Leucemias-agudas_2012_Medicine-Programa-de-Formaci-n-M-dica-Continuada-Acreditado.pdf

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Leucemias agudasA. Snchez Salinas, J. Monserrat Coll, P. Rosique Cortina y J.M. Moraleda JimnezServicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Espaa. Facultad de Medicina.

Universidad de Murcia. Murcia. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenLas leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales malignas de clulas hematopoyticas in-

maduras de tipo blstico que infiltran la mdula sea (MO), la sangre perifrica y otros rganos.

El diagnstico requiere la presencia de ms de un 20% de blastos en la MO o alteraciones citoge-nticas-moleculares definitorias. La LA linfoblstica es la neoplasia infantil ms frecuente, y la LA

mieloblstica (LAM) predomina en adultos. Los estudios genticos y moleculares aportan valiosa

informacin pronstica e identifican subtipos leucmicos. Otros factores pronsticos son: edad,

leucocitos al diagnstico y respuesta al tratamiento medida con determinacin de enfermedad m-

nima residual (EMR). El tratamiento se basa en poliquimioterapia con una fase inicial de induccin

que persigue alcanzar la remisin completa (menos de 5% de blastos en MO). El tratamiento tras la

remisin es variable segn el tipo de LA y tiene como objetivo eliminar la EMR. El trasplante de pro-

genitores hematopoyticos est indicado en recadas o pacientes que presentan factores prons-

ticos adversos al diagnstico.

Abstract

Acute leukemias

Acute leukemias (AL) are malignant clonal proliferation of immature hematopoietic blastic cells,

infiltrating bone marrow, peripheral blood and other organs. The diagnosis requires the presence of

> 20% blasts in bone marrow or specific molecular-cytogenetic abnormalities. Acute Lymphoblastic

leukemia is the most common childhood neoplasm. Acute myeloblastic leukemia is more frequent

in adults. Genetic and molecular studies provide valuable prognostic information and identify

leukemic subtypes. Other prognostic factors include: age, white blood cells at diagnosis and

response to treatment as measured by minimal residual disease (MRD). The treatment is based on

polychemotherapy with an initial induction phase to achieve a complete remission (< 5% blasts in

bone marrow). Post-remission therapy varies according to the type of AL and its aim is to eliminate

MRD. Hematopoietic stem cell transplantation is indicated in resistant or relapsed patients or

patients with adverse prognostic factors at diagnosis.

Palabras Clave:

- Leucemia mieloblstica

- Leucemia linfoblstica

- Citogentica- Quimioterapia

- Trasplante

Keywords:

- Myeloblastic acute leukemia

- Lymphoblastic acute

leukemia

- Cytogenetic

- Chemotherapy

- Hematopoietic stem cell

transplantation

Concepto

Las leucemias agudas (LA) son un grupo heterogneo deenfermedades caracterizado por la proliferacin clonal ma-ligna de clulas hematopoyticas inmaduras de tipo blstico,

cuya acumulacin progresiva conduce a la insuficiencia de

la mdula sea (MO) y a la infiltracin de diversos rganos.Las LA son expresin de un profundo trastorno en el equi-librado proceso de la proliferacin/diferenciacin celularque ocasiona el bloqueo de los progenitores hematopoyti-cos en un determinado estadio madurativo. Estas enferme-

dades pueden surgir de novo, o en la evolucin final de otras


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LEUCEMIAS AGUDAS

hemopatas, como los SMD o las neoplasias mieloprolifera-tivas (LA secundarias)1.

Las LA suponen el 10% de todos los cnceres, con unaincidencia aproximada de 2-3 casos/100.000 habitantes/ao.Es la neoplasia infantil ms frecuente (30%), aunque la ma-

yora se diagnostica en la edad adulta2.Segn la estirpe de la lnea celular proliferante, se consi-

deran dos grandes tipos de LA, las linfoides o linfoblsticas

(LAL), y las mieloides o mieloblsticas (LAM). En los niosprevalece la LAL (75% de los casos) con un pico de mximaincidencia entre los tres y los cinco aos2. Por el contrario,las LAM predominan en el adulto (80% de los casos), espe-cialmente a partir de la quinta dcada de la vida, y en la etapaprenatal.

Etiologa

La etiologa de las leucemias es poco conocida, y en la mayo-ra de los casos no se identifica ningn factor hereditario ni

ambiental. Sin embargo, los estudios moleculares estn des-velando una serie de alteraciones genticas y epigenticasque cooperan entre s para producir la transformacin neo-plsica, confirmando lo que sugeran los hallazgos epidemio-lgicos y clnicos previos1-5.

En la etiologa de las leucemias intervienen tres factoresprincipales que enumeramos a continuacin.

Factores genticos predisponentes

Sndromes congnitos con alteraciones genticas quepredisponen a la leucemiaComo el sndrome de Down (LAL), el de Noonan y el deLi-Fraumeni (mutacin del gen TP53), y los sndromesde fragilidad cromosmica con fallo medular, como el sn-drome de Fanconi, Schwachman-Diamond, disqueratosiscongnita, ataxia-telangiectasia o enfermedad de Kostmann.

Funcin inmune aberranteExiste un incremento en la incidencia de LA en pacientes coninmunodeficiencias congnitas (sndrome de Wiskott-Aldrich,inmunodeficiencia asociada al cromosoma X) y adquiridas,como en el sida o tras los tratamientos inmunosupresores pro-longados1.

Factores ambientales adquiridos queprobablemente interaccionen con los previos

Agentes infecciososLos virus intervienen en la etiologa de algunas LA humanascomo el HTLV-1 asociado al linfoma/leucemia T.

FrmacosLos agentes quimioterpicos como los inhibidores de la to-poisomerasa II (epipodofilotoxinas), que causan LAM con

anomalas del genMLL(11q23). Los agentes alquilantes (bu-

sulfn, melfaln, clorambucilo) provocan LAM con anoma-las de los cromosomas 5 y 7.

Agentes qumicos-fsicosComo el benceno y sus derivados, las radiaciones ionizanteso la exposicin a radiacin nuclear.

Hemopatas clonales

Previas, adquiridas, que en el curso de su evolucin puedentransformarse en leucemia aguda.

Patogenia

La leucemia aguda es una enfermedad clonal que tiene suorigen en las clulas madre leucmicas. Los recientes avancesen el conocimiento de los mecanismos patognicos molecu-lares indican que las LA son enfermedades de los genes y quelasmutacionesgenticas responsables de latransformacin leucmi-cay su progresinse producenen las clulas madre hematopoy-

ticas multipotenciales.La heterogeneidadde la enfermedades la resultante deuna capacidadvariable deestas clulasmadre primitivaspara diferenciarsey adquirirmarcadoresespecficosdel linajefenotpicos6,7.

La transformacin leucmica, al igual que en otras neo-plasias, se produce de una forma escalonada, con la adicinprogresiva de mutaciones en diferentes grupos de genesque alteran rutas de sealizacin y bioqumicas celulares quecooperan entre s y determinan el fenotipo leucmico. En elmomento del diagnstico ya existen diferentes subclones declulas madre leucmicas genticamente distintas6-10.

Las anomalas genticas de las LA se pueden clasificar entres categoras funcionales1,9-11.

Mutaciones de clase 1

Tambin llamadas activadoras, ocasionan un aumento de laproliferacin celular, e implican a genes que codifican protein-cinasas que resultan constitutivamente activadas. Se producencomo consecuencia de traslocaciones balanceadas de grandestrozos de cromosomas, como sucede en la LAL con la tras-locacin t(9;22), en la que se produce un gen de fusinBCR/ABLque codifica una proteincinasa que est permanen-temente activada1. En otras ocasiones, se producen mutacio-nes slo detectables por tcnicas moleculares en otras protein-cinasas que afectan al funcionamiento de las rutas metablicasintracelulares como las mutaciones del gen FLT3 (Fms-like

Tyrosine kinase), particularmente frecuentes en las LAM-M2,o de los genesJAK2, C-KitoNRAS.


