LORBRENA Tableta recubierta Excipiente con efecto conocido

1LLD_Per_EU_27Ene2022_v1

LORBRENAreg

(Lorlatinib)Tableta recubierta

1 NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACEacuteUTICO

LORBRENA 25 mg Tableta recubiertaLORBRENA 100 mg Tableta recubierta

2 COMPOSICIOacuteN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada tableta recubierta de LORBRENA 25 mg y 100 mg contiene 25 mg y 100 mg de lorlatinib respectivamente

Excipiente con efecto conocidoCada tableta recubierta de LORBRENA 25 mg y 100 mg contiene 158 mg y 420 mg de lactosa monohidrato respectivamente

Para consultar la lista completa de excipientes ver seccioacuten 71

3 VIacuteA DE ADMINISTRACIOacuteN

Administracioacuten oral

4 FORMA FARMACEacuteUTICA

Tableta recubierta

5 DATOS CLIacuteNICOS

51 Indicaciones terapeacuteuticas

LORBRENA en monoterapia estaacute indicado para el tratamiento de pacientes adultos con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplaacutesico (ALK) no tratado previamente con un inhibidor de ALK

LORBRENA en monoterapia estaacute indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM avanzado positivo para ALK cuya enfermedad ha progresado tras recibir

alectinib o ceritinib como primer tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) ALK o crizotinib y al menos otro TKI ALK

52 Posologiacutea y forma de administracioacuten

El tratamiento con lorlatinib se debe iniciar bajo la supervisioacuten de un meacutedico con experiencia en el uso de antineoplaacutesicos

La deteccioacuten del CPNM positivo para ALK es necesaria para la seleccioacuten de pacientes para el tratamiento con lorlatinib ya que estos son los uacutenicos pacientes en los que se ha mostrado un beneficio La evaluacioacuten del CPNM positivo para ALK debe ser realizada por laboratorios con competencia demostrada en la teacutecnica especiacutefica que se utiliza La realizacioacuten inadecuada de la teacutecnica utilizada puede dar lugar a resultados de la prueba poco fiables


Posologiacutea

La dosis recomendada es de 100 mg de lorlatinib por viacutea oral una vez al diacutea

Duracioacuten del tratamientoEl tratamiento con lorlatinib se debe continuar hasta la progresioacuten de la enfermedad o hasta que se presente una toxicidad inaceptable

Dosis retrasadas u olvidadasSi se olvida una dosis de LORBRENA el paciente deberaacute tomarla en cuanto se acuerde a menos que falten menos de 4 horas para la siguiente dosis en cuyo caso el paciente no debe tomar la dosis olvidada Los pacientes no deben tomar una dosis doble para compensar una dosis olvidada

Modificaciones de dosisEs posible que se requiera la interrupcioacuten o la reduccioacuten de la dosis seguacuten la seguridad y tolerabilidad individual Los niveles de reduccioacuten de la dosis de lorlatinib se resumen a continuacioacuten

Primera reduccioacuten de dosis 75 mg por viacutea oral una vez al diacutea Segunda reduccioacuten de dosis 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea

Lorlatinib se debe suspender de forma permanente si el paciente no puede tolerar la dosis de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea

Las recomendaciones de modificacioacuten de dosis para toxicidades y para pacientes que presenten bloqueo auriculoventricular (AV) se proporcionan en la Tabla 1

Tabla 1 Modificaciones recomendadas de la dosis de lorlatinib debido a reacciones adversasReaccioacuten Adversaa Pauta posoloacutegica de lorlatinibHipercolesterolemia o hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia leve(colesterol entre el LSN y 300 mgdL o entre el LSN y 775 mmolL)

O

Hipercolesterolemia moderada(colesterol entre 301 y 400 mgdL o entre 776 y 1034 mmolL)

O

Hipertrigliceridemia leve(trigliceacuteridos entre 150 y 300 mgdL o 171 y 342 mmolL)

O

Hipertrigliceridemia moderada(trigliceacuteridos entre 301 y 500 mgdL o 343 y 57 mmolL)

Inicie o modifique el tratamiento hipolipemianteb seguacuten la ficha teacutecnica correspondiente continuacutee el tratamiento con lorlatinib a la misma dosis

Hipercolesterolemia grave(colesterol entre 401 y 500 mgdL o entre 1035 y 1292 mmolL)

O

Hipertrigliceridemia grave

Inicie el tratamiento hipolipemianteb si el paciente ya recibe tratamiento hipolipemiante aumente la dosis de este tratamientob seguacuten la ficha teacutecnica correspondiente o cambie a un nuevo tratamiento hipolipemianteb Continuacutee con lorlatinib a la misma dosis sin interrupcioacuten


Tabla 1 Modificaciones recomendadas de la dosis de lorlatinib debido a reacciones adversasReaccioacuten Adversaa Pauta posoloacutegica de lorlatinib(trigliceacuteridos entre 501 y 1000 mgdL o 571 y 114 mmolL)

Hipercolesterolemia potencialmente mortal(colesterol superior a 500 mgdL o superior a 1292 mmolL)

O

Hipertrigliceridemia potencialmente mortal(trigliceacuteridos superiores a 1000 mgdL o superiores a 114 mmolL)

Inicie el tratamiento hipolipemianteb o aumente la dosis de dicho tratamientob seguacuten la ficha teacutecnica correspondiente o cambie a un nuevo tratamiento hipolipemianteb Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que la hipercolesterolemia yo la hipertrigliceridemia alcancen un grado de gravedad moderado o leve

Reinicie el tratamiento con la misma dosis de lorlatinib mientras maximiza el tratamiento hipolipemianteb seguacuten la ficha teacutecnica correspondiente

Si vuelven a aparecer hipercolesterolemia yo hipertrigliceridemia graves a pesar del mayor tratamiento hipolipemianteb seguacuten la ficha teacutecnica correspondiente reduzca lorlatinib en un nivel de dosis

Efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) (incluidos efectos psicoacuteticos y cambios en la funcioacuten cognitiva el estado de aacutenimo el estado mental o el habla)Grado 2 Moderado

O

Grado 3 Grave

Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que la toxicidad sea menor o igual al grado 1 Luego reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido

Grado 4 Intervencioacuten urgentepotencialmente mortal indicada

Suspenda permanentemente el tratamiento con lorlatinib

Aumento de amilasalipasa Grado 3 Grave

O


Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que la lipasa y la amilasa vuelvan a los valores iniciales Luego reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)neumonitis

Grado 1 Leve

O

Grado 2 Moderado

Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que los siacutentomas vuelvan a los valores iniciales y considere la posibilidad de iniciar el tratamiento con corticosteroides Reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido

Suspenda permanentemente el tratamiento con lorlatinib si la EPIneumonitis reaparece o no mejora despueacutes de 6 semanas de tratamiento con lorlatinib y esteroides

Grado 3 Grave

O



Prolongacioacuten del intervalo PRbloqueo auriculoventricular (AV)


Tabla 1 Modificaciones recomendadas de la dosis de lorlatinib debido a reacciones adversasReaccioacuten Adversaa Pauta posoloacutegica de lorlatinib

Bloqueo AV de primer gradoAsintomaacutetico

Continuacutee con lorlatinib a la misma dosis sin interrupcioacuten Considere los efectos de los medicamentos concomitantes y evaluacutee y corrija el desequilibrio electroliacutetico que puede prolongar el intervalo PR Monitorice cuidadosamente el ECGlos siacutentomas potencialmente relacionados con el bloqueo AV

Bloqueo AV de primer gradoSintomaacutetico

Interrumpa el tratamiento con lorlatinib Considere los efectos de los medicamentos concomitantes y evaluacutee y corrija el desequilibrio electroliacutetico que puede prolongar el intervalo PR Monitorice cuidadosamente el ECGlos siacutentomas potencialmente relacionados con el bloqueo AV Si los siacutentomas se resuelven reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido

Bloqueo AV de segundo gradoAsintomaacutetico

Interrumpa el tratamiento con lorlatinib Considere los efectos de los medicamentos concomitantes y evaluacutee y corrija el desequilibrio electroliacutetico que puede prolongar el intervalo PR Monitorice cuidadosamente el ECGlos siacutentomas potencialmente relacionados con el bloqueo AV Si el siguiente ECG no muestra bloqueo AV de segundo grado reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido

Bloqueo AV de segundo gradoSintomaacutetico

Interrumpa el tratamiento con lorlatinib Considere los efectos de los medicamentos concomitantes y evaluacutee y corrija el desequilibrio electroliacutetico que puede prolongar el intervalo PR Derive para observacioacuten y control cardiacuteaco Si el bloqueo AV sintomaacutetico persiste considere la colocacioacuten de un marcapasos Si los siacutentomas y el bloqueo AV de segundo grado se resuelven o si los pacientes vuelven a un bloqueo AV de primer grado asintomaacutetico reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido

Bloqueo AV completo

Interrumpa el tratamiento con lorlatinib Considere los efectos de los medicamentos concomitantes y evaluacutee y corrija el desequilibrio electroliacutetico que puede prolongar el intervalo PR Derive para observacioacuten y control cardiacuteaco La colocacioacuten de un marcapasos puede estar indicada para el tratamiento de los siacutentomas graves asociados al bloqueo AV Si el bloqueo AV no se resuelve se puede considerar la colocacioacuten de un marcapasos de forma permanente

Si se coloca un marcapasos reanude el tratamiento con lorlatinib a la dosis completa Si no se coloca un marcapasos reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido uacutenicamente cuando los siacutentomas se resuelvan y el intervalo PR sea inferior a 200 ms

Hipertensioacuten arterial

Grado 3 (TAS superior o igual a 160 mmHg o TAD superior o igual a 100 mmHg intervencioacuten meacutedica indicada maacutes de un medicamento antihipertensivo o tratamiento maacutes intensivo que

Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que la hipertensioacuten arterial haya remitido al grado 1 o inferior (TAS inferior a 140 mmHg y TAD inferior a 90 mmHg) a continuacioacuten reanude el tratamiento con lorlatinib a la misma dosis

Si la hipertensioacuten arterial de grado 3 reaparece interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que remita al grado 1 o


Tabla 1 Modificaciones recomendadas de la dosis de lorlatinib debido a reacciones adversasReaccioacuten Adversaa Pauta posoloacutegica de lorlatinibel anterior) inferior y reanude el tratamiento con una dosis reducida

Si no se puede lograr un control adecuado de la hipertensioacuten arterial con un tratamiento meacutedico oacuteptimo suspenda permanentemente el tratamiento con lorlatinib

Grado 4 (consecuencias potencialmente mortales intervencioacuten urgente indicada)

Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta la remisioacuten al grado 1 o inferior y reanude el tratamiento con una dosis reducida o suspenda permanentemente el tratamiento con lorlatinib

Si la hipertensioacuten arterial de grado 4 reaparece suspenda permanentemente el tratamiento con lorlatinib

Hiperglucemia

Grado 3

o

Grado 4 (hiperglucemia croacutenica superior a 250 mgdL a pesar de un tratamiento antihipergluceacutemico oacuteptimo)

Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que la hiperglucemia esteacute controlada adecuadamente a continuacioacuten reanude el tratamiento con lorlatinib a la siguiente dosis maacutes baja

Si no se puede lograr un control hipergluceacutemico adecuado con un tratamiento meacutedico oacuteptimo suspenda permanentemente lorlatinib

Otras reacciones adversasGrado 1 Leve

o

Grado 2 Moderado

No modifique la dosis o considere la reduccioacuten a un nivel de dosis seguacuten se indique cliacutenicamente

Mayor o igual al grado 3 Grave

Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que se resuelvan los siacutentomas a menos deo igual al grado 2 o los valores iniciales Luego reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido

Abreviaturas SNC = sistema nervioso central CTCAE = criterios comunes de terminologiacutea para eventosadversos TAD = tensioacuten arterial diastoacutelica ECG = electrocardiograma HMG CoA = 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A NCI = Instituto Nacional del Caacutencer de EEUU TAS = tensioacuten arterial sistoacutelica LSN = liacutemite superior de la normalidada Las categoriacuteas de los grados se basan en las clasificaciones del CTCAE del NCIb El tratamiento hipolipemiante puede incluir inhibidor de la HMG CoA reductasa aacutecido nicotiacutenico derivados del aacutecido fiacutebrico o eacutesteres etiacutelicos de aacutecidos grasos omega-3

Inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A45El uso concomitante de lorlatinib con medicamentos que son inhibidores potentes del CYP3A45 y productos con zumo de pomelo puede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de lorlatinib Se debe considerar la administracioacuten de un medicamento concomitante alternativo con un menor potencial para inhibir el CYP3A45(ver seccioacuten 55) Si se debe administrar de forma conjunta un inhibidor potente del CYP3A45 la dosis inicial de lorlatinib de 100 mg una vez al diacutea se debe reducir a una dosis diaria de 75 mg (ver las secciones 55 y 62)

