Linfoma de Hodgkin

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Guas Prcticas Clnicas

PARA DIAGNSTICO Y

TRATAMIENTO

DE

LINFOMA DE HODGKIN

Aprobadas por Sociedad Chilena de Hematologa SOCHIHEM 2015




Declaracin Este documento es una gua general para el manejo adecuado de la enfermedad, que ser guiado solo por el adecuado juicio mdico para cada individuo. La Guas se realizaron con el objetivo de proporcionar informacin para facilitar las decisiones mdicas y estn basadas en la mejor informacin disponible al 2015. Conflicto de inters El desarrollo de estas guas de prctica clnica ha sido realizado por trabajo no remunerado de un grupo mdico de la Sociedad Chilena de Hematologa. Actualizacin peridica Nueva informacin cientfica disponible que se considere importante ser posteriormente en forma peridica discutida en la SOCHIHEM y deber ser aprobada para su inclusin.




Niveles de evidencia. I: Al menos un ensayo clnico controlado y aleatorizado. II: Ensayos clnicos controlados bien diseados pero no aleatorizados, o casos y controles bien diseados preferentemente multicntricos. III: Opiniones de expertos, experiencias clnicas, estudios descriptivos. Grados de recomendacin. A: Muy recomendable (buena evidencia de que la medida es eficaz y los riesgos superan los perjuicios) B: Recomendable (al menos moderada evidencia de que la medida es eficaz y los beneficios superan los perjuicios) C: Ni recomendable ni desaconsejable (al menos moderada evidencia de eficiencia pero con riesgos similares a beneficios) D: Desaconsejable (por lo menos moderada evidencia de que es ineficaz o perjudicial). I: evidencia insuficiente, de mala calidad y contradictoria y cuyo efecto es indeterminado. Integrantes: Dr. Mauricio Sarmiento M. Dra. Vivianne Torres




TABLA DE CONTENIDOS 1.- INTRODUCCIN 2.- EPIDEMIOLOGA 3.- CRITERIOS DIAGNSTICOS: CLNICA Y PATOLOGA 4.- ETAPIFICACIN 5.- CLASIFICACIN PRONSTICA 6.- TRATAMIENTO 7.- CRITERIOS DE RESPUESTA 8.- SEGUIMIENTO 9.- ALGORITMO DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 10.- BIBLIOGRAFA




1.- INTRODUCCIN El Linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia linfoide B que se origina en el centro germinal y caracterizada por la presencia de clulas neoplsicas de gran tamao mono o multinucleadas (clulas de Reed-Sternberg) rodeadas de abundantes clulas inflamatorias no clonales. Representa, aproximadamente, el 10% de todos los casos de Linfoma. A diferencia de los linfomas no Hodgkin, se caracteriza por una extensa diseminacin ganglionar. Es una enfermedad de mayor frecuencia en adultos jvenes y se presenta con adenopatas dolorosas que involucran cuello y trax. Los sntomas B manifestados como fiebre, sudoracin nocturna y baja de peso son comunes. La gran mayora de pacientes con LH son curables con la combinacin de quimioterapia con o sin radioterapia. Dada la larga sobrevida de los pacientes con LH, los esfuerzos se enfocan en reducir las toxicidades tardas relacionadas con el tratamiento (1, 2). 2.- EPIDEMIOLOGIA La mayor prevalencia de Linfoma de Hodgkin, ocurre entre los 20 y 40 aos, con una media de 37 aos. En nuestro pas, no se observa diferencia por sexo (2, 3, 4). Incidencia Tasa Internacional de Linfoma de Hodgkin: 1,0 por cien mil habitantes. Tasa Chilena estimada de Linfoma de Hodgkin: 0,8 por cien mil habitantes. Sobrevida Linfoma de Hodgkin, sobrevida global 80% a 5 aos. Alta tasa de curacin. Mortalidad Tasa Internacional (ajustada): 0,4 por cien mil personas poblacin total. Tasa chilena (bruta): 0,3 por cien mil personas poblacin total Tasa chilena (ajustada): 0,3 por cien mil personas poblacin total. En Chile: 149 casos diagnosticados cada ao.




