http://depa.pquim.unam.mx/liberacion

Disposición individualizada a que se adaptan las sustancias medicinales (principios activos) y excipientes (Materia inactiva) para constituir un medicamento.

Mezcla de uno o más principio activos que presenta ciertas características físicas para su adecuada dosificación, conservación y administración.

Forma farmacéutica (de dosificación o galénica)

Es la forma de preparación de un medicamento con el fin de posibilitar su administración.

Liberación modificadaFormas farmacéuticas convencionales

.- liberan sus componentes activos de manera inmediata

Forma Farmacéutica Lugar de absorción Lugar de acciónLiberación del fármaco absorción Eliminación

klib kabs kel

Forma Farmacéutica Lugar de acciónLiberación del fármaco Eliminación

klib kel

Formas de liberación modificada

Velocidad de liberación > Velocidad absorción

kabs > klib

Conce

ntr

ació

n p

lasm

átic

a

Tiempo

Concentración tóxica

Concentración subterapéutica

Infusión venosaInfusión venosa

Liberación prolongada

Liberación retardada

Dosis única

Dosis doble

Multidosis

Control del lugar dónde se produce

la liberación

VECTORIZACIÓN

Liberación selectiva de principios activos a nivel de órganos, tejidos

o células sobre los que han de ejercer su acción, mediante la utilización

de acarreadores

Formas farmacéuticas convencionales

No hay control del lugar dónde se produce

la liberación

Formas de liberación controlada

Administración

Liberación

DistribuciónBiofase

Exofase

(Absorción) Administración

Distribución

Liberación

Biofase

Minimizar efectos secundarios indeseables

Aumentar la eficacia del principio activo

Evitar la biodegradación del fármaco durante

su distribución

Posibilitar el acceso a biofase del principio activo

Complacencia del paciente

Liberación constante del activo, cinética de orden cero

VENTAJAS

RESTRICCIONES• Fármacos poco solubles: Liberación lenta intrínseca.

• Especificidad de lugar: absorción limitada por el tránsitogastrointestinal.

• Baja potencia: Tamaño prohibido por la dosis.

• Larga vida media: Acción sostenida intrinsecamente (>8hrs)

• Vida media corta: Dosis múltiple excesiva (<3hr)

• Estrecho índice terapéutico: Riesgo de alcanzar dosis adversas.

• Falta de correlacción entre niveles plasmáticos y duración de la acción terapéutica.

.- Sistemas de liberación sostenida o prolongada

.- Sistemas terapéuticos

.- Vectores y/o acarreadores

Prolongar el tiempo de acción terapéutica con la máxima eficacia y el mínimo riesgo. ¿Cómo?:.- M. fisiológicos: incorporar sustancias que regulen la absorción o eliminación (adrenalina-procaina).- M. químicos: retrasar la absorción transformando el activo en un producto menos soluble. .- M. tecnológicos: intervenir en la forma farmacéutica, incluir excipientes que disminuyan la velocidad de absorción.

Formas de presentación y aplicación del medicamento, capaces de ceder la sustancia activa en un punto concreto del organismo, a un ritmo y durante un período de tiempo predeterminados, con una finalidad de acción sistémica o local. Sistemas resultado de microingeniería

Formas microscópicas de transporte del fármaco

1.- SLF de velocidad preprogramada1.1.- Permeación a través de membranas poliméricas1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica1.3.- Sistemas mixtos

2.- SLF modulados por activación2.1.- Estímulos físicos

2.1.1.- Presión osmótica2.1.2.- Presión hidrodinámica2.1.3.- Presión de vapor2.1.4.- Activados mecánicamente2.1.5.- Activados magnéticamente2.1.6.- Activados por sonoforesis2.1.7.- Activados por iontoforesis2.1.8.- Activados por hidratación

2.2.- Estímulos químicos

2.2.1.- Activados por pH

2.2.2.- Activados por iones

2.2.3.- Activados por hidrólisis

2.3.- Estímulos bioquímicos

2.3.1.- Activados por enzimas

3.- SLF regulados por retroalimentación

4.- SLF de ubicación espacial

.- Gastrointestinal :

.- Mucosas: OcularTracto respiratorio,NasalOral (sublingual y bucal)VaginalIntrauterinaRectal.

.- Piel

.- Parenteral

El reservorio de fármaco está situado entre una lámina superior y una mb polimérica que controla la velocidad

Capa adhesiva

Reservorio del fármaco

Mb polimérica

Lámina de plástico metálico impermeable al fármaco

SLC por permeación a través membrana

SLC por permeación a través membrana

Liberación de fármacos vía

ocular

Problema:

Glaucoma, aumento de la presión ocular

Tratamiento ⇒ pilocarpina ⇒ 17 dosis/hora⇒ 2-3% Absorbido por el

humor acuoso⇒ drenaje nasolacrimal

Etilen vinil acetatoPilocarpina-alginato

13.4 mm

Anillo de dióxido de titanio

OCUSERT

Pilo 20 (20 ug/hr)Pilo 40 (40 ug/hr)

Zero Order

Liberación de fármacos vía

vaginal

SLC por permeación a través membrana

SLC por difusión a través de una matriz

Se puede poner una capa selladora entre medio y así formular dos fármacos incompatibles juntos

Fármacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la liberación por la difusión a través de gel (HPMC, poliacrilatos) (velocidad de hidratación, concentración, viscosidad, etc.)

