Elisa del Valle

LITIASIS URICA

FUENTES Y DESTINOS DEL ACIDO URICO

Síntesis de Novo

Catabolismo tisular Dieta

Excreción urinaria

Uricolisis intestinal

450-550mg/día

Fuente endógena de Purinas Fuente exógena de Purinas

Ac Inosínico

Hipoxantina

xantina

ACIDO URICO

≈ 700 mg/día

Presencia pH urinario persistentemente ácido (< 5.5)

PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO URINARIO EN LA LITIASIS URICA

La solubilidad del ácido úrico varía en función del pH urinario

pH < 5.5

¿Cómo afecta el pH urinario la solubilidad del ácido

úrico y favorece la formación de litiásis úrica ?

Cálculo Ac úrico

MUY POCO SOLUBLE 96mg/l

pKa 5.47

Ac úrico No disociado

Urato- + H+ Ac.Urico

0 200 400 600 800 1000 1200

-

-

-

-

-

-

-

-

6.0

5.75

5.5

- 6.5

5.35 4. 5 5.0

100

200

300

400

500

600

EXCRECION TOTAL ACIDO URICO (mg/l)

AC

IDO

UR

ICO

NO

DIS

OC

IAD

O (

mg/l)

pH URINARIO

pH urinario persistentemente ácido

PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO URINARIO

FACTORES AGREGADOS DE RIESGO URINARIO

Hiperuricosuria

Bajo volumen urinario

LA LITIASIS URICA – PATOGENESIS

Aumentan la sobresaturación urinaria con respecto al ácido úrico

pH urinario, uricemia, uricosuria y excreción fraccional de ácido úrico en pacientes con Litiásis Urica Idiopática y Controles

†P < 0.001

†P < 0.001 †P < 0.001 †P < 0.001

Pak C et al Kidney Int,60:757-761, 2001

56 pacientes con LU idiopática 54 pacientes controles con HI

VARIACIONES DEL pH URINARIO A LO LARGO DEL DIA en controles y litiasis úrica

Kamel , Halperin et al QJM 2005,98:57-68

Litiasis Urica

Controles

¿ Por qué los pacientes formadores de cálculos de ácido úrico tienen pH urinario persistentemente ácido ?

? El mecanismo patogénico para la excesiva acidez urinaria es heterogéneo y en gran parte desconocido

Causas que pueden provocar un pH urinario ácido

Secreción H +

Aceptadores NH 3

pH ácido

TCM

Kamel , Halperin et al QJM 2005,98:57-68

Causa más observada en los pacientes con litiasis úrica idiopática

H + NH 3

+4

TCM

NH NH +4

TCM

Litiasis úrica idiopática

Kamel , Halperin et al QJM 2005,98:57-68

Alteración en la secreción de NH3 a nivel medular

amoniogénesis en TCP

Probables Causas de menor disponibilidad de NH3 en estos pacientes

- pH intracelular en TCP Kamel K, et al, Kidney Int. 2002 61:988-94.

- Resistencia a la insulina Sakhaee K, et al Kidney Int. 2002;62:971-9.

Kamel K,Halperin M, et al 2002

pH intracelular en TCP ( amoniogénesis)

Probables Causas de menor disponibilidad de NH3 estos pacientes

- Hiperkalemia - FG - Por ingesta relativamente > de álcali que ácidos.

- Probable mutación en el cotransporte

Na/Co3H amoniogénesis

Mecanismos por los cuales la insulino resistencia puede amoniogénesis

Insulina

- la síntesis de NH4+ a partir de L-glutamina

en TCP

- Estimula el intercambio Na/H+ ( ó Na/NH4+)

en TCP favoreciendo la secreción de NH4+ a éste nivel

Chobanian M et al, Am J Phisiol 1987

Gesek F et al,Am J Phisiol 1991

24% Intolerancia a la glucosa 33% DBT II

Sakhaee K, et al Kidney Int ;62:971-92002

Datos que avalan la relación entre litiasis úrica e insulino resistencia

Pacientes con cálculos de ácido úrico puros presentan

Pak C et al Urology;65:523-27 2003

Pacientes con DBT II y litiasis renal

34 % forman cálculos de ácido úrico

21 pacientes con LU

59 pacientes con DBT II

6.2% forman cálculos de ácido úrico 493 pacientes litiásicos no DBT

Datos que avalan la relación entre litiasis úrica e insulino resistencia

Abate N et al Kidney Int,65:386-392, 2004

- pHu se correlaciona inversamente con

resistencia a insulina

- Incremento agudo de insulina aumenta pH urinario y

excreción de NH+4

Clampeo hiperinsulínico-euglucémico y pH urinario

Relación entre requerimiento de glucosa durante

clampeo hiperinsulínico-euglucémico y pH urinario

Abate N et al Kidney Int,65:386-392, 2004

Relación significativa entre el requerimiento de glucosa y pH urinario. El menor requerimiento se asoció a menor pH