Interfieren en la transcripcin del cido desoxirribonucleico(ADN), y producen un efecto de bloqueo de la diferenciacin,

ya sea por alteracin directa de los factores transcripcionalescon fusin de sus genes (leucemias core binding factors), o por

traslocaciones que determinan un gen de fusin con trans-


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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

cripcin anmala (la leucemia promieloctica LAM-M3, conla t[15;17]); o bien porque las mutaciones generan interferen-cias en el proceso de transcripcin como sucede en las leuce-mias con alteraciones del genMLL(mixed lineage leukemia) enla 11q23 o por mutaciones del gen CEBPA.


Afectan a genes que regulan el ciclo celular o la apoptosis,como el de la nucleofosmina 1 (NPM1) que codifica una fos-foprotena nucleolar B23 que participa en la duplicacin delcentrosoma y en la regulacin del ciclo celular; otros ejem-

plos son el bloqueo de la apoptosis celular en la mutacinp53, la expresin extpica de BCL-2 o la disrregulacin deBCL-10. .

El proceso es muy complejo, y para que finalmente surjala leucemia es necesaria la cooperacin de determinadas mu-taciones de clase 1 con otras de clase 2 y 3 (fig. 1).

Adems existe otra serie de anomalas que afectan a losmecanismos de lectura y transcripcin de genes denomina-dos anomalas epigenticas. Las ms frecuentes son la me-tilacin de residuos citosina en el ADN y las alteracionesenzimticas que derivan en metilacin o acetilacin de histo-nas y otras protenas que se asocian al ADN y modifican sulectura. Los delicados mecanismos que regulan el ciclo celu-lar estn distorsionados en la LA, e incluyen la prdida pro-gresiva de los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclo

y sobreexpresin de las ciclinas (p21wak1, p27 y p15); estaprdida progresiva de los inhibidores se produce por metila-cin de sus promotores como un evento epigentico1,4,9.

Anomalas cromosmicas y mutacionespuntuales

Algunas mutaciones se manifiestan como anomalas cromo-smicas, detectables en el cariotipo o mediante hibridacin in

situfluorescente (FISH, del inglsfluorescent in situ hybridiza-

tion)1,9,11. Las traslocaciones cromo-smicas balanceadas son tpicas delas LA de novoy en pacientes jve-nes. En ellas, se produce un inter-cambio de zonas enteras entre doscromosomas distintos sin que sepierda ni gane material cromos-mico, o se intercambia material ge-

ntico dentro de un mismo cromo-soma (inversiones). Ocasionan undao de los genes implicados en elpunto de rotura por fragmentacin

y yuxtaposicin a otros genes, dan-do lugar a una disregulacin de suactividad. Esta traslocacin da lugara una alteracin gentica por dosmecanismos: a) se produce la fusinde dos genes para generar uno qui-mrico que codifica una protenade fusin anmala, como ocurre

con la t(9;22) y el BCR-ABL, lat(15;17) y el PML-RAR, la t(8;21) y el AML1-ETO y la inv16 con el gen CBF-MYH11y b) un gen traslocado se aponea uno activador que determina su sobreexpresin, como ocu-rre como el MYC en la t(8;14) o la inversin del cromosoma3 (inv 3) que afecta al genEVI1.

El cromosoma Filadelfia, caracterstico de la leucemiamieloide crnica, es un cromosoma 22 corto, consecuen-cia de la t(9;22), en la que se produce un gen quimricoBCR-ABL, que codifica una protena tirosincinasa anormal(protena p210). El gen de fusin BCR-ABL tambin estpresente en el 25% de las LAL de adultos, en el 5% de lasLAL infantiles y en el 3% de las LAM. En los nios, la

traslocacin genera una protena de menor tamao (p190),y en los adultos con LAL Filadelfia positiva (de novo) un50% tiene la p210 y otro 50% la p190.

En el caso de la t(15;17) tpica de la LA promieloctica,el gen de la cadena alfa del receptor del cido retinoico(RAR) en la banda q21 del cromosoma 17 se apone con elgen PML en 15q22, producindose un gen de fusin quecodifica una protena de fusin PML-RAR que es un recep-tor anormal para su ligando fisiolgico, el cido retinoico,

y recluta a un complejo correpresor nuclear que incluyedeacetilasas de histonas que impide las acciones celularesnormales de ambos genes RAR y PML, lo que da comoresultado un defecto de transcripcin con bloqueo de ladiferenciacin a nivel de promielocito y una inhibicin dela apoptosis celular. Este conocimiento ha permitido la uti-lizacin de un agonista del receptor mutado (el cido todo-transretinoico [ATRA]) que desbloquea su unin al comple-

jo y restaura la funcin normal del receptor RAR; unaterapia de diana molecular altamente eficaz.

El otro gran grupo son las alteraciones numricas no ba-lanceadas, que dan lugar a deleciones de grandes zonas delcromosoma o prdidas o ganancias de un cromosoma entero,que son tpicas de las leucemias de pacientes con edad avan-zada, y de las LA secundarias. Las deleciones suelen afectar alos cromosomas 5, 7, 11, 20 e Y, y con frecuencia provocan

una prdida de genes supresores tumorales. Las ganancias

Leucemias agudas

Mutaciones de clase 1:Aumentan la proliferaciny supervivencia celular

Mutaciones de clase 2:Efecto de bloqueo de la

diferenciacin

Mutaciones de clase 3:Alteraciones del ciclo celular

y bloqueo de la apoptosis

Activacin de algunasproteincinasas

* BCR/ABL t(9;22)* Mutaciones FLT3

* Mutaciones C-kit* Mutaciones JAK2* Mutaciones NRAS

Mutaciones en factoresde transcripcin

* PML/RAR-t(15;17)* Leucemias CBF:

- CBF/MYH11 (inv16) - RUNX1/ETO t(8;21)* Mutaciones MLL* Mutaciones CEBPAAML1HOX

Inmortalidad

* Mutaciones NPM1* Mutaciones p53

Fig. 1. Alteraciones genticas en la leucemia aguda. Modelo de la leucemognesis. Para que se desarrolleuna leucemia aguda es necesario que se produzcan mutaciones en genes de clase 1, 2 y 3.


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LEUCEMIAS AGUDAS

afectan a los cromosomas 8, 12, 19 y 21, suelen conllevarsobreexpresin de genes, y traducen episodios genticos se-cundarios que aparecen en el curso de la evolucin de la en-fermedad1,9,11.

Muchas anomalas genticas son indetectables con lastcnicas citogenticas, por lo que son necesarios anlisis mo-leculares del ADN o ARN mediante reaccin en cadena depolimerasa (PCR) o secuenciacin. Consisten en la prdida,sustitucin o repeticin de una o varias bases en la secuencianormal del ADN, que producen una falta de sntesis o la sn-tesis de una protena defectuosa que deja de hacer sus funcio-nes o no se regula adecuadamente. La mayora de los genesafectados en estas mutaciones intervienen en los procesos deregulacin de la proliferacin y de la muerte celular.

Clasificacin de las leucemias agudasmieloblsticas

La clasificacin de las LAM propuesta por el grupo franco-americano-britnico (FAB), basada en criterios morfolgicos

y citoqumicos, sigue siendo de utilidad por su sencillez y suvalor pronstico (tabla 1). En la FAB se identifican 8 subti-pos, desde la M0 a la M7, segn el grado de diferenciacin ymaduracin de las clulas leucmicas hacia la lnea granulo-ctica, monoctica, eritroide o megacarioctica10.