Carragenina

Reservorio: Suspensión de cristales de fármaco en una disolución acuosa de un polímero miscible en agua.

Millones de microreservorios en la matriz poliméricaPosibilidad de tener una membrana polimérica

Sistemas mixtos

Sistemas de liberación modulados por presión osmótica

Orificio de liberación osmótica

Núcleo osmóticoConteniendo al fármaco

Membrana semipermeable

Orificio para la liberación de droga

Compartimiento osmóticamente activo Partición movible

Reservorio defármaco

Cubiertasemipermeable

Sistema de dos compartimientos

SLC modulado por presión hidrodinámica

Orificio para la liberación de droga

Líquido con la formulación del

fármaco

Aberturas anulares

Contenedor colapsable del

fármaco

Lámina de polímero hidrofílico

hinchable

SLF activados por presión de vapor

Reservorio: Disolución de fármaco en una cámara de infusión

Fluorocarbono que ebulle a la temperatura corporal

SLF activados magnéticamente

Un mecanismo de disparo es incorporado en el equipode liberación. Según la magnitud y la duración de la energía electromagnética el fármaco será liberado a diferente velocidad.

SLF facilitada por sonoforesis

SLC modulado por intercambio iónico

Fármacos catiónicos

Resina-SO3- · fármaco+ + H+

Resina-SO3H + fármaco

Fármacos aniónicos

Resina-[N(CH3)3+] · fármaco + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + fármaco

Prolongación de la retención gastrointestinal

Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico

Cámara de flotación

Pared microporosaReservorio del fármaco

Entra el fluido gástrico, disuelve el fármaco y sale

Sistema de liberación gastrointestinal inflable

Prolongación de la retención gastrointestinal

Sistema de liberación controlado osmóticamenteintergástrico

Prolongación de la retención gastrointestinal

Uso de vehículos: ¿Desde cuando?

Desarrollo de nuevas moléculas (Polímeros y tensoactivos)

Cleopatra y la leche de burra (emulsión)

Bala mágica de Ehrlich

1: Estructura transportadora

2: Resto reactivo

3: Principio activo

4: Resto hidrófilo

5: Resto localizador3

4

21

5

Célula o tejido diana

Tipos: 1er orden: órgano o tejido2do orden: célula3er orden: Compartimento intracelular

Pasivos: Siguen el padrón natural de distribución del organismoAdministración intratumoral

Activos: Se modifica el sistema para que reconozca el lugar metaNanopartículascon doxorrubicinaadministradas en ratas con Sarcoma de Yoshida.Campo magnético

Físicos: La liberación del activo se da en un determinado microambiente

Microesferas de Adriamicina para tratar carcinomas de implantación subcutáneaen ratas

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2

Cre

cim

ient

o de

l tum

or (

g/dí

a)

control

microesferasinertessolución

microesferas

Quimioembolización

0

200

400

600

800

1000

1200

Tamañoinicial(mm2)

Tamaño final(mm2)

Metástasis(%)

control solución NP inertes NP-Dx NP-Dx (campo magnético)

Pilotaje con Ac

Tumor (antígeno)

Nanopartícula

Anticuerpos

1.- Sistemas moleculares1.1.-Ciclodextrinas1.2.- Dendrímeros

2.- Sistemas coloidales2.1.- Emulsiones y microemulsiones2.2.- Liposomas2.3.- Niosomas2.4.- Nanopartículas2.5.- Micropartículas

3.- Otros3.1.- Globulos rojos3.2.- Anticuerpos

- Sistemas que presentan un tamaño menor a 1 µm

- Pueden clasificarse en:

- Emulsiones y microemulsiones

- Partículas:- Nanopartículas y micropartículas

- Liposomas

- Niosomas

Rápido aclaramiento de las partículas coloidales por los macrófagos del sistema reticuloendotelial

.- Modificación del tamaño de partícula

.- Modificación de la carga de la superficie(Preferentemente negativas)

.- Modificación de la hidrofobicidad de la superficie

.- Modificación de la superficie

Modificación química y Adsorción de polímeros

.- Polímeros naturales: Albúmina, polisacáridos, gelatina, etc.

