LONSURF® (trifluridina y tipiracil) en pastillas es un ... · En ocasiones esto puede ser grave y poner en peligro la vida. ... Recuerda que unos minutos ... Sigue siempre con atención

LONSURF® (trifluridina y tipiracil) en pastillas es un medicamento de venta con receta que se usa para tratar a personas con cáncer de colon o rectal que se ha propagado a otras partes del cuerpo y que anteriormente han sido tratadas con ciertos medicamentos de quimioterapia (o que no pueden recibir dichos medicamentos).

Se desconoce si LONSURF es seguro y eficaz en niños.

En un ensayo clínico, la mitad de los pacientes tratados con LONSURF aún estaban con vida a los 7.1 meses y la mitad de los pacientes que recibieron placebo aún estaban con vida a los 5.3 meses. Se produjo un empeoramiento de la enfermedad o la muerte en el 88% de los pacientes tratados con LONSURF y en el 94% de los pacientes que recibieron placebo.

Información Importante de Seguridad Selecta

Recuentos bajos de células sanguíneas. LONSURF puede reducir la cantidad de células sanguíneas. En ocasiones esto puede ser grave y poner en peligro la vida.

Consulta la Información Importante de Seguridad en la página 14 y la Información completa sobre la Receta que se encuentra en el bolsillo.

2 3Consulta la Información Importante de Seguridad en la página 14 y la Información completa sobre la Receta que se encuentra en el bolsillo.

Datos breves sobre el cáncer de colon y rectal

• Es el tercer cáncer más frecuente en los hombres y las mujeres.

• Aproximadamente a 1 de cada 20 estadounidenses se le diagnosticará cáncer de colon o rectal en el transcurso de su vida.

• En el 2017, el número estimado de personas diagnosticadas con cáncer de colon o rectal en Estados Unidos fue: – 71,400 hombres– 64,000 mujeres

• Sin embargo, las tasas de mortalidad han disminuido, especialmente en los últimos 10 años. Se cree que esta disminución se debe en parte a:– Aumento de los chequeos– Mejora del tratamiento

¿Qué es el cáncer de colon o rectal metastásico refractario (Refractory metastatic colorectal cancer, mCRC)?Refractario significa que el cáncer puede continuar creciendo a pesar del tratamiento. El cáncer puede resistir al comienzo del tratamiento o puede llegar a resistir durante el tratamiento.

Metastásico significa que el cáncer se ha propagado a otras partes del cuerpo.

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n

PresentaciónTú y tu ser querido con cáncer de colon o rectal metastásico refractario (Refractory metastatic colorectal cancer, mCRC) han pasado por mucho. Lo has visto pasar por varias rondas de tratamientos, efectos secundarios y una manera de vivir totalmente nueva. Lo que es “normal” continúa cambiando y las prioridades también cambian. Es importante reconocer este cambio. También es importante apoyar la manera en que tu ser querido elige manejar la siguiente parte de su proceso del tratamiento.

Este folleto tiene como finalidad ayudarte a entender:

• El tratamiento de tu ser querido con LONSURF® (trifluridina y tipiracil) en pastillas.

• Cómo ayudar a tu ser querido con su plan de tratamiento.• Y también la importancia de cuidarte a ti mismo.

En las páginas siguientes encontrarás información sobre:

• El cáncer de colon o rectal.• El rol del Encargado del Paciente. • El tratamiento con LONSURF (para quién es y cómo funciona).• Cómo se toma LONSURF.• Los efectos secundarios y cómo ayudar a manejarlos.

También encontrarás respuestas a algunas preguntas frecuentes sobre LONSURF, Información Importante de Seguridad y lugares donde puedes encontrar apoyo adicional.


El rol de la persona que cuida del paciente

La persona que cuida del paciente hace mucho más que sólo cuidarlo. Es también:

• Un defensor.• Un amigo.• Un par de manos adicionales.• Un apoyo en el que confiar y una guía a lo largo del proceso

del tratamiento.

Aquí verás algunas actividades que probablemente ya haces, pero que es bueno tener en cuenta si cuidas a alguien:

• Educarte y seguir informado sobre el calendario y el plan de tratamiento de tu ser querido.

• Organizar una lista de contactos en caso de emergencia y una carpeta con recursos médicos importantes.• Conocer las limitaciones de tu ser querido.• Asegurarte de pasar tiempo de calidad con tu ser querido.• Ir a revisiones con tu ser querido. Puede que él/ella no entienda lo que dice el proveedor de atención médica. Escucha atentamente para poder darle una explicación después. • Ser honesto y claro.

Escuchar a tu ser querido es tan importante como hablarle. Toma en serio lo que te dice. Eso no significa que tengas todas las respuestas. Pero sólo con escuchar con atención puedes ayudar a tu ser querido a encontrar respuestas y sentir que alguien le escucha.

Cuídate a ti mismo

Tienes un papel importante en el proceso de tratamiento de tu ser querido. Pero no estás solo. Hay familiares, médicos, enfermeros, un extenso equipo de atención y otros recursos para ayudarte a ti y a tu ser querido a través de este proceso.

Ser la persona que cuida de un paciente no es tarea fácil. El cáncer genera un impacto grande no sólo en el paciente sino también en aquellos que lo rodean. Esto puede tener un impacto emocional y físico.

A veces, es fácil olvidarte de ti mismo. Tu bienestar tiene un efecto directo en lo bien que cuidas a tu ser querido.

Es importante que mantengas un equilibrio en tu vida. Encuentra un momento del día para relajarte y cuidar de ti. Date un tiempo para participar en actividades que disfrutes hacer.

Planifica tiempo para:

• Salud mental: Tomar un café con un amigo o cenar con tu pareja, ver una película, leer un libro o escuchar música.

• Salud física: Haz ejercicio de manera regular, camina, realiza estiramientos, haz yoga, algún deporte o ve al gimnasio del que seas socio. Recuerda que unos minutos todos los días pueden marcar la diferencia.

• Salud emocional/espiritual: Considera hacer meditación, mantente en contacto con tu comunidad religiosa y trata de valorar las cosas y personas buenas en tu vida.

Consigue el apoyo que necesitas

No tienes que asumir todas las tareas cuando cuidas a un paciente. Que no te dé miedo pedir ayuda. Crea una red de apoyo, que puede incluir a amigos o familiares cercanos.

Planifica un calendario para la semana y compártelo con los amigos y familiares para que puedan ayudarte. Los médicos, enfermeros o personal del consultorio pueden ayudarte a encontrar un asesor, un grupo de apoyo u otros medios de apoyo.

También puedes encontrar apoyo en línea de personas que cuidan a pacientes en los sitios web que se detallan en la página 15.

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Calendario de administración de dosis de 28 días de LONSURFEl tratamiento con LONSURF

LONSURF® (trifluridina y tipiracil) en pastillas es un medicamento con receta para personas:

• A las que el cáncer de colon o rectal se les ha propagado a otras partes del cuerpo.

• Que han probado o que no pueden tomar ciertos medicamentos de quimioterapia.• Que quizá ahora necesitan otra opción.

Ayuda a tu ser querido a entender que está probado que LONSURF ha ayudado a que algunos pacientes con mCRC refractario vivan más tiempo.

LONSURF se estudió en un ensayo clínico de 800 pacientes.

• La mitad de los pacientes tratados con LONSURF aún estaban con vida a los 7.1 meses y la mitad de los pacientes que recibieron placebo aún estaban con vida a los 5.3 meses.