La incorporacin de nuevas tcnicas como el inmunofe-notipo por citometra de flujo multiparamtrica, la citogen-tica y la biologa molecular (tabla 2)1,3han permitido definir

nuevos subgrupos de LAM y detectar con ms sensibilidad laenfermedad mnima residual (EMR), y son la base de la clasi-ficacin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), ac-tualmente admitida (tablas 3 y 4)11. En la nueva clasificacinse incluyen como entidades independientes, dado su diferentepronstico, las leucemias con displasia multilineal, las leuce-mias relacionadas con el tratamiento y las leucemias con alte-raciones citogenticas recurrentes. Igualmente se definen dosentidades nuevas, la leucemia aguda basoflica y la panmielo-sis aguda con mielofibrosis, que se incluyen en el grupo de lasLAM no especificadas. Tambin se han definido nuevos crite-rios para las leucemias de fenotipo mixto (tabla 5)9,11.

Clasificacin de las leucemias agudaslinfoblsticas

La importancia del inmunofenotipo de las clulas leucmicasen la LAL2es incluso mayor que en la LAM, y es el funda-mento de la clasificacin preconizada por el grupo EGIL(European Group for the Inmunological Characterization of Leu-kemias) que se resume en la tabla 6. La reciente clasificacinde la OMS aade al inmunofenotipo las caractersticas mor-folgicas y moleculares. Como puede verse en la tabla 7, enla clasificacin de la OMS, la leucemia linfoblstica y el lin-foma linfoblstico se consideran la misma entidad, pero condiferente expresin clnica: el linfoma se presenta con adeno-patas y masa mediastnica, mientras la leucemia precisa deuna infiltracin igual o superior al 25% en la MO11.

Manifestaciones clnicas. Complicaciones

Los diferentes tipos de LA tienen muchos signos clnicos encomn, derivados de dos hechos fisiopatolgicos fundamen-tales: la insuficiencia medular y la infiltracin de rganos(tabla 8)1,3,5,9.

TABLA 1

Clasificacin FAB de las leucemias agudas mieloblsticas

Subtipo Frecuencia (%) Morfologa

M0. LAM 5 Blastos indiferenciados -indiferenciada

M1. LAM sin maduracin 15 Muy pocos con granulacin

M2. LAM con maduracin 30 Blastos con grnulos

Ocasionales bastones de Auer

M3. Leucemiapromieloctica 10 Promielocitos hi pergranulares conabundantes bastones de Auer

Variante microgranular

M4. Leucemia mielo-monoctica aguda

25 Blastos con diferenciacingranuloctica y monoctica. Variantecon eosinofilia M4eo

M5a con > 80% de monoblastos.

M5. Leucemia monoctica 10 M5b monoblastos, promonocitos ymonocitos

Aumento lisozima

M6. Eritroleucemia 3 Eritroblastos displsicos > 50%

Adems, mieloblastos > 30%

M7. Leucemiamegacarioblstica

1 Megacarioblastos reconociblesmediante anticuerpos antiplaqueta(CD41/CD61) y reaccin deperoxidasa plaquetaria

Mielofibrosis asociada

TABLA 2

Tcnicas para el estudio de las leucemias agudas

Tcnica Morfologa Citogentica Inmunofenotipo Biologa molecular

Procedimientos *Tincin May-Grnwald Giemsa *Cariotipo *Expresin diferencial de Ag *PCR/RT-PCR

*Tinciones citoqumicas* *FISH (anomalas especificas) *Dobles y triples marcajes *Secuenciacin

Sensibilidad EMR** 1 102 1 103-4 1 104-5 1 106

Clasificacin FAB *Clasificacin citogenticaen grupos pronsticos

*Clasificacin inmunolgica de LAL

*Refuerzo para LAM

*Subgrupos pronsticos en LAcon CN.

*Clasificacin de la OMS 2008

Ag: antgeno; CN: cariotipo normal; EMR: enfermedad mnima residual; FAB: grupo cooperativo franco-americano-britnico; FISH: hibridacin fluorescente in situ; LA: leucemia aguda; LAL: leucemialinfoide aguda; LAM: leucemia mieloide agua; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; PCR: reaccin en cadena de l a polimerasa; RT-PCR: ensayo de transcripcin reversa unido a PCR.*Mieloperoxidasa, negro Sudn, cloroacetato esterasa, esterasas inespecficas (inhibicin por FNa), PAS y tincin de Perls.**

Para detectar una clula leucmica entre 10n clulas normales.


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En la mayora de los casos, los sntomas iniciales se pre-sentan de forma aguda en personas previamente sanas, y se

asocian a un grave deterioro del estado general (leucemias

agudas de novo). En un 25% de las leucemias mieloblsticaspuede darse una fase preleucmica de larga duracin, espe-cialmente en los pacientes de mayor edad, o en los que desa-rrollan la leucemia despus de un tratamiento citotxico

previo (leucemias agudas secundarias).

TABLA 3

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de las leucemiasagudas mieloides y neoplasias relacionadas con precursores mieloides

I. Leucemias mieloides agudas con alteraciones genticas recurrentes

LAM con t(8;21)(q22;q22);RUNX1-RUNX1T1

LAM con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

Leucemia aguda promieloctica con t(15;17)(q22;q12);PML-RARA (M3c y M3v)(CD13+,CD33+ y DR-)*

LAM con t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLLa

LAM con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

LAM con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

LAM (megacarioblstica) con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

Entidades provisionales: LAM con NPM1 mutado yLAM con CEBPA mutado

II. Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasia b

III. Leucemias mieloides agudas relacionadas con tratamientos previos c

IV. Leucemias mieloides agudas no especificadas (NOS)

LAM mnimamente diferenciada (M0: MPO- y restos de antgenos mieloides puedenser positivos)*

LAM sin maduracin (M1)*

LAM con maduracin (M2)*

LA mielomonoctica (M4: CD11b+, CD13+, CD14+, CD15+, CD32+, CD33+, DR+, MPO+,

CD36d+, CD117+)*

LA monoblstica y monoctica (M5a y M5b: CD11b, CD11c, CD13+, CD14+, CD33+,CD65+, DR+, CD36)*

LA eritroide (M6: Glicoforina A+, CD105, espectrina+, antgenos ABH+, DR+ yanhidrasa carbnica)*

LA megacarioblstica (M7: CD34+, CD41+, CD42+, CD61+, antiFvW+)*

LA basoflica (CD11b, CD13+, CD33+, DR+, CD123+, CD203+)*

Panmielosis aguda con mielofibrosis

V. Sarcoma mieloide

VI. Proliferaciones mieloides relacionadas con el sndrome de Down

Mielopoyesis anormal transitoria

Leucemia mieloide asociada con sndrome de Down

VII. Neoplasia de clula dendrtica plasmocitoide blstica (CD123+, DR+, CD4+)*

LA: leucemia aguda; LAM: l eucemia aguda mieloide.*Entre parntesis su contrapartida en la clasificacin FAB y con el inmunofenotipocaracterstico.aOtras traslocaciones afectando al gen MLLse deben comunicar: por ejemplo, LAM cont(6;11) (q27;q23), MLLT4-MLL; LAM con t(11;19) (q23;p13.3), MLL-MLLT1; LMA con t(11;19)(q23;p13.1), MLL-ELL; LMA con t(10;11) (p12;q23), MLLT10-MLL.bLas alteraciones citogenticas suficientes para diagnosticar LAM con cambiosrelacionados con mielodisplasia son: cariotipo complejo (definido como 3 o msalteraciones cromosmicas) y alteraciones no balanceadas: -7 o del(7q);-5 o del(5q); i(17q) ot(17p); -13 o del (13q); del(11q); del(12p) o t(12p); del (9q); idic(X)(q13).cLos agentes citotxicos principalmente implicados en neoplasias hematolgicasrelacionadas con el tratamiento son: agentes alquilantes, radiaciones ionizantes y losinhibidores de la topoisomerasa II.