4,0

5,0

6,0

7,0

8,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Glucose disposal rate, mg min/kg of lean body mass

Uri

nary

pH

Non-stone formers: r 0.35 (p=0.01)

LU

Normales

55 sujetos sanos no litiásicos y 13 pacientes con

litiasis recurrente de ácido úrico

Modificaciones pH y Amonio durante la fase hiperinsulínica en sujetos no litiásicos

Insulina plasmática basal: 14 10 U/ ml Insulina plasmática durante los últimos 40 min de los estudios de clampeo: 173 26 U/ ml

pH urinario NH4+

Abate N et al Kidney Int 2004

DBT II aumenta el riesgo de litiasis úrica

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

%

No DBT II (2192)

DBT II (272)

La proporción de cálculos Ac U fue 3 > en los DBT

Daudon M et al JASN 17:2026,2006

Regresión Multiple: OR (95%IC) DBT 6.9 (5.5 a 8.8)

2464 ptes con

Litiasis renal

p:<0.0001

p:<0.0001

Características clínicas y bioquímicas de pacientes con litiasis de ácido úrico y OxCa

30 pacientes con cálculos

"puros" de ácido urico (AU)

28 y 2

29 pacientes con cálculos "puros" de

oxalato de calcio (OxCa)

26 y 3

53.3

44.5

29.5

26.3

43.3

16.1

53

44

29.5

26.3

43.3

16.1

LU

L OxCa

Negri A, et al Urol Res 2007,35:247-51

p < 0.01

p < 0.05

p < 0.01

Litiásis UA

n:30

Litiásis OxCa

n:29

p

Exc Frac Ac U 0.068 ± 0.05 0.087 ± 0.02 0.01

Cl Ac U ml/min 6.86 ± 2.86 8.76 ± 3.06 0.01

Uricemia mg/dl 6.26 ± 1.43 5.32 ± 0.98 0.004

Parámetros Bioquímicos del manejo renal de ácido úrico y pH urinario en pacientes con litiásis úrica y de oxalato de calcio

Negri A, et al Urol Res 2007,35:247-51

Litiásis UA

n:30

Litiásis OxCa

n:29

p

Vol Urinario 2048 ±623 1946 ±927 NS

pH Urinario 5.17 ± 0.20 5.93 ± 0.42 <0.0001

ExcAU mg/24h 597.5 ± 248.4 646.4 ± 191.5 NS

Parámetros Bioquímicos del manejo renal de ácido úrico y pH urinario en pacientes con litiásis úrica y de oxalato de calcio

Negri A, et al Urol Res 2007,35:247-51

El sobrepeso y la obesidad se asocian con riesgo de Litiasis Renal en ambos sexos

SOBREPESO – OBESIDAD Y LITIASIS RENAL

5,8

5,9

6

6,1

6,2

6,3

1 2 3 4 5 6

Uri

nary

pH

,ad

juste

d f

or

ag

e a

nd

uri

nary

cre

ati

nin

e

Chicago

Dallas

Dallas <61 kg 61-70 70-77 77-84 84-95 >95kg N=285 N=279 N=310 N=275 N=281 N=285 Chicago <61 kg 61-70 70-78 78-85 85-96 >96kg N=467 N=503 N=573 N= 498 N= 581 N= 546

pH urinario y peso corporal en nefrolitiasis

Sextile of weight

<0.0001

<0.0001

Maalouf, Coe, Pak et al Kidney Int 2004 4883 pacientes litiásicos

3168 de Chicago

1715 de Dallas

OBESIDAD Y RIESGO DE LITIASIS RENAL

HPFS

NHS I

NHS II

IMC

R

iesg

o R

ela

tivo

para

form

ar

cálc

ulo

s

Taylor E et al JAMA.2005;293:455-62. * * *

*

* *

p<0.001

Impacto del peso corporal en los factores de riesgo urinario en formadores de cálculos

Obesos

Excreción

↑ calcio

↑ oxalato

Excreción

↑ Ac úrico

↓ pH u

↑ Sodio y

sulfato

Powell C Urology 2000 55 (6): 825-830.