Si se suspende el uso concomitante del inhibidor potente del CYP3A45 se debe reanudar el tratamiento con lorlatinib a la dosis utilizada antes del inicio del tratamiento con el inhibidor potente del CYP3A45 y tras un periodo de reposo farmacoloacutegico de 3 a 5 semividas del inhibidor potente del CYP3A45

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (ge 65 antildeos)


Debido a los datos limitados en esta poblacioacuten no se puede hacer una recomendacioacuten posoloacutegica para pacientes de 65 antildeos y mayores (ver seccioacuten 62)

Insuficiencia renalNo es necesario ajustar la dosis en pacientes con funcioacuten renal normal e insuficiencia renal leve o moderada [tasa de filtracioacuten glomerular estimada (TFGe) absoluta ge30 mLmin] Se recomienda una dosis reducida de lorlatinib en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe absoluta lt30 mlmin) por ejemplo una dosis inicial de 75 mg una vez al diacutea por viacutea oral (ver seccioacuten 62) No se dispone de informacioacuten para pacientes en diaacutelisis renal

Insuficiencia hepaacuteticaNo se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepaacutetica leve No se dispone de informacioacuten sobre lorlatinib en pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave Por tanto no se recomienda el tratamiento con lorlatinib en pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave (ver seccioacuten 62)

Poblacioacuten pediaacutetricaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de lorlatinib en pacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos No se dispone de datos

Forma de administracioacuten

LORBRENA se administra por viacutea oral

Se debe indicar a los pacientes que tomen su dosis de lorlatinib aproximadamente a la misma hora cada diacutea con o sin alimentos (ver seccioacuten 62) Las tabletas se deben tragar enteras (no se deben masticar triturar ni partir antes de tragarlas) No se debe tomar ninguna tableta rota agrietada o que no esteacute intacta

53 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a lorlatinib o a alguno de los excipientes incluidos en la seccioacuten 71

Uso concomitante de inductores potentes del CYP3A45 (ver las secciones 54 y 55)

54 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hiperlipidemia

El uso de lorlatinib se ha relacionado con aumentos en los niveles de colesterol y trigliceacuteridos seacutericos (ver seccioacuten 58) La mediana de tiempo hasta la aparicioacuten de aumento grave de los niveles de colesterol y trigliceacuteridos seacutericos es de 104 diacuteas (rango de 29 a 518 diacuteas) y 120 diacuteas (rango de 15 a 780 diacuteas) respectivamente Se deben monitorizar los niveles de colesterol y trigliceacuteridos seacutericos antes del inicio del tratamiento con lorlatinib 2 4 y 8 semanas despueacutes de iniciar el tratamiento con lorlatinib y regularmente a partir de entonces Inicie o aumente la dosis de los hipolipemiantes si estaacute indicado (ver seccioacuten 52)

Efectos sobre el sistema nervioso central

Se han observado efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) en pacientes en tratamiento con lorlatinib incluidos efectos psicoacuteticos y cambios en la funcioacuten cognitiva el estado de aacutenimo el estado mental o el habla (ver seccioacuten 58) Es posible que se requiera la modificacioacuten o la interrupcioacuten de la dosis en aquellos pacientes que presenten efectos sobre el SNC (ver seccioacuten 52)

Bloqueo auriculoventricular

Lorlatinib se estudioacute en una poblacioacuten de pacientes que excluyoacute a aquellos con bloqueo AV de segundo o tercer grado (a menos que presentaran electroestimulacioacuten) o con cualquier bloqueo AV con intervalo PR gt220 ms Se ha notificado prolongacioacuten del intervalo PR y bloqueo AV en pacientes tratados con lorlatinib (ver


seccioacuten 62) Monitorice el electrocardiograma (ECG) antes de iniciar el tratamiento con lorlatinib y mensualmente a partir de entonces especialmente en pacientes con afecciones que predispongan a la aparicioacuten de acontecimientos cardiacuteacos cliacutenicamente significativos Puede ser necesaria una modificacioacuten de la dosis en aquellos pacientes que presentan bloqueo AV (ver seccioacuten 52)

Disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo

Se ha notificado una disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo (FEVI) en pacientes tratados con lorlatinib que teniacutean una evaluacioacuten al inicio del estudio y al menos una evaluacioacuten de seguimiento de la FEVI Seguacuten los datos de los estudios cliacutenicos disponibles no es posible determinar una relacioacuten causal entre los efectos sobre los cambios en la contractilidad cardiacuteaca y lorlatinib En pacientes con factores de riesgo cardiacuteaco y aquellos con afecciones que pueden afectar a la FEVI se debe considerar una monitorizacioacuten cardiacuteaca incluida la evaluacioacuten de la FEVI al inicio y durante el tratamiento En pacientes que presenten signossiacutentomas cardiacuteacos relevantes durante el tratamiento se debe considerar una monitorizacioacuten cardiacuteaca incluida la evaluacioacuten de la FEVI

Aumento de los niveles de lipasa y amilasa

Se han producido aumentos de los niveles de lipasa yo amilasa en pacientes que recibiacutean lorlatinib (ver seccioacuten 58) La mediana de tiempo hasta la aparicioacuten del aumento de los niveles de lipasa y amilasa seacuterica es de 141 diacuteas (rango de 1 a 1091 diacuteas) y 138 diacuteas (rango de 1 a 1112 diacuteas) respectivamente Se debe considerar el riesgo de pancreatitis en pacientes que reciben lorlatinib debido a una hipertrigliceridemia concomitante yo un posible mecanismo intriacutenseco Los pacientes deben ser controlados para detectar aumentos de los niveles de lipasa y amilasa antes del inicio del tratamiento con lorlatinib y posteriormente de forma regular seguacuten se indique cliacutenicamente (ver seccioacuten 52)

Enfermedad pulmonar intersticialneumonitis

Se han producido reacciones adversas pulmonares graves o potencialmente mortales compatibles con EPIneumonitis con lorlatinib (ver seccioacuten 58) Se debe evaluar inmediatamente a cualquier paciente que presente un empeoramiento de los siacutentomas respiratorios indicativos de EPIneumonitis (por ejemplo disnea tos y fiebre) para detectar EPIneumonitis El tratamiento con lorlatinib se debe interrumpir yo suspender permanentemente seguacuten la gravedad (ver seccioacuten 52)


Se ha notificado hipertensioacuten arterial en pacientes tratados con lorlatinib (ver seccioacuten 58) Se debe vigilar la tensioacuten arterial antes de iniciar el tratamiento con lorlatinib La tensioacuten arterial se debe controlar despueacutes de 2 semanas y al menos una vez al mes durante el tratamiento con lorlatinib Se debe interrumpir el uso de lorlatinib y reanudarlo con una dosis reducida o suspenderlo permanentemente en funcioacuten de la gravedad (ver seccioacuten 52)