TABLA 4

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud para las leucemiasagudas de linaje ambiguo

Leucemia aguda indiferenciadaLeucemia aguda con fenotipo mixto con t(9;22) (q34;q11.2); BCR-ABL1*

Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(v;11q23); MLL reordenado

Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoide B/mieloide, (NOS)

Leucemia aguda con fenotipo mixto l infoideT/mieloide, (NOS)

Entidad provisional: Leucemia/linfoma linfoblstica de clulas natural killer (NK)

*Las leucemias agudas BCR-ABL1 pueden presentar un fenotipo mixto linfoide/mieloide,pero de cualquier forma deben tratarse como leucemias agudas linfoblsticas BCR/ABL1positivas.

TABLA 5

Diagnstico de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM)*

Lnea mieloide

MPO (por citometra de flujo, histoqumica o citoqumica) o

diferenciacin monoctica (al menos 2 de los siguientes): ENE, CD11c, CD14, CD64 ylisozima)

Lnea linfoide T

CD3 citoplasmtico (citometra de flujo con anticuerpo para la cadena psilon CD3;inmunohistoqumica utilizando anticuerpo policlonal anti-CD3 que puede detectar

la cadena zeta, no especfica de las clulas T) o

CD3 superficie (raro en LA con fenotipo mixto)

Lnea linfoide B

Expresin fuerte de CD19 con al menos 1 de los siguientes con expresin fuerte de:

CD79a, CD22 citoplasmtico, CD10 o

Expresin dbil de CD19 con al menos 2 de los siguientes con expresin fuerte de:

CD79a, CD22 citoplasmtico, CD10

ENE: esterasas no especficas; MPO: mieloperoxidasa.*Requisitos para asignar afectacin de una determinada lnea celular. El diagnstico deLAFM puede establecerse tanto si una misma clula coexpresa antgenos de dos o mslneas (LAFM bifenotpica) o bien existen blastos que expresan antgenos mieloides ylinfoides en clulas separadas (LAFM bilineal) o bien combinacin de ambos tipos declulas.

TABLA 6

Clasificacin EGIL de las leucemias agudas linfoblsticas

De linaje B

1. LAL pro-B (B-I): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10-, Igcit-, Igmem-, CD38+.

2. LAL comn (B-II): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+, Igcit-, Igmem-, CD38+.

3. LAL pre B (B-III): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+/-, Igcit(u)+, Igmem-,CD38+/-

4. LAL B madura (B-IV): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, CD20+, TdT-, CD10-, Igcit,cadenas ligeras+ de superficie o intracitoplasmticas, CD38-.

De linaje T

1. LAL pro-T (T-I): CD3+, CD7+.

2. LAL pre-T (T-II): CD3+, CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD71+.

3. LAL T cortical (timocito cortical): CD3+ (puede ser negativo en membrana), CD1a+

(indiferente la presencia de otros marcadore, CD71-.4. LAL T madura (timocito medular): CD3+ en membrana, CD1a-,CD2+, CD5+, CD4/8+.

TABLA 7

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de las neoplasiasde precursores linfoides

I. Leucemia/linfoma linfoblstico B

Leucemia/linfoma linfoblstico B inclasificable

Leucemia/linfoma linfoblstico B con anormalidades genticas recurrentes

Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1

Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(v;11q23); reordenamiento MLL

Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1(ETV6-RUNX1)

Leucemia/linfoma linfoblstico B con hiperdiploida

Leucemia/linfoma linfoblstico B con hipodoploida (LAL hipodiploide)

Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH

Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)

II. Leucemia/linfoma linfoblstico T


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LEUCEMIAS AGUDAS

Insuficiencia de la mdula sea

La acumulacin progresiva de clulas leucmicas en la m-dula sea y la produccin por las mismas de factores inhibi-dores de la hematopoyesis provocan una disminucin de losprecursores normales de las series eritroide, granuloctica ymegacarioctica. Todo ello se traduce en el descenso de lascifras perifricas de hemates, leucocitos neutrfilos y pla-quetas con la aparicin de sndrome anmico, susceptibilidada infecciones y ditesis hemorrgica1,3. La anemia es normo-ctica, normocrmica y arregenerativa, y se asocia a palidez,astenia, intenso cansancio, disnea de pequeos esfuerzos,mareos, etc.

La susceptibilidad para contraer infecciones est directa-

mente relacionada con la disminucin de los granulocitoscirculantes, siendo especialmente frecuentes y graves cuandola cifra es inferior a 0,5 109/litro. En la infeccin intervie-nen adems otros factores como los defectos en la funcinfagoctica, las alteraciones del sistema inmunolgico y la des-truccin de las barreras cutaneomucosas a consecuencia de laquimioterapia o el uso de catteres. Entre las localizacionesms comunes de las infecciones en el momento del diagns-tico se encuentran la piel, la faringe, las vas urinarias y lostejidos perirrectales. Durante e inmediatamente despus deltratamiento, a medida que la neutropenia se intensifica, pue-den observarse infecciones graves (neumonas, ileotiflitis,bacteriemias). Con frecuencia, las bacteriemias sin foco apa-rente tienen su origen en la flora endgena del paciente, es-pecialmente los grmenes gramnegativos del tubo digestivo(E. coli,Klebsiella, Pseudomonas) o los grampositivos de la piel(Staphylococcus epidermidis, S. aureus), cuyo paso a la sangre se

ve facilitado por las lceras en las mucosas y los catteresintravenosos centrales. Adems de las infecciones bacteria-nas, que constituyen la mayora, hay que considerar las infec-ciones por hongos (Candida,Aspergillus, Pneumocystis jirovecii)

y virus (herpes simple y zoster), particularmente cuando laneutropenia es prolongada y se han estado utilizando anti-biticos de amplio espectro (fig. 2).

Las hemorragias en el paciente con leucemia aguda son

debidas fundamentalmente a la trombocitopenia, siendo ha-

bitual la existencia de hematomas espontneos, prpura pe-tequial, gingivorragias o epistaxis, y ms raramente las hemo-rragias digestivas o del sistema nervioso central. La existenciade coagulacin intravascular diseminada (CID) contribuye aldesarrollo de hemorragias graves en las LA y se asocia siste-mticamente a la leucemia promieloctica M3, pudiendoprovocar hemorragias cerebrales fulminantes (particular-mente el subtipo M3 microgranular); tambin se asocia confrecuencia a las variantes M4 y M5 (fig. 3).

Infiltracin de rganos

La infiltracin medular masiva por las clulas leucmicaspuede ocasionar dolor seo, especialmente en los nios, enlos que, unido al sndrome febril, puede simular una fiebrereumtica. La presencia de adenopatas es ms frecuente enla LAL (60%) que en la LAM (20%), siendo caracterstica supresentacin en forma de masa mediastnica en las LAL declulas T (fig. 4). Hay hepatomegalia y esplenomegalia mo-deradas en la mayora de los enfermos con LAL (80%) y enuna minora de quienes padecen LAM (30%). La hipertrofiagingival e infiltracin de la piel, con lceras drmicas y ano-rrectales, son tpicas de las LAM con componente monocti-

co (fig. 5).