3.- CRITERIOS DIAGNSTICOS:

Factores de riesgo.

En el mundo occidental, el riesgo de LH clsico, en particular de esclerosis nodular, est asociado con factores indicativos de alto estndar de vida, incluyendo familias de tamao pequeo, y parece estar relacionado a exposicin tarda a enfermedades comunes de la niez o factores del medio ambiente. A modo de ejemplo, la infeccin tarda por virus Epstein Barr (EBV) en contexto de mononucleosis infecciosa confiere riesgo aumentado de desarrollar posteriormente un LH clsico. En los pases en vas de desarrollo y reas de pobreza, la mayora de los casos de LH clsico son celularidad mixta y deplecin linfocitaria, los cuales son comnmente asociados a EBV.

Los pacientes con inmunosupresin infecciosa (infeccin por VIH) y farmacolgica (trasplante o tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias) tienen alto riesgo para desarrollar LH clsico, tpicamente asociado con EBV. El riesgo de LH clsico asociado a VIH aument en la era del tratamiento antirretroviral altamente activo por razones no claras. Adems, el riesgo de Linfoma de Hodgkin clsico est aumentado en pacientes con enfermedad autoinmune, incluyendo artritis reumatoidea, lupus y sarcoidosis.

El riesgo de desarrollar LH clsico es alto entre parientes de pacientes con LH clsico principalmente en aquellos portadores de haplotipos HLA -A1 y en gemelos idnticos.Clnica.

Los pacientes con LH clsico suelen presentar adenopatas no dolorosas, principalmente cervicales. Los sntomas B son comunes en pacientes con enfermedad avanzada, pero estn presentes en menos del 20% de los pacientes con enfermedad localizada. El prurito, el cual puede ser intenso e inducir escoriaciones por rascado, no se asocia a eritema y se observa en 10 a 15% de los pacientes.

Los ganglios cervicales son los ms afectados y en 2/3 debutan con afectacin mediastnica (sobre todo la variante esclerosis nodular). La afectacin de mdula sea no es habitual (




PATOLOGA

La clula maligna en LH es la clula de Reed Sternberg (HRS), una clula grande, binucleada, con dos o ms ncleos con nuclolo eosinoflico.

Para hacer un diagnstico definitivo de LH, es crtica una adecuada biopsia de tejido. Una aspiracin con aguja fina no sirve para evaluar la arquitectura y establecer el subtipo diagnstico. Es preferida la biopsia escisional o incisional, aunque la biopsia con aguja core guada por imagen, en pacientes sin adenopatas perifricas, puede ser suficiente.

Subtipos:

El LH es dividido en 2 entidades distintas: LH Clsico (95% de los casos) y LH predominio nodular linfocitario. El LH Clsico se subdivide en:

esclerosis nodular celularidad mixta deplecin linfocitaria rico en linfocitos

En el LH clsico, la HRS expresa CD30 en casi todos los casos y CD15 en 85% de los casos. El CD 20 es positivo en alrededor de 20% de los casos con dbil o ausente expresin de otros marcadores de linfocitos B y T, incluyendo CD45. Aunque las HRS son derivadas de las clulas B de centro germinal, no expresan la mayora de los marcadores de centro germinal y no transcribe RNA para la produccin de inmunoglobulinas o muestra evidencia de hipermutacin somtica. El microambiente en el LH clsico es crtico para la sobrevida de las clulas HRS. Ellas secretan una variedad de citokinas y quimokinas, incluyendo el TNF alfa, IL-4, IL-5, IL-6, CCL5, CCL17, CCL22, y FGF, que influyen en la inflamacin que las rodea. Adems, las clulas que las rodean, incluyendo clulas T y B, macrfagos, neutrfilos, clulas plasmticas, eosinfilos, y macrfagos tambin expresan mltiples citokinas y quimokinas, incluyendo IFN gamma, IL-2, IL-10, e IL-13, los cuales proveen seales que soportan el crecimiento y sobrevida de las clulas HRS.




4.- ETAPIFICACIN

Imagen (requerido).

La mejor imagen diagnstica es el PET CT (Valor predictivo positivo 90-95%. Valor predictivo negativo 60%), ya que es superior al TAC convencional en detectar masas tumorales (IIA) (5). Si no se dispone de ste, TAC de cuello, trax, abdomen y pelvis.

