Delord M, Touzri F, Hernandez L, et al. Clonalselection in xenografted human T cell acute lymphoblastic leukemia recapi-tulates gain of malignancy at relapse. J Exp Med. 2011;208:653–61.

29. Tzoneva G, Perez-Garcia A, Carpenter Z, Khiabanian H, Tosello V, Allegretta M,et al. Activating mutations in the NT5C2 nucleotidase gene drive chemotherapyresistance in relapsed ALL. Nat Med. 2013;19:368–71.

30. Meyer JA, Wang J, Hogan LE, Yang JJ, Dandekar S, Patel JP, et al. Relapse-specificmutations in NT5C2 in childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet.2013;45:290–4.


http://refhub.elsevier.com/S0025-7753(14)00123-7/sbref0005








































































































G Model


31. Huguet F, Leguay T, Raffoux E, Thomas X, Beldjord K, Delabesse E, et al.Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negativeacute lymphoblastic leukemia: The GRAALL-2003 study. J Clin Oncol.2009;27:911–8.

32. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, Slayton WB, Sather H, Devidas M, et al.Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: A Children’s Oncology Group study. JClin Oncol. 2009;27:5175–81.

33. Ravandi F, O’Brien S, Thomas D, Faderl S, Jones D, Garris R, et al. First report ofphase 2 study of dasatinib with hyper-CVAD for the frontline treatment ofpatients with Philadelphia chromosome-positive (Ph+) acute lymphoblasticleukemia. Blood. 2010;116:2070–7.

34. Quintas-Cardama A, Tong W, Manshouri T, Vega F, Lennon PA, Cools J, et al.Activity of tyrosine kinase inhibitors against human NUP214-ABL1-positive Tcell malignancies. Leukemia. 2008;22:1117–24.

35. Kurtzberg J, Ernst TJ, Keating MJ, Gandhi V, Hodge JP, Kisor DF, et al. Phase I studyof 506U78 administered on a consecutive 5-day schedule in children and adultswith refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2005;23:3396–403.

36. Dunsmore KP, Devidas M, Linda SB, Borowitz MJ, Winick N, Hunger SP, et al.Pilot study of nelarabine in combination with intensive chemotherapy in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children’s OncologyGroup. J Clin Oncol. 2012;30:2753–9.

37. Hoelzer D, Gokbuget N. Chemoimmunotherapy in acute lymphoblastic leuke-mia. Blood Rev. 2012;26:25–32.

38. Angiolillo AL, Yu AL, Reaman G, Ingle AM, Secola R, Adamson PC. A phase II studyof Campath-1H in children with relapsed or refractory acute lymphoblasticleukemia: A Children’s Oncology Group report. Pediatr Blood Cancer.2009;53:978–83.

39. Lhermitte L, Ben Abdelali R, Villarese P, Bedjaoui N, Guillemot V, Trinquand A,et al. Receptor kinase profiles identify a rationale for multitarget kinaseinhibition in immature T-ALL. Leukemia. 2013;27:305–14.

40. Roberts KG, Morin RD, Zhang J, Hirst M, Zhao Y, Su X, et al. Genetic alterationsactivating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lympho-blastic leukemia. Cancer Cell. 2012;22:153–66.

41. Sawai CM, Freund J, Oh P, Ndiaye-Lobry D, Bretz JC, Strikoudis A, et al.Therapeutic targeting of the cyclin D3:CDK4/6 complex in T cell leukemia.Cancer Cell. 2012;22:452–65.

42. Kleppe M, Lahortiga I, El Chaar T, De Keersmaecker K, Mentens N, Graux C, et al.Deletion of the protein tyrosine phosphatase gene PTPN2 in T-cell acutelymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2010;42:530–5.

43. Medyouf H, Alcalde H, Berthier C, Guillemin MC, dos Santos NR, Janin A, et al.Targeting calcineurin activation as a therapeutic strategy for T-cell acutelymphoblastic leukemia. Nat Med. 2007;13:736–41.

44. Gachet S, Genesca E, Passaro D, Irigoyen M, Alcalde H, Clemenson C, et al.Leukemia-initiating cell activity requires calcineurin in T-cell acute lympho-blastic leukemia. Leukemia. 2013;27:2289–300.

45. Ben Abdelali R, Asnafi V, Petit A, Micol JB, Callens C, Villarese P, et al. Theprognosis of CALM-AF10-positive adult T-cell acute lymphoblastic leukemiasdepends on the stage of maturation arrest. Haematologica. 2013;98:1411–717.