TABLA 8

Caractersticas clnicas de la leucemia aguda

Insuficiencia medular

Anemia: debilidad, cansancio, palidez

Granulocitopenia: tendencia a infecciones

Trombocitopenia: ditesis hemorrgica

Infiltracin de rganos

Linfadenopatas especialmente en LAL

Esplenomegalia y hepatomegalia moderadas (LAL > LAM)

Hipertrofia gingival, lceras orales y anorrectales (LAL, M4-M5)

Infiltracin neuromenngea (LAL, M4-M5)

Dolor seo, inflamacin testicular, masa mediastnica por infiltracin

Otras manifestaciones

Coagulacin intravascular diseminada (M3, M4, M5)

Trastornos metablicos

Sndrome de leucostasis

Fig. 2. Celulitis facial grave en la leucemia aguda.

Fig. 3. Equimosis en un paciente con leucemia aguda mieloblstica y coagula-cin intravascular diseminada.


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La infiltracin del sistema nervioso central ocurre confrecuencia en las LAL y tambin los subtipos M4 y M5 deLAM. Las clulas neoplsicas invaden el espacio subaracnoi-deo originando un sndrome menngeo con cefaleas, nuseas,

vmitos y papiledema, o ms raramente el parnquima cere-bral, dando lugar a sndromes deficitarios neurolgicos y al-teracin mental. Las clulas leucmicas pueden infiltrarotros tejidos como el pulmn, ojo, nasofaringe, hueso o rio-nes, a veces en forma de tumoraciones que se denominansarcomas mieloides o sarcomas granulocticos que puedenpreceder a la infiltracin medular. En las LAL no es rara lainfiltracin testicular.

Cuando la cifra de blastos circulantes es muy alta, habi-tualmente por encima de 100 109/litro (leucemias hiper-leucocticas), puede producirse el denominado sndrome deleucostasis, originado por la invasin y obstruccin de los

vasos de la microcirculacin por microagregados de clulasleucmicas, sobre todo a nivel del sistema nervioso central ydel pulmn. La clnica es polimorfa, pudiendo instaurarse enforma de estupor y coma por hemorragia intracraneal, papi-ledema y/o insuficiencia respiratoria y hemorragia pulmonar.El sndrome de leucostasis requiere un tratamiento inmedia-

to con leucoafresis e hidroxiurea. En estos pacientes, la des-

truccin de los blastos in vitroy su consumo de oxgeno yglucosa pueden dar lugar a falsas hipoglucemias, hipoxemiase hiperpotasemias1,3.

Datos de laboratorio

Hemograma

Existe una anemia normoctica normocrmica, arregene-rativa. El nmero de leucocitos es variable, alto, normal obajo, dependiendo del grado de infiltracin blstica de lasangre perifrica. Habitualmente la mayor parte de los leu-cocitos son formas blsticas inmaduras, sin precursoresintermedios (hiatus leucmico). Menos de un 10% de lospacientes se presentan sin blastos en la sangre perifrica(formas aleucmicas). La neutropenia es constante y pro-funda. Es tpica la trombocitopenia intensa, sobre todo enla LAM. Tambin pueden encontrarse anomalas morfol-

gicas en las plaquetas.

Estudio de coagulacin

Como consecuencia de la fragilidad de algunas clulas leuc-micas, sobre todo en la leucemia aguda promieloctica M3 yen las monoblsticas, se produce lisis intravascular y libera-cin de material procoagulante, que puede desencadenar uncuadro de CID (fig. 3), con consumo de factores de la coagu-lacin (fibringeno, factor V, factor VIII), aumento de losproductos de degradacin del fibringeno (PDF) y dmero D

y agravamiento de la trombocitopenia.

Alteraciones bioqumicas

La destruccin de las clulas leucmicas in vivodetermina unincremento en la produccin de cido rico, consecuenciadel catabolismo de los cidos nucleicos, as como de anionesorgnicos y otros productos metablicos; de ah que sea fre-cuente encontrar hiperuricemia, hipocalcemia e hipomagne-semia que pueden ser graves tras la quimioterapia y producirun sndrome de lisis tumoral. En las LA con componentemonoctico est elevada la lisozima srica, cuya excrecin porel rin provoca dao tubular renal que cursa con hipopota-semia1,3.

Mdula sea

Es una exploracin fundamental para el diagnstico y se-guimiento de las LA. La MO suele ser hipercelular y, engeneral, muestra una infiltracin masiva por elementosblsticos monomorfos, con una marcada disminucin de losprecursores hematopoyticos normales (fig. 6). En las LAMlos blastos pueden presentar granulacin citoplasmticaque a veces se dispone en forma de astillas (bastones de

Auer), que son muy abundantes en la LAM promieloctica

Fig. 4. Masa mediastnica de la LAL-T. Fondo de imagen de la Sociedad de Hema-

tologa y Hemoterapia.

Fig. 5. Hipertrofia gingival infiltrativa en la leucemia aguda mieloblstica mono-ctica. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematologa y Hemoterapia.


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(fig. 7). En casos aislados, la mdula puede ser hipocelular,aunque la mayora de las clulas presentes sern leucmicas.

Tambin puede ocurrir que el aspirado medular sea muydificultoso por la existencia de mielofibrosis asociada (M-7)o por empaquetamiento, y en estos casos debe realizarseuna biopsia sea. La morfologa medular es muy variable,dependiendo del subtipo de LA, y ya hemos comentado quese precisan tcnicas de citoqumica, inmunofenotipo y cito-gentica para la tipificacin adecuada de la enfermedad (ta-bla 2).

Puncin lumbar

Debe realizarse siempre que clnicamente se sospeche infil-tracin del sistema nervioso central y en la evaluacin inicialde todas las leucemias, ya que, a veces, dicha infiltracin esasintomtica. Previamente, se realiza un fondo de ojo y secorrige la cifra de plaquetas y la coagulopata. En caso deinfiltracin, el examen citolgico e inmunofenotpico del l-quido cefalorraqudeo detectar la existencia de clulas leu-cmicas, y la bioqumica demostrar hipoglucorraquia e hi-

perproteinorraquia.

Diagnstico. Diagnstico diferencial

Segn la OMS, el diagnstico de LA se establece cuandoexiste al menos un 20% de clulas leucmicas en la MO o enla sangre perifrica, o una infiltracin blstica de tejidos ex-tramedulares. Se admite el diagnstico con un menor por-centaje de blastos, slo si existen alteraciones citogenticasespecficas (tabla 3). Las recomendaciones para el estudiodiagnstico y la evaluacin pronstica de las LA se resumenen la tabla 9. Las caractersticas diferenciales entre las LAM

y las LAL pueden verse en la tabla 10.

El diagnstico diferencial de las LA debe realizarse conlas siguientes entidades:

Reacciones leucemoides

Algunas enfermedades infecciosas e inflamatorias cursan conuna intensa leucocitosis con desviacin a la izquierda y apa-ricin de formas inmaduras en sangre perifrica similares a

los blastos. En contraste con las leucemias, en estas situacio-

Fig. 6. Infiltracin medular por blastos en la leucemia aguda mieloblstica. Fon-

do de imagen de la Sociedad de Hematologa y Hemoterapia.

Fig. 7. Leucemia aguda mieloblstica M3 promielocitos patolgicos con basto-

nes de Auer. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematologa y Hemoterapia.

