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Leucemia Linfática Crónica 2008: Actualización del Diagnóstico y
Tratamiento
Isidro Jarque
Servicio de Hematología
H. U. La Fe
10 de julio de 2008
Introducción
• Leucemia más frecuente (30-40% del total)
• Mayor incidencia con la edad y en países
occidentales
• Edad mediana: 70 años (30% < 55 años)
• Ligero predominio masculino (1,5:1)
• Factores genéticos: LLC familiar
• Curso clínico heterogéneo
• La mayoría (85-90%) se diagnostican en estadio A
Diagnóstico
• Morfología característica en extensiones de sangre– LLC típica: > 90% son linfocitos de pequeño
tamaño, con cromatina en grumos, sin nucleolos y escaso citoplasma.
– LLC atípica: 10-54% de prolinfocitos (PL-LLC) o > 15% de linfocitos con características linfoplasmocitoide y núcleos hendidos
Diagnóstico
Diagnóstico
• Inmunofenotipo: positividad para CD5, CD19, CD20, y CD23. CD79b -/+ débil, FMC7 -/+ débil, IgS + débil.
Diagnóstico
Sistema de puntuación de Matutes
Marcador Puntuación 1 0
Smlg CD5 CD23 FMC7 CD22/CD79b
Débil FuertePositivo NegativoPositivo NegativoNegativo Positivo Débil Fuerte
LLC > 3, otras neoplasias linfoides B < 3
Consideraciones Diagnósticas
• Diagnóstico cada vez más precoz (80% en estadio A), incluso sin linfocitosis (3% de la población > 40 años tiene LMSI).
• Pacientes más jóvenes (20-30% menores de 60 años): mayor implicación médica, psicológica y administrativa.
• Extremos del espectro:– Linfocitosis monoclonal benigna: estadio A(0) con <
30x109/L (CD38-).– Al menos el 50% de los pacientes, incluidos los
diagnosticados en estadio A(0) requieren tratamiento. La mayor parte mueren por su LLC o por complicaciones relacionadas con el tratamiento.
Rawstron et al. Blood 2002
Hoffbrand & Hamblin. Leuk Res 2007
Pronóstico de la LLC
Factores PronósticosClásicos
Estadio clínico
Binet
Rai
Patrón de infiltración medular
Leucocitos (109/L)
Prolinfocitos (%)
Tiempo de duplicación linfocitaria
Favorable Desfavorable
A
0
No difuso
50
10
> 1 año
B, C
I, II, III, IV
Difuso
> 50
> 10
1 año
Factor
Estadios Clínicos
Definición
Linfocitosis en sp
Linfocitosis + adenopatías
Linfocitosis + hepato y/o espleno
Linfocitosis + anemia (Hb < 11 g/dL)
Linfocitosis + trombocitopenia (plaq < 100 x 109/L)
Estadio
0
I
II
III
IV
Supervivencia
> 120
85
60
24
24
Clasificación de Rai
Definición
< 3 regiones ganglionares afectas
Sin citopenias
3 regiones ganglionares afectas
Sin citopenias
Anemia (Hb < 10 g/dL) o
Trombocitopenia (< 100 x 109/L)
Estadio
A
B
C
Supervivencia
> 120
50
24
Estadios Clínicos
Clasificación de Binet
Estado mutacional IgVH
Citogenética
LDH y 2microglobulina
CD38
ZAP-70
Favorable DesfavorableFactor
RecientesFactores Pronósticos
Mutado
Normal, del 13q14
Normales
Negativo
Negativo
No mutado
del11q, del 17p13
Elevados
Positivo
Positivo
Hamblin TJ, et al. Blood 1999
Estado Mutacional de IGVH
CD38
•Facilidad de determinación por citometría de flujo
• Varios umbrales de positividad (5, 7, 20, 30%)
• Expresión variable a lo largo del tiempo
• Valor pronóstico independiente de IgVH en varias series
Damle R et al. Blood 1999
Correlación IGVH-CD38
ZAP-70
• Tirosíncinasa presente en los linfocitos T y ausente o baja en
los linfocitos B
• Presente en la mayoría de las LLC no mutadas
• Múltiples técnicas de estudio
• Citometría de flujo
• PCR cuantitativa
• Necesidad de estandarización (discordancias: 8-25%)
• Variabilidad escasa en el tiempo
Montserrat, E. Hematology 2006:279-84
Expresión de ZAP-70 detectada por citometría de flujoSupervivencia libre de progresión
Montserrat, E. Hematology 2006:279-84
Expresión de ZAP-70 detectada por citometría de flujoSupervivencia global
Normal
100
80
60
40
20
0
17p del 11q del +12q
13q del
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Años
Alteraciones citogenéticas por FISH y supervivencia global en LLC
Su
per
vive
nci
a %
Döhner et al. N Engl J Med 2000
Tratamiento de la LLC
Consideraciones Previas
• A pesar de los avances en el tratamiento, ninguna modalidad terapéutica aumenta la supervivencia global de los enfermos.