Hiperglucemia

Se ha producido hiperglucemia en pacientes tratados con lorlatinib (ver seccioacuten 58) Se debe evaluar la glucosa seacuterica en ayunas antes de iniciar el tratamiento con lorlatinib y posteriormente se debe controlar perioacutedicamente de acuerdo con las recomendaciones nacionales Se debe suspender el uso de lorlatinib y reanudarlo con una dosis reducida o suspenderlo permanentemente en funcioacuten de la gravedad (ver seccioacuten 52)

Interacciones farmacoloacutegicas

En un estudio realizado en voluntarios sanos el uso concomitante de lorlatinib y rifampicina un potente inductor del CYP3A45 se relacionoacute con aumentos de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) sin aumento de los niveles de bilirrubina total y fosfatasa alcalina (ver seccioacuten 55) El uso concomitante de un inductor potente del CYP3A45 estaacute contraindicado (ver las secciones 53 y 55) No se observaron cambios cliacutenicamente significativos en las pruebas de funcioacuten hepaacutetica


en sujetos sanos despueacutes de recibir una combinacioacuten de lorlatinib con el inductor moderado del CYP3A45 modafinilo (ver seccioacuten 55)

Se debe evitar la administracioacuten simultaacutenea de lorlatinib con sustratos del CYP3A45 con iacutendices terapeacuteuticos estrechos incluidos entre otros alfentanilo ciclosporina dihidroergotamina ergotamina fentanilo anticonceptivos hormonales pimozida quinidina sirolimus y tacrolimus ya que lorlatinib puede reducir la concentracioacuten de estos medicamentos (ver seccioacuten 55)

Fertilidad y embarazo

Durante el tratamiento con lorlatinib y durante al menos 14 semanas tras la dosis final los pacientes varones con parejas femeninas en edad feacutertil deben usar meacutetodos anticonceptivos efectivos incluyendo un preservativo y los pacientes varones con parejas embarazadas deben usar preservativos (ver seccioacuten 56) La fertilidad masculina puede verse comprometida con el tratamiento con lorlatinib (ver seccioacuten 63) Los hombres deben solicitar asesoramiento sobre la preservacioacuten efectiva de su fertilidad antes del tratamiento A las mujeres en edad feacutertil se les debe recomendar que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con lorlatinib Se requiere un meacutetodo anticonceptivo no hormonal altamente efectivo para las mujeres durante el tratamiento con lorlatinib puesto que lorlatinib puede anular la eficacia de los anticonceptivos hormonales (ver las secciones 55 y 56) Si el uso de un meacutetodo anticonceptivo hormonal es inevitable entonces se debe usar un preservativo en combinacioacuten con el meacutetodo hormonal Se debe continuar el uso de anticonceptivos efectivos durante al menos 35 diacuteas tras finalizar el tratamiento (ver seccioacuten 56) Se desconoce si lorlatinib afecta a la fertilidad femenina

Intolerancia a la lactosa

Este medicamento contiene lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa deficiencia total de lactasa o problemas de absorcioacuten de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento

Sodio en dietas

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta de 25 mg o 100 mg Se debe informar a los pacientes con dietas bajas en sodio que este medicamento se considera esencialmente ldquoexento de sodiordquo

55 Interaccioacuten con otros medicamentos y otras formas de interaccioacuten

Interacciones farmacocineacuteticas

Los datos in vitro indican que lorlatinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4 y la uridinadifosfato glucuroniltransferasa (UGT)1A4 y en menor medida por el CYP2C8 CYP2C19 CYP3A5 y la UGT1A3

Efecto de otros medicamentos sobre lorlatinib

Inductores del CYP3A45

La rifampicina un potente inductor del CYP3A45 administrada a dosis orales de 600 mg una vez al diacutea durante 12 diacuteas redujo el aacuterea bajo la curva (AUCinf por sus siglas en ingleacutes) media de lorlatinib en un 85 y la Cmaacutex

en un 76 de una dosis oral uacutenica de 100 mg de lorlatinib en voluntarios sanos tambieacuten se observaron aumentos en la AST y la ALT La administracioacuten concomitante de lorlatinib con inductores potentes del CYP3A45 (por ejemplo rifampicina carbamazepina enzalutamida mitotano fenitoiacutena y la hierba de San Juan) puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas de lorlatinib El uso de un inductor potente del CYP3A45 con lorlatinib estaacute contraindicado (ver las secciones 53 y 54) No se observaron cambios cliacutenicamente significativos en los resultados de las pruebas de funcioacuten hepaacutetica despueacutes de la administracioacuten de una combinacioacuten de una dosis oral uacutenica de 100 mg de lorlatinib con el inductor moderado del CYP3A45 modafinilo (400 mg una vez al diacutea durante 19 diacuteas) en voluntarios sanos El uso concomitante de modafinilo no tuvo un efecto cliacutenicamente significativo sobre la farmacocineacutetica de lorlatinib


Inhibidores del CYP3A45

Itraconazol un potente inhibidor del CYP3A45 administrado a dosis orales de 200 mg una vez al diacutea durante 5 diacuteas aumentoacute el AUCinf media de lorlatinib en un 42 y la Cmaacutex en un 24 de una dosis oral uacutenica de 100 mg de lorlatinib en voluntarios sanos La administracioacuten concomitante de lorlatinib con inhibidores potentes del CYP3A45 (por ejemplo boceprevir cobicistat itraconazol ketoconazol posaconazol troleandomicina voriconazol ritonavir y paritaprevir en combinacioacuten con ritonavir y ombitasvir yo dasabuvir y ritonavir en combinacioacuten con elvitegravir indinavir lopinavir o tipranavir) puede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de lorlatinib Los productos con pomelo tambieacuten pueden aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de lorlatinib y deben evitarse Se debe considerar la administracioacuten de un medicamento concomitante alternativo con un menor potencial para inhibir el CYP3A45 Si se debe administrar de forma concomitante un inhibidor potente del CYP3A45 se recomienda reducir la dosis de lorlatinib (ver seccioacuten 52)