TABLA 9

Estudios diagnsticos y pronsticos en la valoracin inicial de lasleucemias agudas

Anlisis diagnsticos

Hemograma y frotis de sangre perifrica

Aspirado de mdula sea (citologa, citoqumica, inmunofenotipaje)

Biopsia seaa

Citogentica

RT-PCR/FISH de genes de fusinb

Otras exploraciones adicionales

Historia clnica y datos demogrficosc

Estado general (escala ECOG/OMS)

Estudio de comorbilidadesd

Bioqumica, estudio de coagulacin y anlisis de orinae

Proteinograma y cuantificacin de inmunoglobulinas en suero

Test de embarazof

Criopreservacin de esperma y ovocitosg

Tipaje HLA en paciente candidato a trasplante alognico

Serologa del VIH, hepatitis B, C

Radiografa de trax, electrocardiograma

Ecocardiograma, TC (trax, abdomen, SNC) o RM columna vertebral (si indicado)h

Puncin lumbari

HLA: antgenos leucocitarios humanos; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; RM:resonancia magntica; SNC: sistema nervioso central; TC: tomografa computadorizada; VIH:virus de la inmunodeficiencia humana.aImprescindible si puncin seca. bLa reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real(RT-PCR) o la hibridacin in situ fluorescente (FISH),Debe realizarse siempre que lamorfologa de los cromosomas sea de mala calidad o no mitosis. Tambin es recomendablecuando la morfologa y/o el fenotipo sugieren una alteracin citogentica y en cambio, lacitogentica convencional no la detecta (por ejemplo, fenotipo inmunolgico de LAM-M3(CD34-, CD33+, HLA DR-) y citogentica normal). cRealizar anamnesis y exploracin fsica:valorar presencia de adenomegalias y/o visceromegalias, infiltracin de otros tejidos: piel,encas, SNC, registrar si hay antecedente de mielodisplasia u otras enfermedadeshematolgicas, exposicin a txicos, factores de riesgo profesional, tumor y terapia paratumor previo, antecedentes de tabaquismo, grupo tnico, historia familiar. dRecomendablerealizar estudio de escala de comorbilidades. eBioqumica:glucosa, sodio, potasio, calcio,fsforo, urea, creatinina, cido rico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH,protenas totales y albmina, inmunoglobulinas, colesterol. Estudio de coagulacin: tiempode protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado, otros test si sospecha decoagulopata de consumo. Anlisis de orina: pH, glucosa, hemates, leucocitos, protenas,nitritos. fEn mujeres en edad frtil. gCriopreservacin segn los deseos del/la paciente. hSi elpaciente presenta sntomas. iRealizar en pacientes con clnica o con factores de riesgo deinfiltracin del SNC (LAL, LAM-M4 o M5, hiperleucocitosis > 100.000/mcl 10.


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nes se ven formas intermedias (promielocitos, mielocitos,

metamielocitos), no existe por tanto el hiatus leucmico, nila anemia y trombopenia propias de las LA. En caso de duda,el aspirado medular dar el diagnstico diferencial.

Infiltracin de la mdula por otras neoplasias

Las metstasis medulares de tumores slidos pueden simularuna leucemia aguda, si bien es tpica la agrupacin celular ensincitios. Las tcnicas citoqumicas y el inmunofenotipo ser-

virn para aclarar el diagnstico en estas circunstancias.

Aplasia medular

Puede tener un cuadro clnico similar, pero la biopsia seamostrar una mdula vaca y sin blastos.

Sndromes mielodisplsicos

La distincin entre estas entidades y la LAM es, en ocasiones,extremadamente difcil, e incluso para algunos resulta arbitra-ria, ya que en ambas pueden existir tanto alteraciones displsi-cas como clulas leucmicas. En los SMD el porcentaje deblastos es menor del 20%, y presentan alteraciones citogen-ticas tpicas (monosoma o delecin en los cromosomas 5 y 7).

Factores pronsticos

La identificacin de factores pronsticos es un elemento claveen la planificacin teraputica en las LA, ya que nos permiteestimar tanto el riesgo de recada de la enfermedad como lasupervivencia global12. Las LA son enfermedades mortales sintratamiento; sin embargo, su pronstico ha mejorado sustan-cialmente con los avances en el tratamiento de soporte hema-tolgico, el trasplante de MO y el empleo de nuevos agentes

antileucmicos, particularmente determinados frmacos diri-

gidos a dianas moleculares especficas en algunos subtipos leu-cmicos, como el cido transretinoico en la LA promielocticao el uso de inhibidores de la tirosincinasa en pacientes con LAFiladelfia positivas. Actualmente se considera que la LA es unaenfermedad curable12-14.

Los factores pronsticos con impacto desfavorable sepueden dividir en tres categoras (tabla 11)14-18.

Relacionados con el paciente

Edad, estado general, presencia de comorbilidades, enferme-dades hematolgicas u oncolgicas previas (leucemias secun-darias), etc. La edad es uno de los factores de mayor impactopronstico negativo; a mayor edad, peor pronstico. Lospacientes ancianos suelen presentar una peor situacin basal,un mayor nmero y gravedad de comorbilidades y una ma-

yor proporcin de leucemias secundarias y una menor posi-bilidad de recibir tratamientos intensivos.

Caractersticas biolgicas del clon leucmico

Como la hiperleucocitosis, el subtipo inmunolgico y, sobretodo, la presencia de ciertos marcadores citogenticos y mo-leculares de pronstico adverso. Determinadas alteracionescitogenticas y moleculares constituyen el factor pronsticode mayor impacto predictivo de la respuesta al tratamiento

y de la supervivencia14,15,18.

Respuesta al tratamiento

La rapidez y profundidad de la respuesta al tratamiento tiene

un impacto pronstico muy significativo, y modula el prons-

TABLA 10

Caractersticas diferenciales entre la leucemia aguda linfoblstica ymieloblstica

LAL LAM

Morfologa

Bastones de Auer +

Citoqumica

Mieloperoxidasa +

Esterasa no especfica + (M4-M5)

PAS + (LAL comn) + (M6)

Fosfatasa cida + (LAL-T)

Inmunologa

(TdT)* + (excepto L-3)

CD19 + (LAL-B)

CD3 + (LAL-T)

CD33 +

*Transferasa terminal deoxinucleotidlica, puede ser positiva en el 5-10% de las leucemiaslinfoblsticas.

TABLA 11

Factores pronsticos adversos en las leucemias agudas

LAL LAM

Relacionados al paciente

Edad < 1 o > 10 aos en nios > 60 aos

Estado general Malo Malo

Tipo evolutivo Crisis blstica de LMC Secundaria a SMD, NMPo terapia

Afectacin extramedular SNC, testculo SNC, pielBiologa clon leucmico

Leucocitosis > 20.000 > 20.000

Subtipo FAB L2 y 3 M0, M5, M6-7

Inmunofenotipo Pro B en nios, B madura CD7+, CD34+, aumentoMDR1, fenotipo mixto

LA fenotipo mixto

Citogentica t(9;22), t(8;14), t(4;11),t(11;14), t(1:19),hipodiploidia, cariotipocomplejo

Cariotipo complejo,cariotipo monosmico, alt11q, t(6;9), t(3;3) o inv(3)

Alteraciones moleculares MLL mutado FLT3, MLL mutado

Respuesta al tratamiento

Lenta o insuficiente/EMR+ Lenta o insuficiente/EMR+

EMR: enfermedad mnima residual; LAL: l eucemia aguda linfoblastica; LAM: leucemia aguda

mieloblstica; LMC: leucemia mieloide crnica; NMP: neoplasia mieloproliferativa; SMD:sndrome mielodisplsico; SNC: sistema nervioso central.


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tico de los factores anteriores, ya que muchos subtipos de LAconsiderados previamente desfavorables lo eran como conse-cuencia de una terapia insuficiente o inadecuada (por ejemplola LAL-T infantil, la LAL B madura o la LAM M3)16,18.

La posibilidad de monitorizar la presencia de clulas leu-cmicas en estadio preclnico durante las distintas fases deltratamiento mediante el uso de tcnicas como la citometrade flujo y de biologa molecular, el denominado seguimiento

de la EMR, permite adecuar la intensidad del tratamiento ola necesidad de actuaciones teraputicas adicionales9,11,19.