• Se produjo un empeoramiento de la enfermedad o la muerte en el 88% de los pacientes tratados con LONSURF y en el 94% de los pacientes que recibieron placebo. El calendario de administración de dosis es de 5 días a la semana con 2 días de descanso durante 2 semanas;

luego sin tratamiento durante 2 semanas (14 días). El ciclo se puede repetir. Sigue siempre con atención las instrucciones del proveedor de atención médica.

Otros aspectos a considerar cuando se toma LONSURF• Guarda LONSURF a temperatura ambiente entre 68°F y 77°F (20°C a 25°C).• No guardes LONSURF con otros medicamentos. Conserva LONSURF

en su propio envase. • Si guardas tus pastillas afuera de su contenedor original, toda pastilla

de LONSURF que no haya sido usada debe ser botada después de 30 días. • Cualquier persona que toque LONSURF debe lavarse las manos después.

Aunque es una pastilla, sigue siendo quimioterapia. • Debes usar guantes cuando toques LONSURF. • Ten en cuenta que hay un paquete dentro de la botella que ayuda a absorber

la humedad. Este material no se debe tragar.• Mantén LONSURF fuera del alcance de los niños.

Comunícate con el proveedor de atención médica de tu ser querido:

• Si tu ser querido omite una dosis de LONSURF, no debe tomar la dosis omitida. En su lugar, verifica con el proveedor de atención médica qué hay que hacer.

• Si por algún motivo a tu ser querido le quedan pastillas de sobra, debe hablar con el proveedor de atención médica o el farmacéutico sobre cómo desecharlas de manera adecuada.

Si tu ser querido tiene un Kit de Bienvenida de LONSURF, usa el Calendario de Tratamiento para llevar un seguimiento de su tratamiento. El enfermero también puede proporcionarte un Calendario de Administración de Dosis.

Dosis de la mañana Dosis de la noche

Sobre LO

NSU

RF

• Una parte ayuda a la otra parte a seguir activa y funcionar de forma adecuada.

• La otra parte evita que las células se multipliquen. Esto podría ayudar a impedir que los tumores crezcan.

Así se toma LONSURFLONSURF es una pastilla oral que viene en dos concentraciones: pastillas de 15 mg y de 20 mg.* El proveedor de atención médica puede recetar ambas concentraciones para la dosis prescrita de tu ser querido.

Ayuda a asegurarte de que tu ser querido esté tomando LONSURF:• Dos veces al día.• Después del desayuno y la cena (inmediatamente después o hasta

1 hora después).– LONSURF puede causar que los glóbulos blancos disminuyan. Tomar

LONSURF después de comer por la mañana y por la noche puede ayudar a reducir este efecto. Esto es importante porque un número bajo de glóbulos blancos puede hacer que tu ser querido sea más propenso a las infecciones.

– El tipo de comida no importa.

Pastilla de 20 mgPastilla de 15 mg El tamaño de las pastillas mostradas no es el real.

LONSURF es una quimioterapia oral de 2 medicamentos en 1:

*La concentración de las pastillas de LONSURF está basada en 1 parte activa de la medicina.

Día 1: Día 2: Día 3: Día 4: Día 5: Día 6: DESCANSO

Día 7: DESCANSO

Día 8: Día 9: Día 10: Día 11: Día 12: Día 13: DESCANSO

Día 14: DESCANSO

Día 15: DESCANSO

Día 16: DESCANSO

Día 17: DESCANSO

Día 18: DESCANSO

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Día 22: DESCANSO

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Día 24: DESCANSO

Día 25: DESCANSO

Día 26: DESCANSO

Día 27: DESCANSO

Día 28: DESCANSO

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Efectos secundariosUn proveedor de atención médica debe revisar los recuentos de células sanguíneas de tu ser querido antes de que comience a recibir LONSURF® (trifluridina y tipiracil) en pastillas, el día 15 durante el tratamiento y según sea necesario.

• Los recuentos bajos de células sanguíneas son algo común con LONSURF y en ocasiones pueden ser graves y poner en peligro la vida. LONSURF puede causar una reducción en la cantidad de glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas. Una cantidad baja de glóbulos blancos puede hacer que tu ser querido sea más propenso a contraer infecciones graves que podrían provocar la muerte. Un proveedor de atención médica puede reducir la dosis de LONSURF o interrumpirla si tu ser querido tiene recuentos bajos de glóbulos blancos o plaquetas.

• Informa a un proveedor de atención médica de inmediato si tu ser querido tiene signos de infección, tales como fiebre, escalofríos o dolores en el cuerpo.

Con frecuencia, la fiebre es el primer signo de infección en las personas con cáncer.

Puedes usar el termómetro incluido en el Kit de Bienvenida para revisar cada día la temperatura de tu ser querido.

9Consulta la Información Importante de Seguridad en la página 14 y la Información completa sobre la Receta que se encuentra en el bolsillo.

Efectos secundarios más comunesCasi todos los pacientes tratados con LONSURF experimentan efectos secundarios en algún momento. En un ensayo clínico, algunos pacientes tuvieron 1 o más de los siguientes efectos secundarios:• Cansancio• Náuseas• Vómitos• Disminución del apetito.• Diarrea• Dolor abdominal.• Fiebre

Habla con el proveedor de atención médica de tu ser querido si experimenta náuseas, vómitos o diarrea que sean graves o que no desaparezcan. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de LONSURF.

Si tienes preguntas sobre los efectos secundarios de LONSURF te puedes comunicar con la línea directa de Taiho Oncology en el 1-844-US-TAIHO (1-844-878-2446) las 24 horas del día, los 7 días de la semana. Puedes informar sobre los efectos secundarios a la FDA llamando al 1-800-FDA-1088.Mantente alerta ante otros signos de infección como:

• Escalofríos o sudoraciones.• Dolor de garganta.• Tos o falta de aliento.• Ardor o dolor al orinar.

Cosas que se pueden hacer para ayudar a evitar infecciones:• Lavarse las manos con frecuencia.• Mantener una dieta equilibrada.• Permanecer hidratado.• Limpiar cortes y raspones en la piel.• Limpiar el ano con toallitas húmedas o de bebé después de las deposiciones.• Dormir suficiente.

Efectos

secundario

s


Consejos para el manejo de los efectos secundariosEs posible que el proveedor de atención médica de tu ser querido tenga formas que pueden ayudar a controlar algunos de los efectos secundarios de LONSURF® (trifluridina y tipiracil) en pastillas. Por ejemplo, podría ajustar el plan de tratamiento de tu ser querido cambiando la dosis o interrumpir el tratamiento.

La siguiente información también puede ser útil para ti y tu ser querido a fin de manejar algunos de los efectos secundarios de LONSURF mientras se encuentra bajo el cuidado de un proveedor de atención médica, aunque estos consejos no siempre pueden funcionar.

Esta información no tiene el objetivo de reemplazar el consejo del proveedor de atención médica de tu ser querido. Siempre habla sobre cualquier efecto secundario con un proveedor de atención médica.

Efecto secundario Consejos para manejarlo

Ayuda a tu ser querido a:- Establecer objetivos razonables para cada día

y no permitas que se sobrepasen.- Priorizar las tareas importantes sobre las menos importantes. - Planificar tiempo para descansar o tomar una siesta (menos

de 1 hora). Tomar siestas cortas le ayudará a dormir mejor por la noche.

- Mantenerse activo. Habla con su proveedor de atención médica sobre ejercicios que puedan ayudarle, como ir a pasear 15 minutos, hacer yoga o andar en bicicleta fija.

- Dormir al menos 8 horas cada noche.- Establecer una rutina y horario para irse a dormir. Tomar

un baño o escuchar música relajante antes de ir a dormir puede ayudar.

Cansancio

Recuérdale a tu ser querido lo siguiente:- Tomar 5 o 6 comidas pequeñas al día en lugar

de 3 grandes (esto no cambia el calendario de la administración de la dosis).