46. Asnafi V, Radford-Weiss I, Dastugue N, Bayle C, Leboeuf D, Charrin C, et al.CALM-AF10 is a common fusion transcript in T-ALL and is specific to theTCRgammadelta lineage. Blood. 2003;102:1000–6.


47. Van Grotel M, Meijerink JP, Beverloo HB, Langerak AW, Buys-Gladdines JG,Schneider P, et al. The outcome of molecular-cytogenetic subgroups in pediatricT-cell acute lymphoblastic leukemia: A retrospective study of patients treatedaccording to DCOG or COALL protocols. Haematologica. 2006;91:1212–21.

48. Kikuchi M, Tanaka J, Kondo T, Hashino S, Kasai M, Kurosawa M, et al. Clinicalsignificance of minimal residual disease in adult acute lymphoblastic leukemia.Int J Hematol. 2010;92:481–9.

49. Cave H, Suciu S, Preudhomme C, Poppe B, Robert A, Uyttebroeck A, et al. Clinicalsignificance of HOX11L2 expression linked to t(5;14)(q35;q32), of HOX11expression, and of SIL-TAL fusion in childhood T-cell malignancies: Resultsof EORTC studies 58881 and 58951. Blood. 2004;103:442–50.

50. Ballerini P, Landman-Parker J, Cayuela JM, Asnafi V, Labopin M, Gandemer V,et al. Impact of genotype on survival of children with T-cell acute lymphoblasticleukemia treated according to the French protocol FRALLE-93: The effect ofTLX3/HOX11L2 gene expression on outcome. Haematologica. 2008;93:1658–65.

51. Schneider NR, Carroll AJ, Shuster JJ, Pullen DJ, Link MP, Borowitz MJ, et al. Newrecurring cytogenetic abnormalities and association of blast cell karyotypeswith prognosis in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: A pediatriconcology group report of 343 cases. Blood. 2000;96:2543–9.

52. Ferrando AA, Neuberg DS, Dodge RK, Paietta E, Larson RA, Wiernik PH, et al.Prognostic importance of TLX1 (HOX11) oncogene expression in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2004;363:535–6.

53. Baak U, Gokbuget N, Orawa H, Schwartz S, Hoelzer D, Thiel E, et al. Thymic adultT-cell acute lymphoblastic leukemia stratified in standard- and high-risk groupby aberrant HOX11L2 expression: Experience of the German multicenter ALLstudy group. Leukemia. 2008;22:1154–60.

54. Raanani P, Trakhtenbrot L, Rechavi G, Rosenthal E, Avigdor A, Brok-Simoni F,et al. Philadelphia-chromosome-positive T-lymphoblastic leukemia: Acuteleukemia or chronic myelogenous leukemia blastic crisis. Acta Haematol.2005;113:181–9.

55. Krieger D, Moericke A, Oschlies I, Zimmermann M, Schrappe M, Reiter A, et al.Frequency and clinical relevance of DNA microsatellite alterations of theCDKN2A/B, ATM and p53 gene loci: A comparison between pediatric precursorT-cell lymphoblastic lymphoma and T-cell lymphoblastic leukemia. Haemato-logica. 2010;95:158–62.

56. Yamada Y, Hatta Y, Murata K, Sugawara K, Ikeda S, Mine M, et al. Deletions ofp15 and/or p16 genes as a poor-prognosis factor in adult T-cell leukemia. J ClinOncol. 1997;15:1778–85.

57. Grossmann V, Haferlach C, Weissmann S, Roller A, Schindela S, Poetzinger F,et al. The molecular profile of adult T-cell acute lymphoblastic leukemia:Mutations in RUNX1 and DNMT3A are associated with poor prognosis in T-ALL. Genes Chromosomes Cancer. 2013;52:410–22.

58. Tosello V, Mansour MR, Barnes K, Paganin M, Sulis ML, Jenkinson S, et al. WT1mutations in T-ALL. Blood. 2009;114:1038–45.

59. Gutierrez A, Dahlberg SE, Neuberg DS, Zhang J, Grebliunaite R, Sanda T, et al.Absence of biallelic TCRgamma deletion predicts early treatment failure inpediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28:3816–23.

60. Schrappe M, Valsecchi MG, Bartram CR, Schrauder A, Panzer-Grumayer R,Moricke A, et al. Late MRD response determines relapse risk overall and insubsets of childhood T-cell ALL: Results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 study.Blood. 2011;118:2077–84.











































































































Documents

Leucemia aguda linfoblástica de precursores T: de la biología a la clínica