Supervivencia libre de progresión
0 1 2 3 4 50
25
50
75
100
Po
rce
nta
je
Years
F
C
P < 0,0005
FC
Cavotsky et al. Lancet 2007
Supervivencia global
0 1 2 3 4 50
25
50
75
100
Po
rce
nta
je
Years
F
FC
C
Cavotsky et al. Lancet 2007
Cuestiones Previas
– ¿Sigue vigente el “esperar y ver” en los pacientes con características de mal pronóstico [p.ej. del(17p)]?
– ¿Cuál es el mejor tratamiento de primera línea?– ¿Deben tratarse todos los pacientes por igual?– ¿Cuál es el papel del TPH?
¿Tratamiento Inicial o Diferido?
CLL Trialist Group, J NCI 1999
¿Tratamiento Inicial o Diferido?
Cuándo iniciar tratamiento en la LLC
• Estadio B voluminoso y estadio C.
• Estadio A sintomático o progresivo.
• Citopenias inmunes mal controladas.
• La presencia de uno o más factores de mal pronóstico no debería influir en el momento de iniciar tratamiento (estudio CLL1).
Dighiero et al. N Engl J Med 1998
Binet et al. Blood 2006
Bergmann et al. ASH 2007
Criterios de indicación de tratamiento (IWCLL/NCI-WG)
• Insuficiencia medular, anemia o trombocitopenia progresivas
• Esplenomegalia palpable (> 6 cm) o sintomática
• Adenopatías voluminosas (> 10 cm), progresivas o sintomáticas
• Linfocitosis progresiva ( > 50% en 2 meses o TDL < 6 meses)
• Síntomas de enfermedad:
– Pérdida de 10% de peso en 6 meses
– Fiebre (t 38ºC) 2 semanas sin evidencia de infección
– Sudoración nocturna 1 mes sin evidencia de infección
Hallek M et al. Blood 2008;111:5446-56
¿Qué tratamiento elegir?
• Características del paciente.
• Características del tratamiento.
• Características de la enfermedad.
Shanafelt & Kay. ASH Educational Book 2007
Características del Paciente
• Edad y comorbilidad.– Esperanza de vida >2 años: el objetivo es
aumentar la SLP y la SG.– Esperanza de vida <2 años: el objetivo es
mejorar los síntomas y minimizar la toxicidad.• Función renal disminuida: ajustar la dosis de
fludarabina.• Prueba de Coombs positiva: evitar la fludarabina
sola.• AHAI activa: tratar la AHAI antes de plantearse un
tratamiento específico para la LLC.Dearden et al. Blood 2008
Shanafelt & Kay. ASH Educational Book 2007
Características del Tratamiento
• La fludarabina aumenta la respuesta y la SLP pero no la SG frente a clorambucil.
• La combinación FC aumenta la respuesta y la SLP pero no la SG frente a fludarabina , aunque sí parece más tóxico.
• El alemtuzumab aumenta la respuesta y la SLP pero no la SG frente a clorambucil.
• El esquema FCR podría aumentar la respuesta, la SLP y la SG frente a fludarabina y FC (control histórico). Pendiente de estudio aleatorizado.
Rai et al. N Engl J Med 2000
Catovsky et al. Lancet 2007
Hillmen et al. J Clin Oncol 2007
Keating et al. J Clin Oncol 2005
Características de la Enfermedad
• Los pacientes con del(17p) responden mal y durante poco tiempo a clorambucil, fludarabina o FC; responden mejor a alemtuzumab.
• Los pacientes con del(11q) responden algo mejor a clorambucil, fludarabina o FC, pero durante poco tiempo. No responden bien al auto-TPH. Suelen cursar con adenopatías de gran tamaño.