- Tomar alimentos y bebidas que estén tibios o frescos en lugar de calientes o fríos.

- Comer alimentos ligeros, como galletas saladas o pastel de ángel.

- Evitar ciertos alimentos. No comer alimentos grasosos, fritos, dulces o picantes si se siente descompuesto después de comerlos.

- Tomar cualquier medicamento que el proveedor de atención médica le recete para ayudar con las náuseas.

Náuseas y vómitos

Recuérdale a tu ser querido lo siguiente:- Tomar 5 o 6 comidas pequeñas al día en lugar de 3 grandes

(esto no cambia el calendario de la administración de la dosis).

- Tomar licuados de leche, batidos, jugo o sopa en lugar de alimentos sólidos.

- Elegir alimentos con alto contenido de calorías y/o proteínas.- Mantenerse activo. Habla con el proveedor de atención

médica sobre ejercicios que puedan ayudarle, como ir a pasear 15 minutos.

- Planificar comidas con amigos y seres queridos.- Preguntar al proveedor de atención médica sobre condimentos

que pueden ayudar a que los alimentos sepan mejor.- Anotar cuánto come y bebe cada día tu ser querido.

Disminución del apetito

Manejo

de

efectos secu

ndario

s


Para combatir la diarrea, anima a tu ser querido a:- Tomar 5 o 6 comidas pequeñas al día en lugar de 3 grandes

(esto no cambia el calendario de la administración de la dosis).

- Comer alimentos de bajo contenido en fibra, como banana, arroz blanco, tostadas de pan blanco, yogur natural o de vainilla. Los alimentos ricos en fibra pueden empeorar la diarrea.

- Tomar alimentos y bebidas que estén tibios o frescos en lugar de calientes o fríos.

- Comer alimentos poco condimentados en lugar de alimentos grasosos, fritos, salados, dulces o condimentados.

- Evitar productos lácteos como leche, queso y crema agria.- Evitar el alcohol y la cafeína.- Beber muchos líquidos para reemplazar los que se pierden.- Si el área del recto duele, se puede usar agua tibia y una

toallita húmeda. Mantén el área seca. Pregunta al proveedor de atención médica sobre cremas que puedan ayudar.

- Tomar cualquier medicamento que el proveedor de atención médica le recete para ayudar con la diarrea.

Diarrea/dolor abdominal

Para el dolor abdominal, recuérdale a tu ser querido:- Comer abundantes alimentos ricos en fibra como frutas

y vegetales.- Evitar alimentos que producen gases.- Hacer ejercicio con regularidad.


Preguntas frecuentes

¿Cómo actúa LONSURF® (trifluridina y tipiracil) en pastillas contra el cáncer de colon o rectal?LONSURF es una quimioterapia oral de 2 medicamentos en 1. Interfiere con la replicación celular en el ciclo de vida de las células.

• Una parte ayuda a la otra parte a permanecer en actividad y funcionar de manera adecuada.

• La otra parte evita que las células se multipliquen. Esto podría ayudar a impedir que los tumores crezcan.

¿Qué ocurre si mi ser querido o yo tenemos preguntas sobre LONSURF y el consultorio del proveedor de atención médica no está disponible?

Comunícate las 24 horas con nuestro centro de atención 1-844-TAIHO-4U (1-844-824-4648) donde puedes obtener respuestas a tus preguntas sobre LONSURF.

O visita LONSURF.com/caregivers (información sólo disponible en inglés).

¿Dónde puedo obtener ayuda para entender cuáles serán los costos relacionados con el tratamiento de LONSURF y saber si hay ayuda financiera?

El Apoyo al Paciente de Taiho Oncology proporciona:

• Ayuda para entender la cobertura del seguro de tu ser querido y los pagos de los que él/ella será responsable.

• Asistencia para copagos.• Asistencia financiera para los pacientes sin seguro o con seguro

insuficiente que reúnan los requisitos.

Para obtener más información sobre el Apoyo al Paciente de Taiho Oncology:

• Consulta el Folleto de Asistencia para Paciente.• Llama al 1-844-TAIHO-4U (1-844-824-4648).• Visita TaihoPatientSupport.com (información sólo disponible en inglés).

Recuérdale a tu ser querido:- Beber muchos líquidos, como agua, jugo y caldos.- Descansar- Estar fresco, con ropa ligera y dormir con una sola

sábana.- Llamar de inmediato a un proveedor de atención

médica si tu ser querido tiene fiebre o si se observan otros signos de infección, como escalofríos o dolores en el cuerpo. Puedes usar el termómetro incluido en el Kit de Bienvenida para revisar cada día la temperatura de tu ser querido.

Fiebre

Informa al proveedor de atención médica de tu ser querido si tiene náuseas, vómitos o diarrea que sean graves o que no desaparecen.

Tú o tu ser querido también pueden usar el Calendario de Tratamiento de LONSURF incluido en el Kit de Bienvenida para llevar un seguimiento de los efectos secundarios u otros asuntos. Asegúrate de llevarlo a todas las citas para analizarlo con el proveedor de atención médica.


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Información Importante de Seguridad

LONSURF puede causar efectos secundarios graves que incluyen: • Recuentos bajos de células sanguíneas. Los recuentos bajos de células

sanguíneas son algo común con LONSURF y en ocasiones pueden ser graves y poner en peligro la vida. LONSURF puede causar una disminución de los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas. Una cantidad baja de glóbulos blancos puede aumentar la probabilidad de contraer infecciones graves que podrían provocar la muerte. Tu proveedor de atención médica

debe realizarte análisis de sangre antes de que empieces a recibir LONSURF, el día 15 durante el tratamiento con LONSURF y según sea necesario para controlar los recuentos de células sanguíneas. Tu proveedor de atención médica puede reducir tu dosis de LONSURF o interrumpirla si tienes recuentos

bajos de glóbulos blancos o plaquetas.

Informa a tu proveedor de atención médica de inmediato si tienes alguno de los siguientes signos y síntomas de infección durante el tratamiento con LONSURF: fiebre, escalofríos o dolores en el cuerpo.

Antes de tomar LONSURF, habla con tu proveedor de atención médica sobre todas tus afecciones médicas, incluyendo si:

• Tienes problemas de riñón o de hígado.• Estás embarazada o planeas quedarte embarazada. LONSURF puede afectar

al bebé en gestación. – Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar métodos

anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con LONSURF. Habla con tu proveedor de atención médica de inmediato si quedas embarazada.– Los hombres, mientras estén bajo tratamiento y por 3 meses después

de su última dosis de LONSURF, deben usar condón durante las relaciones sexuales con una pareja de sexo femenino que pueda quedar embarazada. Habla con tu proveedor de atención médica de inmediato si tu pareja se queda embarazada mientras estás en tratamiento con LONSURF.

• Estás amamantando o planeas amamantar. Se desconoce si LONSURF pasa a la leche materna. No amamantes durante el tratamiento con LONSURF y por 1 día después de tu última dosis de LONSURF.

Informa a tu proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos con receta y de venta libre, vitaminas y suplementos a base de hierbas que uses.

Los efectos secundarios más comunes de LONSURF incluyen cansancio, náuseas, disminución del apetito, diarrea, vómitos, dolor abdominal y fiebre.

Informa a tu médico si tienes náuseas, vómitos o diarrea que sean graves o que no desaparecen.

Estos no son todos los posibles efectos secundarios de LONSURF. Para obtener más información, consulta a tu proveedor de atención médica. Llama a tu médico para pedirle consejo acerca de los efectos secundarios.

Las marcas comerciales, registradas o de otro tipo son propiedad de sus respectivos dueños.