Tratamiento

La quimioterapia intensiva sigue siendo la base fundamentaldel tratamiento de las LA. Dado que una sola clula stemleucmica es capaz de reproducir el clon leucmico, la estra-tegia teraputica se basa en intentar eliminar todas las clulasneoplsicas. Para ello se requiere un tratamiento antileuc-mico efectivo y una terapia de soporte que corrija las compli-

caciones del mismo. El tratamiento quimioterpico tiene dosobjetivos bien definidos: a) alcanzar la remisin completa(RC) rpidamente y b) eliminar la EMR, y evitar as la reci-diva leucmica. El RC define un estado de reduccin de lamasa de clulas leucmicas a niveles no detectables por tc-nicas morfolgicas, y el restablecimiento de la hematopoye-sis normal, e incluye los siguientes criterios: MO celular conpresencia de todas las series y menos del 5% de blastos yrecuperacin de los recuentos hemoperifricos con ms de1.000 neutrfilos/l y ms de 100.000 plaquetas/l. Es uncriterio operativo, ya que un paciente en RC puede tenerhasta 109clulas leucmicas1,3,5.

La quimioterapia inicial necesaria para alcanzar la RC se

denomina tratamiento de induccin a la remisin. La segundafase del tratamiento, destinada a erradicar la enfermedad re-sidual, se engloba bajo el trmino de tratamiento postremisin,

y consiste en ciclos repetidos de quimioterapia, incluyendo ono trasplante de progenitores hematopoyticos que van dis-minuyendo progresivamente la masa leucmica, hasta elimi-narla por completo. Esta segunda fase incluye el tratamientode consolidacin, administrado tras la induccin y con frma-cos de intensidad similar, el tratamiento de intensificacinen elque se emplean combinaciones de frmacos a dosis ms ele-

vadas y el tratamiento de mantenimientocon 1-2 frmacos endosis bajas durante 2-3 aos, que slo se emplea en la LAL yen la LAM promieloctica. La terapia local dirigida a lossantuarios, como el sistema nervioso central o las gnadas,donde el tratamiento sistmico no difunde bien, se aplicafundamentalmente en las LAL.

El tratamiento de soportees otro apartado clave para el xi-to de la teraputica de las leucemias, y requiere una infraes-tructura adecuada y un equipo de profesionales experimenta-dos. Incluye, principalmente, la transfusin de hemoderivados(concentrados de hemates y plaquetas), la prevencin y trata-miento de las infecciones, as como la correccin de las ano-malas metablicas que puedan producirse.

Dada su heterogeneidad, y para conseguir un adecuadobalance riesgo/beneficio, la estrategia teraputica de las LA

se aplica en base los factores de riesgo de cada paciente17,20

.

Tratamiento de la leucemia aguda mieloide

La quimioterapia de induccin estndar es la combinacinde antraciclinas (idarrubicina 10-12 mg/m2/intravenosa odaunorrubicina 90 mg/m2/intravenosa) durante 3 das, juntoa citarabina en infusin continua (200 mg/m2) durante 7 das(esquema 3 + 7). Con esta induccin se alcanza una tasa de

RC del 65-80% en pacientes menores de 60 aos y del 50%en mayores de 60 aos17,21,22.El tratamiento postremisindepende del grupo de riesgo

pronstico (tabla 11)1,12,21,22.

Riesgo pronstico favorableIncluye las LAM con t(8;21), inv16 y cariotipo normal conCEBPA o NMP1 mutado y EMR favorable. Se recomiendaadministrar 3-4 ciclos de citarabina en altas dosis (3 g/m2/12 horas los das 1, 3 y 5 de cada ciclo). Otra opcin sera darslo 2 ciclos seguidos de un trasplante autlogo de progeni-tores hematopoyticos. La supervivencia estimada a los 5

aos oscila entre 40-65%14,17

.

Riesgo pronstico adversoEs la principal indicacin de trasplante alognico en LAMen primera RC, ya que cuando se tratan slo con quimiote-rapia la mayora de estos pacientes recaen antes del ao, yslo consiguen una supervivencia estimada a los 5 aos del11-15%13.

El trasplante alognico de progenitores hematopoyticos(alo-TPH) es el mejor tratamiento antileucmico disponible,

ya que adems de la radioterapia y/o quimioterapia mieloa-blativas incluye el efecto inmune antileucmico que aportanlas clulas del donante sano. Desafortunadamente, tiene una

alta morbimortalidad txica que limita su uso, particular-mente en pacientes de ms edad o comorbilidades. Con todo,el alo-TPH puede aportar supervivencias a 5 aos entre el40-60% en pacientes jvenes de mal pronstico. El TPHautlogo tiene menos toxicidad, pero presenta ms recadas

y sus indicaciones son limitadas. En la tabla 12 se exponen lasrecomendaciones actuales con respecto al trasplante13,17,21,22.

En los pacientes mayores de 65 aos, los tratamientosson, en general, menos eficaces y conllevan una elevada mor-bimortalidad. En estos pacientes adems de los factores pro-nsticos biolgicos, adquieren particular importancia el esta-do general y las comorbilidades para disear un tratamientoindividualizado, que puede incluir alo-TPH con acondicio-namiento de intensidad reducida.

Mencin aparte merece el tratamiento de la LA promie-loctica M3, que constituye una entidad particular con unatraslocacin recproca especfica entre los cromosomas 15 y17, y una coagulopata de consumo con elevada incidencia dehemorragias graves al diagnstico. El tratamiento, dirigido auna diana molecular, se realiza con cido transretinoico(ATRA)1,9. Este frmaco es un derivado de la vitamina A, queinduce la diferenciacin de los promielocitos leucmicosa granulocitos maduros, y disminuye la incidencia de laCID mortal. El tratamiento de induccin se realiza con45 mg/m2/da de ATRA va oral hasta la obtencin de RC,

asociado a idarrubicina 12 mg/m2

, 4 dosis. La consolidacin


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y el mantenimiento se basan en el ATRA asociado a antraci-clinas, y 6MP y metotrexate, respectivamente. La supervi-

vencia a largo plazo se sita por encima del 80%.

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica

El tratamiento de la LAL supone uno de los xitos ms im-portantes de la quimioterapia moderna, y logra, especial-

mente en nios, unos porcentajes de remisin completasuperiores al 90%, con un 70% de los pacientes libresde enfermedad a los cinco aos. Sin embargo, la LAL es unaenfermedad heterognea con diferentes subgrupos quemuestran una respuesta variable a la quimioterapia, por loque la estrategia teraputica actual se individualiza, como enla LAM, en base a los factores pronsticos (tabla 11). De estemodo, pueden evitarse efectos txicos innecesarios en los pa-cientes de riesgo estndar, sin comprometer los resultados y,en los pacientes de alto riesgo, intensificar el tratamientopara aumentar las remisiones y evitar recidivas1,3,18,20.

En la tabla 13 se expone el esquema general del tratamien-to. La quimioterapia de induccin se basa en la combinacin

vincristina, prednisona y L-asparraginasa (L-Asa) que se da alo largo de cuatro semanas. En los grupos de alto riesgo seasocia daunorrubicina y otros frmacos. Con este esquema,ms del 90% de los pacientes entran rpidamente en RC, sien-do la lentitud en la respuesta o la persistencia de alta EMR unode los factores pronsticos adversos ms relevantes18-20.

La profilaxis del sistema nervioso central se debe efectuarde forma rutinaria en las LAL, y consiste en inyecciones in-tratecales seriadas de metotrexate, o con una combinacin demetotrexate, citarabina e hidrocortisona (triple terapia intra-tecal), que comienza ya durante la induccin.