Efecto de lorlatinib sobre otros medicamentos

Sustratos del CYP3A45

Los estudios in vitro indicaron que lorlatinib es un inhibidor dependiente del tiempo asiacute como un inductor del CYP3A45 Lorlatinib 150 mg administrado por viacutea oral una vez al diacutea durante 15 diacuteas disminuyoacute el AUCinf y la Cmaacutex de una dosis oral uacutenica de 2 mg de midazolam (un sustrato sensible del CYP3A) en un 61 y un 50 respectivamente por lo tanto lorlatinib es un inductor moderado del CYP3A Por consiguiente se debe evitar la administracioacuten concomitante de lorlatinib con sustratos del CYP3A45 con iacutendices terapeacuteuticos estrechos incluidos entre otros alfentanilo ciclosporina dihidroergotamina ergotamina fentanilo anticonceptivos hormonales pimozida quinidina sirolimus y tacrolimus ya que lorlatinib puede reducir la concentracioacuten de estos medicamentos (ver seccioacuten 54)

Sustratos del CYP2B6

Lorlatinib 100 mg una vez al diacutea durante 15 diacuteas disminuyoacute el AUCinf y la Cmaacutex de una dosis oral uacutenica de 100 mg de bupropioacuten (un sustrato combinado del CYP2B6 y CYP3A4) en un 495 y un 53 respectivamente Por consiguiente lorlatinib es un inductor deacutebil del CYP2B6 y no es necesario ajustar la dosis cuando se usa lorlatinib en combinacioacuten con medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2B6

Sustratos del CYP2C9

Lorlatinib 100 mg una vez al diacutea durante 15 diacuteas disminuyoacute el AUCinf y la Cmaacutex de una dosis oral uacutenica de 500 mg de tolbutamida (un sustrato sensible del CYP2C9) en un 43 y un 15 respectivamente Por consiguiente lorlatinib es un inductor deacutebil del CYP2C9 y no es necesario ajustar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2C9 Sin embargo se debe monitorizar a los pacientes en caso de tratamiento concomitante con medicamentos con margen terapeacuteutico estrecho metabolizados por el CYP2C9 (por ejemplo anticoagulantes cumariacutenicos)

Sustratos de la UGT

Lorlatinib 100 mg una vez al diacutea durante 15 diacuteas disminuyoacute el AUCinf y la Cmaacutex de una dosis oral uacutenica de 500 mg de acetaminofeno (tambieacuten conocido como paracetamol un sustrato de la UGT SULT y el CYP1A2 2A6 2D6 y 3A4) en un 45 y un 28 respectivamente Por consiguiente lorlatinib es un inductor deacutebil de la UGT y no es necesario ajustar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente por la UGT Sin embargo se debe controlar a los pacientes en caso de tratamiento concomitante con medicamentos con margen terapeacuteutico estrecho metabolizados por la UGT

Sustratos de la glucoproteiacutena P

Lorlatinib 100 mg una vez al diacutea durante 15 diacuteas disminuyoacute el AUCinf y la Cmaacutex de una dosis oral uacutenica de 60 mg de fexofenadina (un sustrato sensible de la glucoproteiacutena P [P-gp]) en un 67 y un 63 respectivamente Por consiguiente lorlatinib es un inductor moderado de la P-gp Los medicamentos que son sustratos de la P-gp


con margen terapeacuteutico estrecho (por ejemplo digoxina dabigatraacuten etexilato) se deben usar con precaucioacuten en combinacioacuten con lorlatinib debido a la probabilidad de reducir las concentraciones plasmaacuteticas de estos sustratos

Estudios in vitro de inhibicioacuten e induccioacuten de otras enzimas CYP

In vitro lorlatinib tiene un bajo potencial de causar interacciones farmacoloacutegicas por induccioacuten del CYP1A2

Estudios in vitro con transportadores de faacutermacos diferentes a la P-gp

Los estudios in vitro indicaron que lorlatinib puede tener el potencial de inhibir la BCRP (tracto gastrointestinal) OATP1B1 OATP1B3 OCT1 MATE1 y OAT3 a concentraciones cliacutenicamente relevantes Lorlatinib se debe utilizar con precaucioacuten en combinacioacuten con sustratos de la BCRP OATP1B1 OATP1B3 OCT1 MATE1 y OAT3 ya que no se pueden descartar cambios cliacutenicamente relevantes en la exposicioacuten plasmaacutetica de estos sustratos

56 Fertilidad embarazo y lactancia

Mujeres en edad feacutertilAnticoncepcioacuten en varones y mujeres

A las mujeres en edad feacutertil se les debe recomendar que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con lorlatinib Se requiere un meacutetodo anticonceptivo no hormonal altamente efectivo para las mujeres durante el tratamiento con lorlatinib puesto que lorlatinib puede anular la eficacia de los anticonceptivos hormonales (ver las secciones 54 y 55) Si el uso de un meacutetodo anticonceptivo hormonal es inevitable entonces se debe usar un preservativo en combinacioacuten con el meacutetodo hormonal Se debe continuar el uso de anticonceptivos efectivos durante al menos 35 diacuteas tras finalizar el tratamiento

Durante el tratamiento con lorlatinib y durante al menos 14 semanas tras la dosis final los pacientes varones con parejas femeninas en edad feacutertil deben usar meacutetodos anticonceptivos efectivos incluyendo un preservativo y los pacientes varones con parejas embarazadas deben usar preservativos

Embarazo

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad embriofetal (ver seccioacuten 63) No hay datos relativos al uso de lorlatinib en mujeres embarazadas Lorlatinib puede causar dantildeo fetal cuando se administra a una mujer embarazada

No se recomienda utilizar lorlatinib durante el embarazo ni en mujeres en edad feacutertil que no esteacuten utilizando meacutetodos anticonceptivos

Lactancia

Se desconoce si lorlatinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna No se puede excluir el riesgo en recieacuten nacidoslactantes

Lorlatinib no debe utilizarse durante la lactancia Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lorlatinib y durante los 7 diacuteas siguientes tras recibir la dosis final

Fertilidad

Seguacuten los hallazgos de seguridad no cliacutenicos la fertilidad masculina puede verse comprometida con el tratamiento con lorlatinib (ver seccioacuten 63) Se desconoce si lorlatinib afecta a la fertilidad femenina Los hombres deben solicitar asesoramiento para la preservacioacuten efectiva de su fertilidad antes del tratamiento

57 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maacutequinas


La influencia de lorlatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar maacutequinas es moderada Se debe tener precaucioacuten al conducir o utilizar maacutequinas ya que los pacientes pueden experimentar efectos sobre el SNC (ver seccioacuten 58)

58 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia fueron hipercolesterolemia (811) hipertrigliceridemia (672) edema (557) neuropatiacutea perifeacuterica (437) aumento de peso (309) efectos cognitivos (277) cansancio (273) artralgia (235) diarrea (229) y efectos sobre el estado de aacutenimo (210)

Se notificaron reacciones adversas graves en el 74 de los pacientes que recibieron lorlatinib Las reacciones adversas graves maacutes frecuentes fueron los efectos cognitivos y la neumonitis