Siener R, Hesse A et al.Obesity Research 12:106-113, 2004

Taylor E & Curhan G Am J Kidney Dis 2006,48:905-915

Excreción promotores cristalización

Riesgo cálculos OxCa

pH urinario

Riesgo litiasis úrica

SOBREPESO /OBESIDAD Y LITIASIS RENAL

SOBREPESO OBESIDAD

riesgo de litiasis renal

SINDROME METABOLICO

DBT II

Estas asociaciones sugieren que podría haber una relación entre

SINDROME METABOLICO

DBT II

SOBREPESO /OBESIDAD Y LITIASIS RENAL

LITIASIS RENAL

↑ PREVALENCIA

OBESIDAD

P< 0.01

pH urinario en DBT II: predisposición para litiasis úrica

Cameron M et al J Am Soc Nephrol 2006, 17: 1422-28

pH urinario

ácido

Obesidad

DBT II Sindrome

metabólico

Relación entre pH urinario, obesidad, DBT y síndrome metabólico

Sobrepeso/Obesidad y Litiasis Renal

pH urinario ácido (< 5.5)

Insulino Resistencia

Síndrome metabólico

DBT II

Sobrepeso/Obesidad

se asocian con riesgo de Litiasis Renal en ambos sexos

↑ en la excreción de promotores cristalización

Litiasis de OxCa por Hiperuricosuria

CALCULOS DE OxCa POR HIPERURICOSURIA

Causa: ingesta alta en purinas

pH urinario > 5.5 30% son sobreproductores de acido úrico

10 – 40 % de los cálculos de Ox Ca son por hiperuricosuria

pH < 5.5 pH > 5.5

Ac úrico

no disociado

Relación entre pH urinario y Ac úrico en la formación de cálculos de Ac úrico o de OxCa

urato disociado

saturación NaU

NaU OxCa

Cálculo Ox Ca Cálculo Ac úrico

HIPOCITRATURIA

PLASMÁTICO

INTRACELULAR Es un componente central

del ciclo de Krebs

URINARIO Potente inhibidor de la

cristalización de OxCa y PCa

H2- C -COOH l

OH- C -COOH l H2- C -COOH

H2- C -COO-

l

OH- C -COO-

l

H2- C -COO-

pH 7.4

CITRATO: Características

Alteración bioquímica que se observa con frecuencia en los pacientes con nefrolitiásis

Es un factor de riesgo para la cristalización de sales de Ca

y formación de cálculos cálcicos

HIPOCITRATURIA

SOBRESATURACIÓN Concentración Sales

Cristales

Agregación de cristales

Crecimiento cristalino

CÁLCULO

Eliminación por la orina

CITRATO COMPLEJA Ca ++ [ Ca ++ ]

FORMA CiT Ca

Actividad inhibitoria del citrato

SATURACIÓN URINARIA OxCa y PCa

ACTIVIDAD INHIBITORIA DEL CITRATO

Saturación de OxCa

Agregación de OxCa

Nucleación espontánea

de OxCa

Crecimiento de cristales de OxCa NaU Ox Ca

CITRATO

0

100

200

300

Sanos 0-1 2-5 >5

[tm

] m

in

p< 0.01

p< 0.0001

Kok et al. Kidney Int 1990 Recurrencia n38 n 28 n18 n36

Inhibicion de la agregación de cristales de OxCa en sanos y litiásicos

Inh

ibición

Agr

ega

ción

c

rist

ales

Ox C

a

r = 0.68

p < 0.001

Kok et al. Kidney Int 1990

CO

M A

gg

lom

era

tion

In

hib

itio

n

Relación entre inhibición agregación cristales de OxCa y excreción urinaria de citrato en litiásicos

Kok et al. Kidney Int 1990

r = 0.77

p< 0.001

Agregación de cristales OxCa y excreción de citrato en hipocitratúricos antes y después de tratamiento alcalino

CO

M A

gg

lom

era

tion

In

hib

itio

n

transporte luminal de citrato metabolismo mitocondrial la actividad de ATP CL en el citosol

ACIDOSIS METABOLICA

HIPOCITRATURIA: CAUSAS

Acidosis tubular distal Sindromes diarréicos crónicos Ejercicio físico intenso (acidosis láctica)

ACIDOSIS METABOLICA

HIPOCITRATURIA: CAUSAS

HIPOPOTASEMIA

● Acidosis intracelular

Hipopotasemia Tiazidas

● Estimula el cotransporte Na-Cit a nivel de las vesículas del ribete en cepillo de MA (Probablemente secundario a un aumento

en el Nº de transportadores)

la actividad de ATP CL

metabolismo mitocondrial

HIPOCITRATURIA: CAUSAS

Dietas ricas en proteínas animales Dietas pobres en vegetales y frutas Absorción GI neta de álcali Excesiva ingesta de Na

FACTORES DIETETICOS

HIPOCITRATURIA: CAUSAS

DROGAS

HIPOCITRATURIA: CAUSAS

Tiazidas IECA Inhibidores de la anhidrasa carbónica

Acetazolamida Topiramato

INHIBIDORES DE LA ECA

pH intracelular ( actividad intercambio

Na/H a nivel apical)

En ratas se comprobó que enalapril disminuye la actividad de ATP CL (Melnick 1998)

HIPOCITRATURIA: CAUSAS

INFECCION URINARIA

● Las enzimas bacterianas provocan degradación del citrato.