Una vez alcanzada la RC, se contina con terapia de con-

solidacin e intensificacindurante los 4-6 meses siguientes. En

la LAL existen multitud de protocolos distintos que combi-nan en diversas formas y dosis, los frmacos tiles (meto-trexate, citarabina y ciclofosfamida en altas dosis, vincristina,L-Asa, epipodofilotoxinas como el VP-16 y el VM-26 y cor-ticoides), para adaptarlos al riesgo diferencial de cada situa-cin. Acabada esta fase ms intensiva, se pasa a un tratamien-to de mantenimientocon metotrexate intramuscular semanal ymercaptopurina oral, que suele durar 2-3 aos1,3,20.

En los nios de riesgo estndar se pueden conseguir cu-raciones del 80% con una induccin y consolidacin no muyintensivas, con unos 2 aos de mantenimiento suave. Por elcontrario, los protocolos para LAL de mayor riesgo intensi-fican mucho el tratamiento de los primeros meses, aumen-tando el nmero de frmacos y sus dosis tanto en la induc-cin como en las fases de consolidacin e intensificacin, yse siguen de un mantenimiento que peridicamente se inten-

sifica con algn ciclo ms intensivo de quimioterapia combi-

TABLA 12

Indicaciones de trasplante en la leucemia aguda

LAL adulto LAL infantil LAM

Alo-TPH familiar idntico En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) RC1 LAL Ph+ En RC1, excepto: t(;21), inv(16), NPM1mutado/FLT3 no duplicado

LAL alto riesgo* RC1 muy alto riesgo RC2**

En RC posteriores: LAL estndar RC2: recada precoz LPA t(15;17) con enfermedad molecularpersistente

Recada incipiente (EMR+) RC2: recada tarda Recada incipienteRecada/refractaria (protocolos) RC3 Resistencia inicial (dentro de protocolo

clnico)

Alo-TPH DNE Idem que en Alo-TPH familiar idntico cuando nose dispone de ste

Idem que en Alo-TPH familiar idntico cuando nose dispone de ste

Idem que en Alo-TPH familiar idnticocuando no se dispone de ste

Alo-TPH no mieloablat ivo LAL al to riesgo no candidatos a TPHconvencional (dentro de ensayos clnicos)

LAL muy alto riesgo no candidatos a TPHconvencional (ensayos clnicos)

LAM desfavorable no candidatos a TPHconvencional

Auto-TPH No indicacin probada/ensayos clnicos RC2 si recada extramedular aislada o medularmuy tarda (> 36 meses), y no hay hermano HLA-c(ensayos clnicos)***

RC1 sin citogentica desfavorable. LAMt(8;21) e inv(16) con ndice leucocitario alto

RC2 y LPA en RC2 molecular

Recada incipiente

Alo-TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos alognico; Auto-TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos autlogo; DNE: donante no emparentado; EMR: enfermedad mnima residual;LAL: leucemia aguda linfoblstica; LAM: l eucemia aguda mieloblstica; LPA: leucemia promieloctica aguda; Ph: cromosoma Filadelfia; RC1: primera remisin completa; RC2: segunda remisin completa;RC3: tercera remisin completa.*En estudios recientes se cuestiona el empleo del TPH en RC1 en LAL de alto riesgo con buen aclaramiento de la EMR post-induccin y post-consolidacin.**Esperar a RC2 en LPA en remisin molecular, LAM t(8;21), LAM inv(16) o pacientes con gran toxicidad en induccin.***Dado el alto ndice de recaidas tras RC2 y la ausencia de datos claros de su beneficio, es aconsejable incluir e estos pacientes en ensayos clnicos.

Adaptada de: Sierra J, et al21

, Gonzlez-Vicent M, et al22

, Ribera JM, et al23

y Badell I24

.

TABLA 13

Esquema de tratamiento general de la leucemia aguda linfoblstica

Induccin (4-6 semanas)

Vincristina: 1,5 mg/m2 iv/semanal

Prednisona: 60 mg/m2oral/da

L-asparraginasa: 30.000 U/m2im o iv/10 dosis

Profilaxis neuromenngea

Metotrexato: 12 mg/m2it/ 5-10 dosis

Consolidacin

Combinaciones variables y en bloques alternantes de

Metotrexato, citarabina, vincristina, ciclofosfamida, daunorubicina, VP-16 y VM-26,tioguanina, mercaptopurina, corticoides

Tratamiento de mantenimiento (2-3 aos)

6-mercaptopurina: 60 mg/m2oral/diario

Metotrexato: 15 mg/m2im/semanal

im: intramuscular; it: intratecal; iv: intravenoso.


12/12

Medicine. 2012;11(21):1268-79 1279

LEUCEMIAS AGUDAS

nada. Con estos protocolos, los resultados en nios de altoriesgo se acercan a los de bajo riesgo (65-70% curaciones).El tratamiento de las LAL de lnea B madura (tipo Burkitt)requiere un manejo similar al del linfoma Burkitt, con ciclosrepetidos que contengan combinaciones de metotrexate, ci-clofosfamida y citarabina en dosis altas asociados, as comoterapia intratecal frecuente. Este tipo de LAL y otros queexpresan el antgeno de membrana CD20, se pueden benefi-

ciar de la adicin de rituximab (anticuerpo antiCD20) al tra-tamiento citosttico20,23,24.

Los resultados de la LAL son siempre peores en adultosque en nios, incluso con factores pronsticos similares.Existe una tendencia creciente a tratar a estos adultos jve-nes con protocolos intensivos infantiles, consiguiendo en-tonces resultados equivalentes. Sin embargo, muchos adul-tos menos jvenes no aguantan la densidad de dosis de estosprotocolos. Adems, en general, en los adultos la LAL esintrnsecamente de peor pronstico, ya que muchos casos(25%) son Filadelfia positivos, y son comunes las leucemiasbifenotpicas o con cariotipos adversos. La LAL Filadelfia

positiva exige protocolos especficos en los que se combinaquimioterapia intensiva con la administracin continuadade inhibidores de la tirosinacinasa (imatinib o dasatinib),que han mejorado los resultados. An as, el pronstico conquimioterapia sola es malo, con supervivencias inferiores al20%, por lo que la LAL Filadelfia positiva, tanto en adultoscomo en nios, es una indicacin de trasplante alognico enprimera remisin, con el que la supervivencia aumenta has-ta un 40%1,20,23,24.

Otras LAL con citogentica adversa, o con respuesta len-ta a la quimioterapia y persistencia de EMR tras la induc-cin/consolidacin tambin se consideran candidatas a in-tensificacin con Alo-TPH en primera RC, ya que la

supervivencia sin trasplante es inferior al 25%. El alo-TPHest restringido a pacientes jvenes y conlleva una mortali-dad txica del 20-30%, pero aumenta la recuperacin en laLAL de alto riesgo en primera RC a un 40-60%. En el casode la LAL es recomendable utilizar irradiacin corporal totalen el acondicionamiento, ya que es muy eficaz en esta enfer-medad, y favorece la erradicacin leucmica en el sistemanervioso central. En general, el Alo-TPH se utiliza en pa-cientes seleccionados que tienen muy pocas posibilidades decurarse con la quimioterapia (pacientes que recaen o son re-sistentes); las indicaciones actualmente aceptadas han idoincrementndose con las nuevas modalidades de trasplante yel refinamiento de los factores pronsticos, se muestran en latabla 1220,23,24.

Por otro lado, el arsenal teraputico en la LAL se ha idoincrementando con mejoras en los frmacos convencionalescomo la L-Asa pegilada, y la disponibilidad de nuevos frma-cos ms potentes y/o dirigidos a dianas especficas del clonleucmico, como los anticuerpos monoclonales (rituximab,alentuzumab, blinatimumab) o los nuevos anlogos de laspurinas (clofarabina, fodoresina y nelarabina)20.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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Documents

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