Permanece informado y obtén apoyo

Una manera en la que puedes ayudar a tu ser querido es permaneciendo informado sobre el cáncer de colon o rectal y los tratamientos al respecto. Las siguientes organizaciones pueden darte información actualizada sobre el cáncer de colon o rectal, además de recursos, defensa, comunidad y apoyo.

• CancerCare®: Visita cancercare.org o llama al 1-800-813-HOPE (4673).

• Comunidad de Apoyo para el Cáncer (Cancer Support Community, CSC): Visita cancersupportcommunity.org o llama al 1-888-793-9355.

• Combatir el Cáncer Colorrectal (Fight Colorectal Cancer): Visita fightcolorectalcancer.org o llama al 1-877-427-2111.

• La Alianza para el Cáncer de Colon (Colon Cancer Alliance): Visita ccalliance.org o llama al 1-877-422-2030.

Gru

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NotasNotas

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NotasNotas

Apoyo al Paciente de Taiho OncologyTaiho Oncology tiene el compromiso de proporcionar servicios de manera continua que incluyen apoyo para tratamientos, referencias a recursos de asistencia financiera para ayudarte a pagar tus medicamentos, correos electrónicos informativos y acceso a nuestro centro de llamadas las 24 horas, donde puedes obtener respuestas a tus preguntas sobre LONSURF® (trifluridina y tipiracil) en pastillas.

Para obtener más información sobre apoyo financiero de LONSURF: • Consulta el Folleto de Asistencia para Paciente.• Llama al 1-844-TAIHO-4U (1-844-824-4648). • Visita TaihoPatientSupport.com

(información sólo disponible en inglés).

Obtén más información en LONSURF.com/caregivers(información sólo disponible en inglés).


© TAIHO ONCOLOGY, INC. 10/2017 Todos los derechos reservados. LON-PM-US-0383 v3

LONSURF es una marca comercial registrada de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., usada bajo licencia de Taiho Oncology, Inc.

Revisado 03/2017ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN SOBRE RECETASEstos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para utilizar LONSURF de manera segura y efectiva. Consulte la información sobre recetas completa de LONSURF.Comprimidos de LONSURF (trifluridina y tipiracilo) para uso oral. Aprobación inicial en EE. UU.: 2015

INDICACIONES Y USO

LONSURF es una combinación de trifluridina, un inhibidor metabólico nucleósido, y tipiracilo, un inhibidor de la timidina fosforilasa, indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han sido tratados previamente con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, una terapia biológica contra el factor de crecimiento endotelial vascular (anti-FCEV), y si son Ras de tipo natural, una terapia contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (anti-RFCE). (1)

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

• Dosis recomendada: 35 mg/m2/dosis por vía oral dos veces al día los Días 1 a 5 y los Días 8 a 12 de cada ciclo de 28 días. (2.1)

• Tome LONSURF 1 hora después de terminar de desayunar y cenar. (2.1)

FORMULACIÓN Y CONCENTRACIONES

Comprimidos:• 15 mg de trifluridina/6.14 mg de tipiracilo. (3)• 20 mg de trifluridina/8.19 mg de tipiracilo. (3)

CONTRAINDICACIONES

Ninguna. (4)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

• Mielosupresión grave: obtenga hemogramas completos el Día 15 y antes de este de cada ciclo. Reduzca la dosis y/o suspenda LONSURF según esté clínicamente indicado. (5.1)

• Toxicidad embriofetal: se puede producir daño fetal. Advierta a las mujeres acerca del riesgo potencial para el feto. (5.2)

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes (≥10 %) son anemia, neutropenia, astenia/fatiga, náuseas, trombocitopenia, disminución del apetito, diarrea, vómitos, dolor abdominal y pirexia. (6.1)

Para informar REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comuníquese con Taiho Oncology, Inc. al 1-844-878-2446 o con la Administración de Medicamentos y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

• Lactancia: no se debe amamantar. (8.2)• Uso geriátrico: neutropenia y trombocitopenia de grado 3 o 4 y anemia de

grado 3 ocurrieron con más frecuencia en pacientes de 65 años o mayores que recibieron LONSURF. (8.5)

• Insuficiencia hepática: no inicie LONSURF en pacientes con insuficiencia hepática inicial moderada o grave. (8.6)

• Insuficiencia renal: es posible que los pacientes con insuficiencia renal moderada requieran modificaciones de la dosis por aumento de toxicidad. (8.7)

Consulte la Sección 17 para obtener INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE y etiquetado para pacientes aprobado por la FDA.

Revisado: 3/2017

INFORMACIÓN SOBRE RECETAS COMPLETA: ÍNDICE*1 INDICACIONES Y USO2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendada 2.2 Modificaciones de la dosis3 FORMULACIÓN Y CONCENTRACIONES4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Mielosupresión grave 5.2 Toxicidad embriofetal6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.2 Lactancia 8.3 Mujeres y hombres con capacidad de procrear 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Insuficiencia hepática 8.7 Insuficiencia renal 8.8 Origen étnico

10 SOBREDOSIS11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Cáncer colorrectal15 REFERENCIAS 16 SUMINISTRO, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 16.1 Suministro 16.2 Almacenamiento y manipulación17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE

*Las secciones o subsecciones omitidas de la información sobre recetas completa no se enumeran.

INFORMACIÓN SOBRE RECETAS COMPLETA

1 INDICACIONES Y USOLONSURF se indica para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que fueron tratados previamente con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, una terapia biológica anti-FCEV, y si es una proteína Ras de tipo natural, una terapia anti-RFCE.

2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN2.1 Dosis recomendada

La dosis de inicio recomendada de LONSURF es 35 mg/m2 hasta un máximo de 80 mg por dosis (según el componente de trifluridina) por vía oral dos veces al día una hora después de terminar de desayunar y cenar los Días 1 a 5 y los Días 8 a 12 de cada ciclo de 28 días hasta la evolución de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Redondee la dosis al aumento de 5 mg más cercano.

No tome dosis adicionales para compensar las dosis omitidas o suspendidas.

LONSURF es un fármaco citotóxico. Siga los procedimientos de manipulación y eliminación especiales correspondientes.1

2.2 Modificaciones de la dosis

Obtenga hemogramas completos el Día 15 y antes de este de cada ciclo.

No inicie el ciclo de LONSURF hasta que suceda lo siguiente:

• El recuento absoluto de neutrófilos (Absolute Neutrophil Count, ANC) es superior o igual a 1,500/mm3 o se resolvió la neutropenia febril.

• Las plaquetas son superiores o iguales a 75,000/mm3.• Las reacciones adversas no hematológicas de grado 3 o 4 se resuelven a

grado 0 o 1.

Dentro del ciclo del tratamiento, suspenda LONSURF por cualquiera de los siguientes motivos:

• Recuento de neutrófilos absoluto (ANC) inferior a 500/mm3 o neutropenia febril.

• Plaquetas inferiores a 50,000/mm3.• Reacciones adversas no hematológicas de grado 3 o 4.

Después de la recuperación, reanude LONSURF tras reducir la dosis en 5 mg/m2/dosis del nivel de dosis previo si ocurre lo siguiente:

• Neutropenia febril.• Neutropenia de grado 4 sin complicaciones (que se recuperó superior o

igual a 1,500/mm3) o trombocitopenia (que se recuperó a mayor o igual a 75,000/mm3) que ocasiona una demora de más de 1 semana en el inicio del siguiente ciclo.

• Reacción adversa de grado 3 o 4 no hematológica con excepción de náuseas y/o vómitos de grado 3 controlada mediante terapia antiemética o diarrea de grado 3 que responda al medicamento antidiarreico.