● El citrato puede servir como sustrato

para el desarrollo bacteriano

HIPOCITRATURIA: CAUSAS

EXCRECIÓN DE CITRATO EN 24 hs.INFERIOR A :

ADULTOS: 350 mg EN AMBOS SEXOS

NIÑOS: 12 mg/Kg/peso

HIPOCITRATURIA

-Tener presente la hipocitraturia como factor de riesgo para la formación de

cálculos renales tanto en adultos como en niños

- Corregir la hipocitraturia tanto en alteraciones únicas como asociadas

para prevenir la recurrencia

CONCLUSIONES

TRATAMIENTO DE LA LITIASIS RENAL CON CITRATO DE POTASIO

CITRATO

DE POTASIO

Carga

Alcalina

pH Urinario

Ac. Urico

No disociado

R.T. citrato

Citrato Urinario

Act. Inhibitoria

vs. Ox. Ca.

Satur. Ox. Ca.

NaU Ox. Ca.

MECANISMOS DE ACCIÓN CITRATO DE POTASIO

INDICACIONES CITRATO DE POTASIO

● HIPOCITRATURIA IDIOPATICA

● HIPOCITRATURIA SECUNDARIA Acidosis tubular distal Sindromes diarréicos cronicos con litiasis

● LITIASIS URICA

● CISTINURIA

● ASOCIADO A: TIAZIDAS ALLOPURINOL

Cuando no logran controlar la alteración

CITRATO DE POTASIO: OBJETIVOS BUSCADOS

● Conseguir excreciones de citrato superior a 350 mg/24 hs

● Mantener un pH urinario entre 6 – 6.2

● En caso de Cistinuria sostener un pH urinario

entre 7 –7.2

Dosis Habitual: 30-60 mEq/día

Reacciones Adversas

● Náuseas, Vómitos

● Dolor y/o ardor epigástrico

● Diarrea

● Dolor y/o distensión abdominal

Dosis de Citrato de Potasio

Contraindicaciones del Citrato de Potasio

● Función Renal

● Ulcera Gastroduodenal

● Hiperpotasemia

● Infección Urinaria

● Drogas ahorradoras de K

Citrato de K Placebo

Pacientes 18 20

Cálculos pretrat 58 62 Cálculos postrat 7 52 Sin cálculos 13 4

Barcelo et al J Urol 1993

p<0.001

Citrato de Potasio en pacientes con Hipocitraturia

(Prevención de recurrencia)

Barcelo P, Pak CYC, 1993

* P< 0.001 20

72

*

%

20 18

pacientes

% Remisión a los 3 años

Citrato de K

Placebo

Citrato de Potasio vs. Placebo

HIPOCITRATURIA: Tratamiento con Citrato de Potasio

n = 30 Recurrencia = 87 %

Pretratamiento Tratamiento Años 14 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8

T

T

A

A T

T

del Valle, Spivacow, IDIM, 2007

Tratamiento de Litiasis Ox Ca por

Hiperuricosuria

● Evitar exceso en la ingesta de purinas

● Allopurinol es la droga de elección Dosis: 100-300 mg/día

Tratamiento hiperuricosuria

Allopurinol: Mecanismo de acción

Inhibe Xantino Oxidasa

Hipoxantina Xantina

Síntesis y excreción de Ac. Úrico

Allopurinol: Efectos colaterales

Rash Cutáneo Transaminasas hepáticas Discracias sanguíneas

Hiperuricosuria: Tratamiento con Allopurinol

Coe F et al,Ann Int Med,1977

Recurrencia= 97%

Hiperuricosuria: Estudio Randomizado con Allopurinol

Allopurinol Placebo Pacientes 29 31 Años trat 1 2,8% 8,5% 2 16% 44% 3 22% 60%

Ettinger B et al N Engl J Med 1986

p<0.01

Tratamiento litiasis renal

● CITRATO DE POTASIO ● TIAZIDAS ● ALLOPURINOL Son las únicas drogas que han demostrado a través de estudios randomizados, doble ciego y con placebo disminuir significativamente la recurrencia

MUCHAS GRACIAS