Evaluacin y etapificacin por sistema Ann Arbor

Biopsia de mdula sea: Permite detectar enfermedad a nivel medular. Su uso es cuestionado en casos de enfermedad localizada con PET CT negativo.

Laboratorio general: Hemograma, LDH, VHS, fosfatasa alcalina, LDH, albmina, funcin tiroidea, serologa para hepatitis C, hepatitis B, VIH.

OFRECER EVALUACION DE FERTILIDAD EN LO POSIBLE.

Existe alto riesgo de esterilidad (especialmente en el varn) asociada al tratamiento (que en el caso de BEACOPP es del 100%).

Las recomendaciones actuales son (Nivel de evidencia IIIA):

- en el varn: recogida y criopreservacin de semen.

- en la mujer: lo ideal es realizar criopreservacin ovocitos, sin embargo es difcil de realizar pues conlleva un retraso del inicio del tratamiento, ya que hay que esperar a los primeros das del ciclo menstrual y requiere laparoscopia ginecolgica. Una opcin es el tratamiento hormonal con decapptido de depsito mensual (anlogo de la LHRH), inicindose 8 das antes de empezar con la quimioterapia, lo cual permite evitar la falla ovrica irreversible hasta en un 50% de las pacientes.




5.- CLASIFCACIN PRONSTICA

1. Estadios iniciales de pronstico favorable: pertenecen a este grupo todos los pacientes con estadios I y II que no presentan ninguno de los factores pronsticos desfavorables referidos en el grupo 2. Representan un 20% de los casos. La probabilidad de curacin de este grupo est en torno al 95%.

2. Estadios iniciales de pronstico desfavorable: pertenecen a este grupo los pacientes con estadios I y II que presentan uno o ms de los siguientes factores pronsticos:

1. Edad mayor de 50 aos.

2. Presencia de enfermedad en el mediastino mayor de 10 cm.

3. Afectacin de 4 o ms reas ganglionares.

4. Afectacin de rganos no linfticos.

5. Velocidad de sedimentacin de ms de 50 mm.

6. Presencia de sntomas B.

Este grupo representa la mitad de todos los casos de linfoma de Hodgkin. La probabilidad de curacin se encuentra en torno al 90%.

3. Estadios avanzados: pertenecen a este grupo todos los pacientes con estadio III o IV. Suponen un 30% de todos los casos y su posibilidad de curacin es cercana al 80%. Antes de iniciar el tratamiento de los estadios avanzados se debe valorar la presencia o no de siete factores pronsticos (cada uno de los cuales reduce la tasa de supervivencia en 7- 8% por ao):




- Albmina en sangre < 4 gr/dl.

- Hemoglobina < 10,5 gr/dl.

- Sexo varn.

- Estadio IV.

- Edad 45 aos. - Recuento de leucocitos 15.000/mm3. - Recuento de linfocitos < 600/mm3 o menos del 8% del recuento total de leucocitos.

Favorable: 0-3 factores (81% de casos): SLP a los 5 aos de 70% con ABVD y 90% con BEACOPP.

Desfavorable: 4-7 factores (19% de casos): SLP a los 5 aos de 47% con ABVD y 85% con BEACOPP.

A pesar de que el LH es conocido como una enfermedad de buen pronstico, 10-30% de pacientes recaen y en torno a 5-10% son primariamente refractarios y fallecen por causa directa del linfoma.




6.- TRATAMIENTO

Enfermedad de Hodgkin clsica.

a. Estado inicial de pronstico favorable.

En las etapas limitadas sin factores de riesgo se sugiere usar tratamiento con modalidad combinada de quimioterapia tipo ABVD ms radioterapia de campo comprometido, IFRT (involved field radiotherapy). An es materia de debate si dar 2 o 4 ciclos de ABVD ms 20 30 Gy de RT, dependiendo la presencia de factores de riesgo (Nivel evidencia I-IIA). El esquema ABVD ofrece los mismos resultados que MOPP y variantes as como ciclos hbridos o alternantes y con menor toxicidad (5, 6, 7, 8, 9).

b. Estado inicial de pronstico desfavorable

Tratamiento combinado de 4 ciclos de ABVD ms radioterapia IFRT 30 Gy. Los datos disponibles a la fecha no han mostrado que esquemas de mayor intensidad (ej. Stanford V, BEACOPP) sean ms efectivos y si se han encontrado ms txicos. No se recomienda su uso (Nivel evidencia IA).