Las reducciones de dosis debidas a reacciones adversas se produjeron en el 200 de los pacientes que recibieron lorlatinib Las reacciones adversas maacutes frecuentes que condujeron a la reduccioacuten de la dosis fueron edema y neuropatiacutea perifeacuterica La interrupcioacuten permanente del tratamiento relacionada con reacciones adversas se produjo en el 32 de los pacientes que recibieron lorlatinib Las reacciones adversas maacutes frecuentes que condujeron a interrupciones permanentes fueron los efectos cognitivos la neuropatiacutea perifeacuterica la neumonitisy los efectos psicoacuteticos

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 2 se presentan las reacciones adversas que se produjeron en 476 pacientes adultos tratados con 100 mg de lorlatinib una vez al diacutea con CPNM avanzado del estudio A (N = 327) y del estudio CROWN (N = 149)

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 2 se presentan seguacuten el sistema de clasificacioacuten de oacuterganos y por categoriacuteas de frecuencia definidas seguacuten la siguiente convencioacuten muy frecuentes (ge110) frecuentes (ge1100 a lt110) poco frecuentes (ge11000 a lt1100) raras (ge110000 a lt11000) o muy raras (lt110000) Dentro de cada grupo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad

Tabla 2 Reacciones adversasClasificacioacuten por oacuterganos y sistemas y reaccioacuten adversa

Categoriacutea de frecuencia Todos los grados

Grados 3-4

Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico Anemia Muy frecuentes 185 42

Trastornos del metabolismo y de la nutricioacuten Hipercolesterolemiaa

Hipertrigliceridemiab

Hiperglucemia

Muy frecuentesMuy frecuentes

Frecuentes

81167292

18319332

Trastornos psiquiaacutetricos Efectos sobre el estado de aacutenimoc

Efectos psicoacuteticosd

Cambios en el estado mental

Muy frecuentesFrecuentesFrecuentes

2106520

150417

Trastornos del sistema nervioso Efectos cognitivose

Neuropatiacutea perifeacutericaf

Cefalea Efectos sobre el hablag

Muy frecuentesMuy frecuentesMuy frecuentes

Frecuentes

27743717982

29270606

Trastornos oculares Trastorno de la visioacutenh Muy frecuentes 172 02Trastornos vasculares


Clasificacioacuten por oacuterganos y sistemas y reaccioacuten adversa


Grados 3-4

Hipertensioacuten arterial Muy Frecuentes 130 61Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Neumonitisi Frecuentes 19 06Trastornos gastrointestinales Diarrea Naacuteuseas Estrentildeimiento


229176174

150602

Trastornos de la piel y del tejido subcutaacuteneo Erupcioacutenj Muy frecuentes 137 02Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conjuntivo Artralgia Mialgiak


235193

0802

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracioacuten Edemal

CansanciomMuy frecuentesMuy frecuentes

557273

2713

Exploraciones complementarias Aumento de peso Lipasa elevada Amilasa elevada Prolongacioacuten del intervalo PR en el electrocardiograma

Muy frecuentesMuy frecuentesMuy frecuentesPoco frecuentes

30912411308

10169270

Las reacciones adversas que representan el mismo concepto meacutedico o afeccioacuten fueron agrupadas y se notificaron como una uacutenica reaccioacuten adversa en la tabla anterior Los teacuterminos realmente notificados en los estudios y que contribuyen a la reaccioacuten adversa relevante se indican entre pareacutentesis tal y como se detalla a continuacioacutena Hipercolesterolemia (incluye colesterol sanguiacuteneo elevado hipercolesterolemia)b Hipertrigliceridemia (incluye trigliceacuteridos sanguiacuteneos elevados hipertrigliceridemia)c Efectos sobre el estado de aacutenimo (incluye trastorno afectivo inestabilidad afectiva agresividad nerviosismo irritabilidad ansiedad trastorno bipolar de tipo I estado de aacutenimo deprimido depresioacuten siacutentomas depresivos estado de aacutenimo eufoacuterico irritabilidad maniacutea estado de aacutenimo alterado cambios de humor crisis de angustia cambio de personalidad estreacutes) d Efectos psicoacuteticos (incluye alucinaciones auditivas alucinaciones alucinaciones visuales)e Efectos cognitivos (incluye acontecimientos encuadrados en el epiacutegrafe de trastornos del sistema nervioso seguacuten el sistema de clasificacioacuten de oacuterganos amnesia trastorno cognitivo demencia alteracioacuten de la atencioacuten deterioro de la memoria deterioro mental y tambieacuten incluye acontecimientos encuadrados en el epiacutegrafe de trastornos psiquiaacutetricos trastorno por deacuteficit de atencioacutenhiperactividad estado confusional delirio desorientacioacuten trastorno de la lectura) Dentro de estos efectos los teacuterminos encuadrados en trastornos del sistema nervioso se notificaron con maacutes frecuencia que los teacuterminos encuadrados en el epiacutegrafe de trastornos psiquiaacutetricos f Neuropatiacutea perifeacuterica (incluye sensacioacuten de ardor disestesia hormigueo alteracioacuten de la marcha hipoestesia disfuncioacuten motora debilidad muscular neuralgia neuropatiacutea perifeacuterica neurotoxicidad parestesia neuropatiacutea motora perifeacuterica neuropatiacutea sensorial perifeacuterica paraacutelisis del nervio peroneo alteracioacuten sensorial)g Efectos sobre el habla (disartria bradilalia trastorno del habla)h Trastorno de la visioacuten (incluye diplopiacutea fotofobia fotopsia visioacuten borrosa disminucioacuten de la agudeza visual deficiencia visual moscas volantes)i Neumonitis (incluye enfermedad pulmonar intersticial opacidad pulmonar neumonitis)j Erupcioacuten (incluye dermatitis acneiforme erupcioacuten maculopapular erupcioacuten pruriginosa erupcioacuten)k Mialgia (incluye dolor musculoesqueleacutetico mialgia)l Edema (incluye edema generalizado edema edema perifeacuterico hinchazoacuten perifeacuterica hinchazoacuten)m Cansancio (incluye astenia cansancio)

Descripcioacuten de las reacciones adversas seleccionadas

Hipercolesterolemiahipertrigliceridemia


Las reacciones adversas de aumento de los niveles de colesterol o trigliceacuteridos seacutericos se notificaron en el 811 y el 672 de los pacientes respectivamente De ellos se produjeron reacciones adversas leves o moderadas de hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia en el 628 y el 479 de los pacientes respectivamente (ver seccioacuten 54) La mediana del tiempo hasta el inicio de la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia fue de 15 diacuteas (hipercolesterolemia rango de 1 a 784 diacuteas hipertrigliceridemia rango de 1 a 796 diacuteas) La mediana de la duracioacuten de la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia fue de 451 y 427 diacuteas respectivamente