• Los pacientes con adenopatías >5 cm responden mal a alemtuzumab.
Grever et al. J Clin Oncol 2007
Moreton et al. J Clin Oncol 2005
Casos Especiales (I)
• Los pacientes con esperanza de vida <2 años:
– Clorambucil en monoterapia.
– Fludarabina en monoterapia en caso de falta de respuesta, ajustando las dosis de forma libre, pero ¡OJO!
– Otros (rituximab, lenalidomida, ofatumumab, etc.).
Eichhorst et al. ASH 2007
Catovsky et al. Lancet 2007
Casos Especiales (II)
• Los pacientes con del(17p):
– Ensayo clínico.– Alemtuzumab en primera línea y TPH alogénico
si <65 años.– Metilprednisolona a altas dosis, CamPred, R-
CHOP si adenopatías > 5 cm.– Otros (flavopiridol, lenalidomida, ofatumumab).
Caballero et al. Clin Cancer Res 2005
Moreton et al. J Clin Oncol 2005
Chanan-Khan et al. J Clin Oncol 2006
Byrd et al. Blood 2007
Coiffier et al. Blood 2008
Casos Especiales (III)
• Citopenias autoinmunes activas:– Prednisona.– Ciclosporina, azatioprina, etc.– Rituximab.– Alemtuzumab.– (R-)COP.
• Síndrome de Richter:– R-CHOP (ojo con las citopenias) seguido de ATSP.– R-ESHAP (mucho ojo con las citopenias) seguido de
ATSP.– OFAR (oxaliplatino, fludarabina, ara-C, rituximab).– TPH alogénico.
Tsimberidou et al. J Clin Oncol 2008
Otras Consideraciones
• Riesgo elevado de segundas neoplasias:– Cutáneas.– Otras.
• Riesgo de infecciones (50% de las muertes):– Cuidado en pacientes mayores, diagnosticados en
estadio B/C y con IgVH no mutada.– IgIV en casos de hipogammaglobulinemia e infecciones
de repetición.– Antibióticos rotatorios en pacientes con bronquiectasias.– Profilaxis frente a Pneumocystis jiroveci en pacientes
tratados con fludarabina o alemtuzumab.– Profilaxis/tratamiento anticipado frente a CMV en
pacientes tratados con alemtuzumab.
Shanafelt et al. Ann Intern Med 2006Francis et al. Cancer 2006
Papel del TPH en la LLC
Montserrat E, Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18:915–26.
Auto-TPH (n = 122)
Alo-TPH (n = 38)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Años
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Pro
bab
ilid
ad
Recidiva tras TPH en LLC
Montserrat E, Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18:915–26.
Alo-TPH (n = 46)
Auto-TPH (n = 139)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Años
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Pro
bab
ilda
dSupervivencia Libre de Eventos
Inconvenientes del alo-TPH
Mortalidad a corto plazo elevada sin una adecuada selección de pacientesEnfermedad activa y voluminosaComorbilidades
Infecciones Un problema de larga duración
EICH crónicaDeseable, por su asociación con supervivencia libre de progresiónFuente de elevada morbilidad y mortalidad a largo plazo
Propuesta de consenso del EBMT: Indicaciones de alo-TPH en LLC
1 El alo-TPH es un procedimiento de eficacia probada en pacientes con LLC de alto riesgo
2 El alo-TPH es una opción razonable para pacientes jóvenes con:– Ausencia de respuesta o de corta duración (<12 m) tras un
tratamiento con análogos de las purinas– Recidiva <24 m después de un tratamiento con análogos de
las purinas o auto-TPH y genética de riesgo– Indicación de tratamiento (Cheson, 1996) y mutación de p53
3 Otras indicaciones y la estrategia óptima de TPH deben determinarse en estudios prospectivos
Dreger P et al. Leukemia 2007; 21:12-17
Nuevos Agentes
Nuevos Agentes
• Lumiliximab (anti-CD23)• Ofatumomab (Humax-CD20)• Bendamustina• Lenalidomida• Flavopiridol (inhibidor de la ciclincinasa)• Forodesina
Ensayos/Estudios
Ensayos Clínicos
• RFC en 1ª línea• R-CHOP-A en 2ª línea• Forodesina (Fase I) en 2ª-3ª línea
Estudios Observacionales
• Complicaciones infecciosas en pacientes con LLC que inician terapia antileucémica