Se permite un máximo de 3 reducciones de dosis a una dosis mínima de 20 mg/m2 dos veces al día. No aumente la dosis de LONSURF después de que se haya reducido.

3 FORMULACIÓN Y CONCENTRACIONESLONSURF (15 mg de trifluridina/6.14 mg de tipiracilo) es un comprimido recubierto blanco, biconvexo, redondo, con la impresión “15” en un lado, y “102” y “15 mg” en el otro lado, en tinta gris.

LONSURF (20 mg de trifluridina/8.19 mg de tipiracilo) es un comprimido recubierto rojo pálido, biconvexo, redondo, con la impresión “20” en un lado, y “102” y “20 mg” en el otro lado, en tinta gris.

4 CONTRAINDICACIONESNinguna.5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES5.1 Mielosupresión grave

En el estudio 1, LONSURF ocasionó mielosupresión grave y potencialmente mortal (grado 3-4) que consistió en anemia (18 %), neutropenia (38 %), trombocitopenia (5 %) y neutropenia febril (3.8 %). Un paciente (0.2 %) murió debido a infección neutropénica. En el estudio 1, 9.4 % de pacientes tratados con LONSURF recibieron factores estimuladores de colonias de granulocitos.

Obtenga hemogramas completos el Día 15 y antes de este de cada ciclo de LONSURF y con más frecuencia según esté clínicamente indicado. Suspenda LONSURF por neutropenia febril, neutropenia de grado 4 o plaquetas inferior a 50,000/mm3. Cuando se recupere, reanude LONSURF en una dosis reducida. [consulte Dosificación y administración (2.2)]

5.2 Toxicidad embriofetal

Según estudios en animales y su mecanismo de acción, LONSURF puede ocasionar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La trifluridina/el tipiracilo ocasionaron letalidad embriofetal y toxicidad embriofetal en ratas preñadas cuando se administró por vía oral durante la gestación en niveles de dosis que ocasionaron exposiciones menores que las logradas en la dosis recomendada de 35 mg/m2 dos veces al día.

Advierta a las mujeres embarazadas acerca del riesgo potencial para el feto. Advierta a las mujeres con capacidad de procrear acerca del uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con LONSURF. [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3), Farmacología clínica (12.1)]

6 REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas serias se analizan en detalle en otras secciones del etiquetado:• Mielodepresión grave. [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Los datos que se describen a continuación provienen del estudio 1, un ensayo aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo en el cual 533 pacientes (mediana de edad de 63 años; 61 % hombres; 57 % de raza blanca, 35 % asiáticos, 1 % de raza negra) con cáncer colorrectal metastásico tratados previamente recibieron LONSURF como agente único en una dosis de 35 mg/m2/dosis administrada dos veces al día los Días 1 a 5 y los Días 8 a 12 de cada ciclo de 28 días. La duración media de la terapia de LONSURF fue 12.7 semanas.

Las reacciones adversas al fármaco más frecuentes o anormalidades de laboratorio (todos los grados y superior o igual al 10 % en incidencia) en pacientes tratados con LONSURF a una tasa que exceda la tasa en pacientes que recibieron placebo fueron anemia, neutropenia, astenia/fatiga, náuseas, trombocitopenia, disminución del apetito, diarrea, vómitos, dolor abdominal y pirexia.

En el estudio 1, 3.6 % de pacientes interrumpieron LONSURF por un evento adverso y 13.7 % de pacientes requirieron una reducción de la dosis. Las reacciones adversas más frecuentes que ocasionaron la reducción de la dosis fueron neutropenia, anemia, neutropenia febril, fatiga y diarrea.

Tabla 1 Incidencia por paciente de reacciones adversas al fármaco (≥5 %) en el estudio 1 que ocurrieron con más frecuencia (>2 %) que en pacientes que recibían placebo.

Reacciones adversas

LONSURF (N = 533)

Placebo (N = 265)

Todos los grados

Grados 3-4*

Todos los grados

Grados 3-4*

Trastornos gastrointestinalesNáuseas 48 % 2 % 24 % 1 %Diarrea 32 % 3 % 12 % <1 %Vómitos 28 % 2 % 14 % <1 %Dolor abdominal 21 % 2 % 18 % 4 %Estomatitis 8 % <1 % 6 % 0 %Trastornos generales y afecciones en el lugar de administraciónAstenia/fatiga 52 % 7 % 35 % 9 %Pirexia 19 % 1 % 14 % <1 %Trastornos del metabolismo y la nutriciónDisminución del apetito 39 % 4 % 29 % 5 %Enfermedades del sistema nerviosoDisgeusia 7 % 0 % 2 % 0 %Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoAlopecia 7 % 0 % 1 % 0 %

*Sin definición de grado 4 de náuseas, dolor abdominal o fatiga según los criterios comunes de terminología para eventos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versión 4.03, del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI).

Tabla 2 Anormalidades de análisis de laboratorio

Parámetro de laboratorio

LONSURF (N = 533*)

Placebo (N = 265*)

Grado† Grado†

Todos %

3 %

4 %

Todos %

3 %

4 %

Trastornos sanguíneos y del sistema linfáticoAnemia‡ 77 18 N/C# 33 3 N/CNeutropenia 67 27 11 1 0 0Trombocitopenia 42 5 1 8 <1 <1

* % según el número de pacientes con muestras posteriores al inicio, que pueden ser inferiores a 533 (LONSURF) o 265 (placebo)

† Criterios comunes de terminología para eventos adversos (CTCAE), versión 4.03‡ Anemia: sin definición de grado 4 para estos parámetros de laboratorio en los

CTCAE, versión 4.03# Se informó una reacción adversa anemia de grado 4 según los criterios clínicos.

En el estudio 1, las infecciones ocurrieron con más frecuencia en pacientes tratados con LONSURF (27 %) en comparación con quienes recibieron placebo (15 %). Las infecciones más frecuentemente informadas que ocurrieron con más frecuencia en pacientes tratados con LONSURF fueron nasofaringitis (4 % frente a 2 %) e infecciones de las vías urinarias (4 % frente a 2 %).

En el estudio 1, las embolias pulmonares ocurrieron con más frecuencia en pacientes tratados con LONSURF (2 %) en comparación con ningún paciente que recibía placebo.

Experiencia clínica adicional

La enfermedad pulmonar intersticial se informó en quince (0.2 %) pacientes, tres de los cuales fueron mortales, entre aproximadamente 7,000 pacientes expuestos a LONSURF en estudios clínicos y ámbitos de práctica clínica en Asia.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Resumen de riesgo

Según datos en animales y su mecanismo de acción, LONSURF puede ocasionar daño fetal. LONSURF ocasionó letalidad embriofetal y toxicidad embriofetal en ratas preñadas cuando se administra durante la gestación en dosis que ocasionaron exposiciones más bajas o similares a las exposiciones en la dosis recomendada en seres humanos. [consulte Datos] No hay datos disponibles sobre la exposición de LONSURF en mujeres embarazadas. Advierta a las mujeres embarazadas acerca del riesgo potencial para el feto.

En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y abortos en los embarazos clínicamente reconocidos es de 2 % a 4 % y de 15 % a 20 %, respectivamente.

Datos

Datos en animales

La trifluridina/el tipiracilo se administró por vía oral una vez por día a ratas hembra durante la organogénesis en niveles de dosis de 15, 50 y 150 mg/kg [equivalente de trifluridina (FTD)]. Se observó disminución del peso fetal en dosis de FTD superiores o iguales a 50 mg/kg (aproximadamente 0.33 veces la exposición en la dosis clínica de 35 mg/m2 dos veces al día). En la dosis de FTD de 150 mg/kg (aproximadamente 0.92 veces la exposición al FTD en la dosis clínica de 35 mg/m2 dos veces al día), se observaron embrioletalidad y anormalidades estructurales (cola enroscada, fisura palatina, ectrodactilia, anasarca, alteraciones en los vasos grandes y anomalías esqueléticas).