En este subgrupo de pacientes, el tratamiento con BEACOPP basal x 2 ciclos + ABVD x 2 ciclos, y posterior RT 30 Gy ha demostrado mejor control de la enfermedad, pero sin diferencias en supervivencia global y con mayor toxicidad (10).

c. Estado Avanzada

Tratamiento con poliquimioterapia exclusivamente. Se recomiendan 6 a 8 ciclos de ABVD. El uso de RT ha de ofrecerse slo para masas tipo bulky (mayor a 10 cms.). (Nivel evidencia I-IIA).

Se puede considerar el uso de PET CT interino para predecir la posibilidad de remisin completa o enfermedad refractaria.




Situaciones especiales

a. Pacientes mayores de 60 aos: La terapia debe individualizarse en contexto de la edad biolgica, estado general y comorbilidades. Si es posible, se plantea usar el mismo esquema que en los jvenes: en pacientes con mal estado general o comorbilidades mayores (cardaca, pulmonar, etc) se sugiere usar tratamiento oral paliativo (por ejemplo etoposido, prednisona) a tolerancia. En los mayores de 65 aos, se sugiere no administrar bleomicina (AVD).

b. Pacientes con VIH+: La informacin disponible muestra que los pacientes VIH + tratados segn protocolos convencionales para LH, tuvieron tasas de respuesta similares a los pacientes VIH negativos. Aunque la toxicidad y la MRT fueron superiores, 5.6%, este estudio concluye que se puede tratar de forma adaptada a estos pacientes (8).

d. Enfermedad Refractaria.

En los pacientes que logren enfermedad estable o no logren respuesta (enfermedad progresiva o refractaria), es muy recomendable confirmar diagnostico con nueva biopsia del lugar comprometido seguido de retratamiento de alta intensidad (esquemas ICE, ESHAP, BEACOPP, DVP, entre otros) seguido de consolidacin con trasplante de precursores hematopoyticos en quienes muestren enfermedad sensible a quimioterapia (Nivel evidencia I-IIA). Escoger que esquema usar ha de ser individualizado y de acuerdo a la experiencia de cada centro.

El tratamiento de rescate en linfomas de Hodgkin primariamente resistente slo ofrece respuestas en torno a 5-10% con SG a los 5 aos de 26%, por lo que debe incluirse en la estrategia de tratamiento el trasplante autlogo hematopoytico ya que esta modalidad puede ofrecer SG de 43% a los 5 aos (11).




El Brentuximab Vedotin (BV), es un anticuerpo monoclonal antiCD30, recientemente aprobado para el uso en linfoma de Hodgkin y Linfoma anaplsico de clulas grandes B CD30+, en recidiva o refractariedad tras al menos dos lneas de QT en pacientes autotrasplantados o no candidatos a trasplante. Ofrece una elevada tasa de RG del 75% , RC (34%), con una sobrevida libre de progresin de 5,6 meses, con una toxicidad manejable, 19% de citopenias grado 3-4. Incluso, a tres aos de seguimiento, 14 de los 102 pacientes permanecieron sin evidencia de recurrencia de la enfermedad. Tras el trasplante alognico, ha demostrado una tasa de respuestas globales del 50%, con un 38% de RC y una sobrevida libre de progresin de 7,8 meses. Tambin se puede utilizar BV en pacientes con LH y enfermedad refractaria previamente tratados con BV despus de responder al primer ciclo con RG de 60%, RC 30%, una sobrevida libre de progresin 9,9 meses y una tasa de toxicidad comparables a cualquier quimioterapia incial, pero con ms alta tasa de neuropata perifrica (69%). Tambin hay muy buenos resultados de BV como mantencin despus del trasplante autlogo, como puente antes del trasplante alogeneico y antes del trasplante autlogo (12).