.- Polímeros sintéticos: Poliésteres de ácido láctico (PLA) y su copolímero con ácido glicólico (PLA/GA), Poli(ácido hidroxibutírico)=PHB, su copolímero con hidroxi(ácido valeriánico)=PHB/HV), Poliortoésteres, Polianhidridos, Poli-e-caprolactona

.- Lípidos:Glicéridos: mono, di, tri, mixtos, Ácidos y alcoholes grasos, Ésteres, Ceras, Fosfolípidos, Otros

.- Protegen al activo del anfitrión (degradación enzimática)..- Protegen al anfitrión del activo (disminución de efectos secundarios)..- La velocidad de liberación del activo puede ser optimizada en función de los requerimientos

.- Métodos de preparación

.- Susceptibilidad al SRE

.- Acceso limitado a células no fagocitarias

.- Reproducibilidad

.- Determinación del tamaño de partícula

.- Determinación del potencial zeta

Influye en la distribución en el organismo; Mayor a 6µm mayor que el diámetro de los capilares (LD50 ratas=154000/g para 13.5µm y 705/G para 90.7µm);A mayor tamaño de partícula mayor aclaramiento por el SRE

Métodos: Espectroscopía de correlación fotónica, Difracción de láser, Microscopía electrónica

Unión de partículas a macrófagosAgregación entre partículas

.- Determinación de la distribución in vivo de los vehículos

Se determina por centelleo gamaSe marca la forma de dosificación a seguir con un isótopo radioactivoLa unión debe ser muy fuerte para no hacer un seguimiento del isótopo

1.-Desorción de la superficie

2.-Difusión a través de la matriz

3.-Difusión a través de la pared

4.-Erosión de la matriz (Hidrólisis o degradación enzimática)

.- En superficie

.- Completa

5.- Proceso combinado de erosión-difusión

1.- Los vehículos no deben estar cargados

2.- La superficie debe ser hidrofílica

3.- La superficie debe de ser no activante

4.- Las cadenas de oxido de etileno dan estas características

5.- La adsorción de componentes del suero debe ser baja

6.- El tamaño de la partícula debe ser el indicado para lograr el objetivo propuesto inicialmente

7.- Todos los requerimientos deben de cumplirse simultáneamente

Se descubrieron en 1960

Hasta 1992 se han publicado 15000 artículos y se han registrado 1000 patentes

Se han usado como modelos de membranas celulares y como sistemas de liberación

Se definen como vesículas de diferentes tamaños, formadas por una o más capas concéntricas de fosfolípidos y que presentan en su interior una cavidad hidrofílica

O CH2

CH2

CH2

NMe

MeMe

+

OH

OH

O

OH

OH

OH

Grupo fosfatidil Cabeza Nombre

OO

OO

OPO O

O CH2

CH2

NH3+

O CH

NH3+

COO-

O CH2

CH2 CH2

OHOH

O H

Colina

Etanolamina

Glicerol

Ácido

Inositol

Serina

Partículas coloidales sólidas en el rango de tamaños Nanométricos (o micrométricos).

Están hechas de material macromolecular en el cual el activo está disuelto, atrapado o encapsulado y al cual puede ser adsorbido.

Polímeros biodegradables

Elección de polímero, tamaño y método de preparación

Bioaceptabilidad del polímeroPropiedades fisicoquímicasMeta

.- A partir de monómeros

.- A partir de polímeros preformados:

.- Deposición de disolvente

.- Evaporación de disolvente

.- Desolvatación desde una disolución orgánica de polímeros

.- Microemulsión o/w

.- Emulsión multiple w/o/w

La técnica utilizada va a depender de:

.- Naturaleza del material

.- Naturaleza del activo

.- Tamaño deseado

.- Especificaciones de carga y liberación

Emulsión multiple w/o/w

1.- Incorporación de la fase acuosa con el fármaco a la fase orgánica con el polímero y un tensoactivo.

2.- Formación de una emulsión w/o

3.- Adición de ésta sobre une medio acuoso con estabilizante

4.- Formación de una emulsión múltiple w/o/w

5.- Evaporación del disolvente

Nanoparticulas en el mercado

P rin c ip io a c t iv o

F in a l id a d m ic ro e n c a p s u la c ió n

P r e s e n ta c ió n f in a l

P a r a c e ta m o l E n m a s c a ra m ie n to d e s a b o r

C o m p r im id o

A s p ir in a E n m a s c a ra m ie n to d e s a b o r R e d u c c ió n d e i r r i ta c ió n g á s t r ic a L ib e r a c ió n c o n tro la d a

C o m p r im id o / c á p s u la

B ro m o c r ip t in a L ib e r a c ió n c o n tro la d a S u s p e n s ió n in y e c ta b le L e u p r o re l in a L ib e r a c ió n c o n tro la d a S u s p e n s ió n in y e c ta b le N i t r o g l ic e r in a L ib e r a c ió n c o n tro la d a C á p s u la P ro g e s te ro n a L ib e r a c ió n c o n tro la d a V a r io s

NIOSOMAS

Vesículas formadas principalmente por Ts no iónicosPresentan mayor estabilidad que los liposomas

Ts usados: poliglicerol alquil-éteres, glucosil alquil-éteres, éteres corona y polioxietilen alquil-éteres y ésteres

Se introducen ts cargados para aumentar la estabilidad

ANTICUERPOS

CÉLULAS ROJASPueden ser abiertas y reselladas para introducir moléculas y no sufren variaciones en su estructura.