8.2 Lactancia

Resumen de riesgo

Se desconoce si el LONSURF o sus metabolitos se excretan en la leche humana. En ratas lactantes, trifluridina y tipiracilo o sus metabolitos estuvieron presentes en la leche materna. No hay datos para evaluar los efectos de LONSURF o sus metabolitos en el bebé lactante o los efectos en la producción de leche. Debido al potencial de las reacciones adversas serias en bebés lactantes, se advierte a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con LONSURF y por un día después de la dosis final.

Datos

La radioactividad se excretó en la leche de ratas lactantes que recibían dosis de trifluridina/tipiracilo que contenían FTD marcado con 14C o tipiracilo (TPI) marcado con 14C. Los niveles de radioactividad derivados de FTD fueron tan altos como aproximadamente el 50 % de la exposición en el plasma materno una hora después de la administración de dosis con trifluridina/tipiracilo, y fueron aproximadamente los mismos que aquellos en el plasma materno por un máximo de 12 horas luego de la administración de dosis. La exposición a la radioactividad derivada de TPI fue más alta en leche que en el plasma materno a partir de 2 horas después de la administración de dosis y continuó durante al menos 12 horas después de la administración de trifluridina/tipiracilo.

8.3 Mujeres y hombres con capacidad de procrearMétodos anticonceptivos

Mujeres

LONSURF puede ocasionar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1)]

Advierta a las mujeres con capacidad de procrear acerca del uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento.

Hombres

Debido al potencial de genotoxicidad, advierta a los hombres con parejas de sexo femenino con capacidad de procrear que usen preservativos durante el tratamiento con LONSURF y durante al menos 3 meses después de la dosis final. [consulte Toxicología no clínica (13.1)]

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad de LONSURF en pacientes pediátricos.

Datos en animales

Se observó toxicidad dental, incluido blanqueamiento, rotura y mala oclusión dental (degeneración y desorganización de ameloblastos, células de la capa papilar y odontoblastos) en ratas tratadas con trifluridina/tipiracilo en dosis superiores o equivalentes a 50 mg/kg (aproximadamente 0.33 veces la exposición a la dosis clínica de 35 mg/m2 administrada dos veces al día).

8.5 Uso geriátrico

En el estudio 1, 533 pacientes recibieron LONSURF; 44 % tenían 65 años o más, mientras que el 7 % tenía 75 años y más. No se observaron diferencias generales en la efectividad en pacientes de 65 años o mayores frente a pacientes más jóvenes, y no se recomienda el ajuste de la dosis inicial de LONSURF según la edad.

Los pacientes de 65 años o mayores que recibieron LONSURF presentaron una incidencia más alta de lo siguiente en comparación con los pacientes menores de 65 años: neutropenia de grado 3 o 4 (48 % frente al 30 %), anemia de grado 3 (26 % frente al 12 %) y trombocitopenia de grado 3 o 4 (9 % frente al 2 %).

8.6 Insuficiencia hepática

En un ensayo farmacocinético que comparó 10 pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total [BT] inferior o igual al límite superior de lo normal [Upper Limit of Normal, ULN] y aspartato transaminasa [AST] superior al ULN o BT inferior de 1 a 1.5 veces el ULN y cualquier nivel de AST), 6 pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total superior de 1.5 a 3 veces el ULN y cualquier nivel de AST) con 8 pacientes con función hepática normal, no se observaron diferencias importantes desde el punto de vista clínico en las exposiciones medias de trifluridina y tipiracilo. Cinco de los 6 pacientes con insuficiencia hepática moderada sufrieron aumento de los niveles de bilirrubina de grado 3 o 4. No se estudiaron a los pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total superior a 3 veces el ULN y cualquier nivel de AST). No se recomienda ajustar la dosis de inicio de LONSURF en los pacientes con insuficiencia hepática leve. No inicie LONSURF en pacientes con insuficiencia hepática inicial moderada o grave (bilirrubina total superior a 1.5 veces el ULN y cualquier nivel de AST). [consulte Farmacología clínica (12.3)]

8.7 Insuficiencia renal

No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de LONSURF.

En el estudio 1, los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina [Creatinine Clearance, CLcr] = de 30 a 59 ml/min, n = 47) presentaron una incidencia más alta (diferencia de al menos 5 %) de eventos adversos ≥grado 3, eventos adversos graves y disminuciones y retrasos en la dosis comparado con los pacientes que tienen una función renal normal (CLcr ≥90 ml/min, n = 306) o los pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr = de 60 a 89 ml/min, n = 178).

No se recomienda ajustar la dosis inicial de LONSURF en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr de 30 a 89 ml/min); sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal moderada pueden requerir modificación de la dosis debido a un aumento de la toxicidad. No se estudiaron pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min). [consulte Farmacología clínica (12.3)]

8.8 Origen étnico

No hubo diferencias clínicamente importantes en el estudio 1 entre los subgrupos occidentales y asiáticos con respecto a la incidencia general de eventos adversos o eventos adversos de grado ≥3 en cualquiera de los grupos tratados con LONSURF o placebo.

10 SOBREDOSISLa dosis más alta de LONSURF administrada en estudios clínicos fue 180 mg/m2 por día. No hay antídoto conocido en caso de sobredosis de LONSURF.

11 DESCRIPCIÓNLONSURF contiene trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0.5.

Trifluridina

La trifluridina, un análogo nucleosídico antineoplásico basado en timidina, se describe químicamente como 2’-desoxi-5-(trifluorometil) uridina y tiene la siguiente fórmula estructural:

HN

NO

O

O

OH

HO

CF3

La trifluridina tiene la fórmula molecular C10H11F3N2O5 y un peso molecular de 296.20. La trifluridina es un polvo cristalino blanco, soluble en agua, etanol, ácido clorhídrico de 0.01 mol/l, solución de hidróxido sódico de 0.01 mol/l, fácilmente soluble en metanol, acetona, escasamente soluble en 2-propanol, acetonitrilo, parcialmente soluble en éter dietílico y muy poco soluble en éter isopropílico.

Clorhidrato de tipiracilo

Clorhidrato de tipiracilo, un inhibidor de la timidina fosforilasa, se describe químicamente como monoclorhidrato de 5-cloro-6-[(2-iminopirrolidin-1-il)metil]pirimidina-2,4-(1H,3H )-diona o clorhidrato de 2,4(1H,3H )-pirimidinadiona, 5-cloro-6-[(2-imino-1-pirrolidinil)metil] (1:1) y tiene la siguiente fórmula estructural:

El clorhidrato de tipiracilo tiene la fórmula molecular C9H11ClN4O2•HCl y un peso molecular de 279.12. El clorhidrato de tipiracilo es un polvo cristalino blanco, soluble en agua, ácido clorhídrico de 0.01 mol/l, hidróxido sódico de 0.01 mol/l, parcialmente soluble en metanol, muy poco soluble en etanol y prácticamente insoluble en acetonitrilo, 2-propanol, acetona, éter diisopropílico y éter dietílico.

Comprimido de LONSURF (15 mg de trifluridina/6.14 mg de tipiracilo)

Cada comprimido recubierto de LONSURF para uso oral contiene 15 mg de trifluridina y 6.14 mg de tipiracilo equivalente a 7.065 mg de clorhidrato de tipiracilo como ingredientes activos. Los comprimidos de LONSURF contienen los siguientes ingredientes inactivos: monohidrato de lactosa, almidón pregelatinizado, ácido esteárico, hipromelosa, polietilenglicol, dióxido de titanio y estearato de magnesio.