La bendamustina, tambin se ha estudiado en pacientes con LH en recidiva o refractariedad, tanto tras el trasplante Autlogo como tras el trasplante alognico, con una tasa de respuestas de 53%, aunque sin eficacia alguna en pacientes con recidivas anteriores a los 3 meses tras trasplante autlogo (13, 14).

Tipo No Clsico.

En masa nica la terapia ms probada es la radioterapia, a dosis de 30 Gy con tcnica IF-RT (IIA). Hay datos de experiencia clnica con uso de rituximab o curacin con reseccin quirrgica en estadios localizados.

Las etapas avanzadas han de tratarse con esquemas similares a los descritos para la variante clsica (Nivel de evidencia IIIA).




7. CRITERIOS DE RESPUESTA

La respuesta al trmino de tratamiento se clasifica de la siguiente manera: (criterios de Cheson)

- Remisin completa: Ausencia absoluta de enfermedad por imagen, examen fsico y biopsia medular (si hubiese estado comprometida).

- Remisin parcial: regresin del 50% del tamao de las masas (sumadas en sus dimetros) sin aparicin de nuevas lesiones.

- Enfermedad estable: Falla en obtener remisin completa o remisin parcial, pero sin observar enfermedad progresiva.

- Enfermedad progresiva/refractaria: Aparicin de nuevas lesiones o aumento de ms de 50% del tamao inicial de las masas.

8. SEGUIMIENTO

Los pacientes que logren remisin completa deben seguir en controles clnicos.

Se sugiere realizar control con examen fsico y parmetros de laboratorio semestral y realizar imagen si hay hallazgos que sugieran progresin o recidiva. Los controles han de extenderse al menos por 5 aos. Si bien la mayora de la informacin existente sobre los riesgos post tratamiento (neoplasia mamaria, tiroidea, mediastino, pulmonar, enfermedad coronaria, enfermedad tiroidea, enfermedad dentaria, entre otras) est basada en estudios realizados con quimioterapias de primera generacin y radioterapia de campo nodal, es recomendable tener presentes las posibles complicaciones durante el seguimiento (Nivel evidencia IIIA).




9. ALGORITMO DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LINFOMA DE HODGKIN (1).




9. ALGORITMO DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LINFOMA DE HODGKIN (2).




10. BIBLIOGRAFIA

1. Blum K. and LaCasce A. Hodgkin lymphoma. ASH-SAP. Fifth Edition. 2013; 20: 509-532.

2. Subsecretara de Salud Pblica. Divisin de Prevencin y Control de Enfermedades. Departamento Manejo Integral del Cncer y otros Tumores. Protocolos Cncer del Adulto; 2013: 361-373.

3. Hodgkin Lymphoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Annals of oncology 22, supp 6 Vi55-Vi58. 2011.

4. Cabrera M et al. Linfoma de Hodgkin en Chile: experiencia de 15 aos del programa nacional de Cncer del adulto. Rev Md Chile 2007; 135: 341-350.

5. Carsten K et al. Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;112(10):3989.

6. Canellos GP et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med. 1992 Nov 19;327(21):1478-847. Engert A et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma.

N Engl J Med. 2010;363(7):640.

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9. Moskovitz C et al. Normalization of pre-ASCT, FDG-PET imaging with second-line, noncross-resistant, chemotherapy programs improves event-free survival in patients with Hodgkin lymphoma. Blood. 2012 Feb 16; 119 (7)1665-70.

10. Von Tresckow et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkins lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD 14 trial. J Clin Oncol.2012;30(9):907-13.

11. Joting A et al. Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2000 Aug 15;96(4):1280-6.




12. Graf S. and Gopal A. Tratment of Relapsed Classical Hodgkin Lymphoma in the Brentuximab Vedotin Era. American Society Of Hematology. Education Program. Hematology 2014. Dic; 151-157.

13. Anastasia A et al. Bendamustine for Hodgkin lymphoma patients failing autologous or autologous and allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of the Fondazione Italiana Linfomi. Br J Haematol. 2014 Jul;166(1):140-2.

14. Moskowitz a et al. Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2013 Feb 1;31(4):456-60.

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