Efectos sobre el sistema nervioso centralLas reacciones adversas del SNC fueron principalmente efectos cognitivos (277) efectos sobre el estado de aacutenimo (210) efectos sobre el habla (82) y efectos psicoacuteticos (65) y fueron generalmente leves transitorios y reversibles espontaacuteneamente al retrasar la dosis yo reducir la dosis (ver las secciones 52 y 54) El efecto cognitivo de cualquier grado maacutes frecuente fue el deterioro de la memoria (113) y las reacciones de grado 3 o 4 maacutes frecuentes fueron el estado confusional y el trastorno cognitivo (17 y 08 respectivamente) El efecto sobre el estado de aacutenimo de cualquier grado maacutes frecuente fue la ansiedad (65)y las reacciones de grado 3 y 4 maacutes frecuentes fueron la irritabilidad y la depresioacuten (08 y 04 respectivamente) El efecto sobre el habla de cualquier grado maacutes frecuente fue la disartria (40) y lasreacciones de grado 3 o 4 fueron la disartria la bradilalia y el trastorno del habla (02 en cada caso) El efecto psicoacutetico de cualquier grado maacutes frecuente fue alucinacioacuten (37) y las reacciones de grado 3 o 4 maacutes frecuentes fueron alucinaciones alucinaciones auditivas y alucinaciones visuales (03 en cada caso) La mediana del tiempo hasta el inicio de los efectos cognitivos los efectos sobre el estado de aacutenimo el habla y los efectos psicoacuteticos fue de 109 43 49 y 23 diacuteas respectivamente La mediana de la duracioacuten de los efectos cognitivos del estado de aacutenimo del habla y de los efectos psicoacuteticos fue de 223 143 147 y 74 diacuteas respectivamente

Hipertensioacuten arterialSe notificaron reacciones adversas de hipertensioacuten arterial en el 13 de los pacientes del estudio A y del estudio CROWN (B7461006) De ellos se produjeron reacciones adversas leves o moderadas de hipertensioacuten arterial en el 69 de los pacientes (ver seccioacuten 54) La mediana del tiempo hasta el inicio de la hipertensioacuten arterial fue de 208 diacuteas (rango de 1 a 1 028 diacuteas) La mediana de la duracioacuten de la hipertensioacuten arterial fue de 219 diacuteas

HiperglucemiaSe notificaron reacciones adversas de hiperglucemia en el 92 de los pacientes del estudio A y del estudio CROWN (B7461006) De ellos se produjeron reacciones adversas leves o moderadas de hiperglucemia en el 61 de los pacientes (ver seccioacuten 54) La mediana del tiempo hasta el inicio de la hiperglucemia fue de 145 diacuteas (rango de 1 a 1 058 diacuteas) La mediana de la duracioacuten de la hiperglucemia fue de 113 diacuteas

Notificacioacuten de sospechas de reacciones adversasEs importante notificar sospechas de reacciones adversas al producto tras su autorizacioacuten Ello permite una supervisioacuten continuada de la relacioacuten beneficioriesgo del producto Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas a traveacutes del sistema nacional de Farmacovigilancia Puede informar los efectos adversos al correo PERAEReportingpfizercom llamar al teleacutefono (+511) 6152100 ext 2117 yo escribir a la Direccioacuten General de Medicamentos Insumos y Drogas al correo electroacutenico farmacovigilanciadigemidminsagobpe

59 Sobredosis

El tratamiento de la sobredosis con el medicamento consiste en medidas generales de apoyo Dado el efecto dependiente de la dosis en el intervalo PR se recomienda monitorizar el ECG No existe ninguacuten antiacutedoto para lorlatinib

6 PROPIEDADES FARMACOLOacuteGICAS

61 Propiedades farmacodinaacutemicas

Grupo farmacoterapeacuteutico agentes antineoplaacutesicos inhibidores de la proteiacutena quinasa coacutedigo ATC L01ED05


Mecanismo de accioacuten

Lorlatinib es un inhibidor competitivo de la adenosina trifosfato (ATP) selectivo de las tirosinas quinasas ALK y oncogeacuten c-ros 1 (ROS1)

En los estudios no cliacutenicos lorlatinib fue un inhibidor de las actividades cataliacuteticas de la ALK no mutada y de quinasas mutantes de la ALK cliacutenicamente relevantes en anaacutelisis con enzimas recombinantes y en ceacutelulas aisladas Lorlatinib demostroacute una actividad antitumoral notable en ratones portadores de xenoinjertos tumorales que expresaban fusiones de la proteiacutena 4 asociada al microtuacutebulo de equinodermo (EML4) con la variante 1 de la ALK (v1) incluidas las mutaciones de la ALK L1196M G1269A G1202R e I1171T Se sabe que dos de estos mutantes de la ALK G1202R e I1171T confieren resistencia a alectinib brigatinib ceritinib y crizotinib Lorlatinib tambieacuten fue capaz de atravesar la barrera hematoencefaacutelica Lorlatinib demostroacute actividad en ratones con implantes ortotoacutepicos de tumores cerebrales EML4-ALK o EML4-ALKL1196M

Eficacia Cliacutenica

CPNM avanzado positivo para ALK sin tratamiento previo (estudio CROWN)

La eficacia de lorlatinib para el tratamiento de pacientes con CPNM positivo para la ALK que no habiacutean recibido tratamiento sisteacutemico previo para la enfermedad metastaacutesica se establecioacute en el estudio B7461006 multiceacutentrico abierto aleatorizado y controlado con tratamiento activo (estudio CROWN) Se requeriacutea que los pacientes tuvieran un estado funcional del Grupo Oncoloacutegico Cooperativo de la Costa Este (ECOG por sus siglas en ingleacutes) de 0-2 y CPNM positivo para ALK seguacuten lo identificado mediante la teacutecnica VENTANA ALK (D5F3) CDx Fueron elegibles los pacientes neuroloacutegicamente estables con metaacutestasis en el SNC asintomaacuteticas tratadas o no tratadas incluidas las metaacutestasis leptomeniacutengeas Los pacientes debiacutean haber finalizado la radioterapia incluida la irradiacioacuten cerebral parcial o estereotaacutectica en las 2 semanas anteriores a la aleatorizacioacuten irradiacioacuten de todo el cerebro dentro de las 4 semanas previas a la aleatorizacioacuten