Comprimido de LONSURF (20 mg de trifluridina/8.19 mg de tipiracilo)

Cada comprimido recubierto de LONSURF para uso oral contiene 20 mg de trifluridina y 8.19 mg de tipiracilo equivalente a 9.420 mg de clorhidrato de tipiracilo como ingredientes activos. Los comprimidos de LONSURF contienen los siguientes ingredientes inactivos: monohidrato de lactosa, almidón pregelatinizado, ácido esteárico, hipromelosa, polietilenglicol, dióxido de titanio, óxido férrico y estearato de magnesio.

Ambos comprimidos recubiertos (LONSURF de 15 mg/6.14 mg y 20 mg/8.19 mg) llevan impresiones con tinta que contiene goma laca, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, dióxido de titanio, laca de aluminio según la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (Federal Food, Drug and Cosmetic, FD&C) azul n.° 2, cera de carnauba y talco.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA12.1 Mecanismo de acción

LONSURF consiste en un análogo nucleosídico basado en timidina, trifluridina y el inhibidor de la timidina fosforilasa, tipiracilo, en una relación molar de 1:0.5 (relación de peso, 1:0.471). La inclusión de tipiracilo aumenta la exposición de trifluridina al inhibir su metabolismo por la timidina fosforilasa.

Después de que las células cancerosas absorban el medicamento, la trifluridina se incorpora en el ADN, interfiere con la síntesis de ADN e inhibe la proliferación celular. La trifluridina/el tipiracilo demostró actividad antitumoral en comparación con xenoinjertos de cáncer colorrectal humano mutante y KRAS de tipo natural en ratones.

12.2 Farmacodinámica

Electrofisiología cardíaca

LONSURF administrado a 42 pacientes con tumores sólidos avanzados al régimen de administración de dosis recomendado no tuvo ningún efecto importante (es decir >20 ms) en el intervalo QTc medio cuando se compara con el placebo, y no se identificó ninguna relación evidente entre exposición e intervalo QT. Dos de los 42 pacientes (4.8 %) presentaron un intervalo QTc superior a 500 ms y 1 de los 42 pacientes (2.4 %) presentó un aumento en el intervalo QTc superior a 60 ms con respecto al valor inicial.

12.3 Farmacocinética

Después de la administración de LONSURF dos veces al día, la exposición sistémica (área bajo la curva de concentración [Area Under the Curve, AUC]) de trifluridina aumentó más que proporcionalmente a la dosis en el intervalo de dosis de 15 a 35 mg/m2. Después de la administración de LONSURF de 35 mg/m2 dos veces al día, la semivida de eliminación (t1/2) media de trifluridina fue de 1.4 horas y la de tipiracilo fue de 2.1 horas después de una dosis única. La semivida de eliminación media en equilibrio estacionario de la trifluridina fue 2.1 horas y la de tipiracilo fue de 2.4 horas.

La acumulación de trifluridina fue 3 veces el AUC0-últ. y 2 veces la concentración plasmática máxima (Cmáx) en equilibrio estacionario mientras que no se observó acumulación alguna para tipiracilo.

La administración de una dosis única de LONSURF que contiene 35 mg/m2 de tipiracilo y trifluridina aumentó el AUC0-últ. media de trifluridina en 37 veces y la Cmáx en 22 veces con una menor variabilidad cuando se compara con solo 35 mg/m2 de trifluridina.

Absorción

Después de una administración oral única de LONSURF de 35 mg/m2 en pacientes con cáncer, el tiempo medio hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) de trifluridina fue aproximadamente de 2 horas.

Una comida estandarizada hipercalórica con alto contenido de grasa disminuyó las Cmáx de trifluridina y tipiracilo y el AUC en aproximadamente un 40 % pero no cambió el AUC de la trifluridina en comparación con aquellos pacientes en estado de ayunas con cáncer después de la administración de una dosis única de LONSURF de 35 mg/m2. Se recomienda tomar LONSURF 1 hora después de terminar de desayunar y cenar según la correlación observada entre el aumento en la Cmáx de la trifluridina y la disminución en los recuentos de neutrófilos.

Distribución

La trifluridina se une principalmente a la albúmina sérica humana. La unión in vitro de trifluridina a proteínas plasmáticas en plasma humano es superior al 96 %, independientemente de la concentración del fármaco y de la presencia de tipiracilo. La unión de tipiracilo a proteínas plasmáticas es inferior al 8 %.

Eliminación

Metabolismo

La trifluridina y el tipiracilo no son metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (Cytochrome P450, CYP). La trifluridina se elimina principalmente mediante el metabolismo a través de la timidina fosforilasa para formar un metabolito inactivo, 5-(trifluorometilo) uracilo (FTY). No se detectaron otros metabolitos importantes en plasma u orina.

Eliminación

Después de una administración oral única de LONSURF (60 mg) con trifluridina marcada con 14C, la eliminación acumulada total de la radioactividad fue 60 % de la dosis administrada. La mayoría de la radioactividad recuperada se eliminó en la orina (55 % de la dosis) como FTY y como isómeros de trifluridina glucorónido en el plazo de 24 horas, y la eliminación en las heces y el aire exhalado fue inferior al 3 % para ambos. La trifluridina sin modificaciones fue inferior al 3 % de la dosis administrada que se recuperó en la orina y las heces.

Después de la administración oral única de LONSURF (60 mg) con clorhidrato de tipiracilo marcado con 14C, la radioactividad recuperada fue el 77 % de la dosis, que consistió en 27 % de la eliminación urinaria y 50 % de la eliminación fecal. El tipiracilo fue el componente principal y 6-hidroximetiluracilo fue el metabolito principal en la orina y las heces.

Poblaciones específicas

Edad, sexo, raza

Según el análisis farmacocinético poblacional, no hay ningún efecto clínicamente relevante de la edad, sexo o raza (de raza blanca o asiática) sobre la farmacocinética de la trifluridina o el tipiracilo.

Insuficiencia renal

En el estudio 1, el AUC media estimada de trifluridina en equilibrio estacionario fue 31 % mayor en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr = de 60 a 89 ml/min, n = 38) y 43 % mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr = 30 a 59 ml/min, n = 16) que aquel en pacientes con función renal normal (CLcr ≥90 ml/min, n = 84) según el análisis farmacocinético de la población. El AUC media estimada de tipiracilo fue 34 % mayor en pacientes con insuficiencia renal leve y 65 % mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada que aquel en pacientes con función renal normal. La farmacocinética de trifluridina y tipiracilo no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min) o enfermedad renal en etapa terminal. [consulte Uso en poblaciones específicas (8.7)]

Insuficiencia hepática

En un ensayo farmacocinético de pacientes con insuficiencia hepática, no se observaron diferencias importantes desde el punto de vista clínico en las exposiciones medias de trifluridina y tipiracilo entre pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total inferior o igual al ULN y AST superior al ULN o bilirrubina total inferior de 1 a 1.5 veces el ULN y cualquier nivel de AST) e insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total superior de 1.5 a 3 veces el ULN y cualquier nivel de AST) y pacientes con función hepática normal (bilirrubina total y AST menor o igual al ULN). Cinco de los 6 pacientes con insuficiencia hepática moderada sufrieron aumento de los niveles de bilirrubina de grado 3 o 4, y no se estudiaron pacientes con insuficiencia hepática grave. [consulte Modificaciones de la dosis (2.2), Uso en poblaciones específicas (8.6)]

Estudios de interacciones farmacológicas

La trifluridina es un sustrato de la timidina fosforilasa y no la metaboliza la enzima del citocromo P450 (CYP). El tipiracilo no es metabolizado por los hepatocitos ni el hígado humano.

Estudios in vitro indicaron que trifluridina, tipiracilo y FTY no inhibieron las enzimas del CYP y no tuvieron efectos inductores sobre CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5.

Estudios in vitro indicaron que trifluridina no fue un inhibidor ni un sustrato de los transportadores de absorción o salida humana.

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo que evalúen el potencial carcinogénico de trifluridina/tipiracilo en animales. La trifluridina/el tipiracilo fue genotóxica en un ensayo de mutación inversa en bacterias, un ensayo de aberraciones cromosómicas en células cultivadas de mamíferos y en un ensayo de micronúcleos en ratones.

Estudios en animales no indicaron un efecto de trifluridina/tipiracilo sobre la fertilidad en ratas macho. Se observaron aumentos en el recuento de cuerpos lúteos y en el número de embriones implantados relacionados con la dosis, aunque no se vio afectada la fertilidad en las hembras.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS14.1 Cáncer colorrectal

Estudio 1

Se evaluaron la eficacia y seguridad clínicas de LONSURF en un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en pacientes con cáncer colorrectal (Colorectal Cancer, CRC) metastásico que habían recibido tratamiento previamente.

Se aleatorizaron un total de 800 pacientes en una relación 2:1 para recibir LONSURF (N = 534) más el mejor cuidado paliativo (Best Supportive Care, BSC) o el placebo correspondiente (N = 266) más BSC. La aleatorización se estratificó según estado KRAS (de tipo natural frente a mutante), período de tiempo desde el diagnóstico de la primera metástasis (<18 meses frente a ≥18 meses) y región (Japón frente a EE. UU., Europa y Australia). Los requisitos de elegibilidad clave incluyeron tratamiento previo con al menos 2 líneas de quimioterapia estándar para el CRC metastásico, clasificación 0-1 según ECOG, ausencia de metástasis en el cerebro y ausencia de ascitis que hayan requerido drenaje en las últimas cuatro semanas. Los pacientes recibieron LONSURF de 35 mg/m2 o el placebo correspondiente por vía oral dos veces al día después de las comidas los Días 1 a 5 y 8 a 12 de cada ciclo de 28 días hasta la evolución de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La medida de resultados de eficacia principal fue supervivencia general (Overall Survival, OS) y una medida de resultados de eficacia adicional fue supervivencia sin progresión (Progression-Free Survival, PFS). La mediana de edad fue 63 años, el 61 % eran hombres, el 58 % y el 35 % fueron de raza blanca y asiáticos, respectivamente, y todos los pacientes presentaron un estado general (Performance Status, PS) inicial según ECOG de 0 o 1. El lugar principal de la enfermedad era el colon (62 %) o el recto (38 %). El estado KRAS era de tipo natural (49 %) o mutante (51 %) al entrar al estudio. Todos los pacientes recibieron tratamiento previo con quimioterapia a base de fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Todos, excepto un paciente, recibieron bevacizumab, y todos salvo dos pacientes con tumores KRAS de tipo natural recibieron panitumumab o cetuximab. [consulte Dosificación y administración (2.1), Farmacología clínica (12.3)]

Se demostró una mejora estadísticamente importante en la supervivencia general y supervivencia sin progresión en el grupo de pacientes tratados con LONSURF más BSC en comparación con aquellos que recibieron placebo más BSC (consulte la Tabla 3 y la Figura 1).

Tabla 3 Resultados de eficaciaLONSURF (N = 534)

Placebo (N = 266)

Supervivencia generalNúmero de muertes, N (%) 364 (68) 210 (79)Mediana de la OS (meses)a [IC del 95 %]b 7.1 [6.5, 7.8] 5.3 [4.6, 6.0]

Cociente de riesgos (IC del 95 %) 0.68 [0.58, 0.81]Valor de pc <0.001Supervivencia sin progresiónNúmero de progresión o muerte, N (%)

472 (88) 251 (94)

Cociente de riesgos (IC del 95 %) 0.47 (0.40, 0.55)Valor de pc <0.001

a Estimaciones de Kaplan-Meierb Metodología de Brookmeyer y Crowleyc Prueba estratificada de rango logarítmico (estratos: estado KRAS, período de

tiempo desde el diagnóstico de la primera metástasis, región)

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia general

15 REFERENCIAS1. “OSHA Hazardous Drugs”. OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

16 SUMINISTRO, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN16.1 Suministro

Los comprimidos de LONSURF de 15 mg/6.14 mg se suministran como un comprimido recubierto blanco, biconvexo, redondo, con la impresión “15” en un lado, y “102” y “15 mg” en el otro lado, en tinta gris. Los comprimidos están envasados en frascos de polietileno de alta densidad con cierres a prueba de niños en las siguientes presentaciones:

• Recuento de 20: NDC 64842-1025-1.• Recuento de 40: NDC 64842-1025-2.• Recuento de 60: NDC 64842-1025-3.

LONSURF de 20 mg de trifluridina/8.19 mg de tipiracilo es un comprimido recubierto rojo pálido, biconvexo, redondo, con la impresión “20” en un lado, y “102” y “20 mg” en el otro lado, en tinta gris. Los comprimidos están envasados en frascos de polietileno de alta densidad con cierres a prueba de niños en las siguientes presentaciones:

• Recuento de 20: NDC 64842-1020-1.• Recuento de 40: NDC 64842-1020-2.• Recuento de 60: NDC 64842-1020-3.16.2 Almacenamiento y manipulación

Almacene a una temperatura entre 20 °C y 25 °C (de 68 °F a 77 °F). Se permiten variaciones de temperatura de 15 °C a 30 °C (de 59 °F a 86 °F) [consulte Temperatura ambiente controlada de la Farmacopea de Estados Unidos].

LONSURF es un fármaco citotóxico. Siga los procedimientos de manipulación y eliminación especiales correspondientes.1

Si se almacena fuera del frasco original, deseche después de 30 días.

17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTEAdvierta al paciente que lea el etiquetado para el paciente aprobado por la FDA (Información para el paciente).

Mielosupresión grave:

Advierta al paciente que se comunique de inmediato con su proveedor de atención médica si presenta signos o síntomas de infección y que acuda a todas las citas para análisis de sangre. [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]

Toxicidad gastrointestinal:

Advierta a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica en caso de náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal intenso o persistente. [consulte Reacciones adversas (6.1)]

Instrucciones de administración:

Advierta al paciente que LONSURF está disponible en dos concentraciones y pueden recibir comprimidos de ambas concentraciones para conseguir la dosis recetada. Advierta al paciente sobre la importancia de leer atentamente las etiquetas de la receta y tomar el número adecuado de comprimidos.

Advierta al paciente que tome LONSURF 1 hora después de desayunar y cenar. [consulte Dosificación y administración (2.1)]

Advierta al paciente que toda persona que manipule el medicamento debe usar guantes. [consulte Referencias (15)]

Toxicidad embriofetal:

Advierta a las mujeres embarazadas acerca del riesgo potencial para el feto. Advierta a las mujeres con capacidad de procrear acerca del uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con LONSURF. [consulte Advertencias y precauciones (5.2) y Uso en poblaciones específicas (8.3)]

Lactancia:

Advierta a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con LONSURF y por un día después de la dosis final. [consulte Uso en poblaciones específicas (8.2)]

Prob

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Meses desde la aleatorizaciónN en riesgo:

4077667

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LONSURF® (trifluridina y tipiracil) en pastillas es un ... · En ocasiones esto puede ser grave y poner en peligro la vida. ... Recuerda que unos minutos ... Sigue siempre con atención