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporcioacuten 11 para recibir lorlatinib 100 mg por viacutea oral una vez al diacutea o crizotinib 250 mg por viacutea oral dos veces al diacutea La aleatorizacioacuten se estratificoacute por origen eacutetnico (asiaacutetico frente a no asiaacutetico) y por la presencia o ausencia de metaacutestasis en el SNC al inicio del estudio El tratamiento en ambos grupos continuoacute hasta la progresioacuten de la enfermedad o hasta que se presentoacute una toxicidad inaceptable La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresioacuten (PFS por sus siglas en ingleacutes) seguacuten lo determinado por la revisioacuten central independiente y ciega (BICR por sus siglas en ingleacutes) de acuerdo a los criterios de evaluacioacuten de respuesta en tumores soacutelidos (RECIST por sus siglas en ingleacutes) versioacuten 11 (v11) Otras variables de eficacia fueron la supervivencia global (OS por sus siglas en ingleacutes) la PFS seguacuten la evaluacioacuten del investigador la supervivencia libre de progresioacuten tras el segundo tratamiento (PFS2) y los datos relacionados con la evaluacioacuten del tumor por la BICR incluida la tasa de respuesta objetiva (ORR por sus siglas en ingleacutes) la duracioacuten de la respuesta (DOR por sus siglas en ingleacutes) y el tiempo hasta la progresioacuten intracraneal (IC-TTP por sus siglas en ingleacutes) En pacientes con metaacutestasis en el SNC al inicio del estudio las variables de eficacia adicionales fueron la tasa de respuesta objetiva intracraneal (IC-ORR por sus siglas en ingleacutes) y la duracioacuten de la respuesta intracraneal (IC-DOR por sus siglas en ingleacutes) todas mediante la BICR

Un total de 296 pacientes fueron aleatorizados a lorlatinib (n = 149) o a crizotinib (n = 147) Las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten total del estudio fueron mediana de edad de 59 antildeos (rango de 26 a 90 antildeos) edad ge 65 antildeos (35) 59 mujeres 49 blancos 44 asiaacuteticos y 03 negros La mayoriacutea de los pacientes teniacutean adenocarcinoma (95) y nunca habiacutean fumado (59) Las metaacutestasis del sistema nervioso central determinadas por los neurorradioacutelogos de la BICR estaban presentes en el 26 (n = 78) de los pacientes de estos 30 pacientes teniacutean lesiones medibles en el SNC

Los resultados del estudio CROWN se resumen en la tabla 3 En el momento del punto de corte de datos los datos de OS y PFS2 no estaban maduros

Tabla 3 Resultados globales de eficacia en el estudio CROWN


Paraacutemetros de eficaciaLorlatinib

N = 149Crizotinib

N = 147Duracioacuten mediana del seguimiento meses (IC del 95)a

18(16 20)

15(13 18)

Supervivencia libre de progresioacuten mediante la BICR Nuacutemero de pacientes con eventos n () 41 (28) 86 (59)

Enfermedad progresiva n () 32 (22) 82 (56)Muerte n () 9 (6) 4 (3)

Mediana meses (IC del 95)a NE (NE NE) 9 (8 11)Cociente de riesgos (Hazard ratio) (IC del 95)b 028 (019 041)Valor p lt00001

Supervivencia globalNuacutemero de pacientes con eventos n () 23 (15) 28 (19)Mediana meses (IC del 95)a NE (NE NE) NE (NE NE)Cociente de riesgos (Hazard ratio) (IC del 95)b 072 (041 125)

Supervivencia libre de progresioacuten mediante la EINuacutemero de pacientes con eventos n () 40 (27) 104 (71)



Respuesta global mediante la BICR Tasa de respuesta global n () 113 (76) 85 (58)(IC del 95)c (68 83) (49 66)

Tiempo hasta la progresioacuten intracranealMediana meses (IC del 95)a NE (NE NE) 166 (11 NE)Cociente de riesgos (Hazard ratio) (IC del 95)b 007 (003 017)

Duracioacuten de la respuestaNuacutemero de pacientes que respondieron 113 85Mediana meses (IC del 95)a NE (NE NE) 11 (9 13)

Respuesta global intracraneal en pacientes con lesiones medibles en el SNC al inicio del estudio N = 17 N = 13

Tasa de respuesta intracraneal n () 14 (82) 3 (23)(IC del 95)c (57 96) (5 54)

Tasa de respuesta global 71 8Duracioacuten de la respuesta

Nuacutemero de pacientes que respondieron 14 3Mediana meses (IC del 95)a NE (NE NE) 10 (9 11)

Respuesta global intracraneal en pacientes con cualquier lesioacuten medible o no medible en el SNC al inicio del estudio N = 38 N = 40




Abreviaturas BICR = revisioacuten central independiente y ciega IC = intervalo de confianza SNC = sistema nervioso central EI = evaluacioacuten del investigador Nn = nuacutemero de pacientes NE = no estimable Valor p seguacuten la prueba del orden logariacutetmico estratificado unilaterala Basado en el meacutetodo Brookmeyer-Crowleyb Cociente de riesgos (Hazard ratio) basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox bajo riesgos proporcionales un cociente

de riesgos lt 1 indica una reduccioacuten en la tasa de riesgos a favor de lorlatinibc Utilizando el meacutetodo exacto seguacuten la distribucioacuten binomial


Figura 1 Graacutefico de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresioacuten mediante la revisioacuten central independiente y ciega en el estudio CROWN

Abreviaturas IC = intervalo de confianza Nn = nuacutemero de pacientes

El beneficio del tratamiento con lorlatinib fue comparable entre los subgrupos de pacientes y las caracteriacutesticas de la enfermedad al inicio del estudio incluidos los pacientes con metaacutestasis en el SNC al inicio del estudio (n = 38 CR = 02 IC del 95 010-043) y los pacientes sin metaacutestasis en el SNC al inicio del estudio (n = 111 CR = 032 IC del 95 020-049)

CPNM avanzado positivo para ALK tratado previamente con un inhibidor de la quinasa ALK

El uso de lorlatinib en el tratamiento del CPNM avanzado ALK positivo tras el tratamiento con al menos un TKI ALK de segunda generacioacuten se investigoacute en el estudio A un estudio en fase 12 multiceacutentrico de un solo grupo Se incluyeron un total de 139 pacientes con CPNM avanzado ALK positivo tras el tratamiento con al menos un TKI ALK de segunda generacioacuten en la fase 2 del estudio Los pacientes recibieron lorlatinib por viacutea oral a la dosis recomendada de 100 mg una vez al diacutea de manera continua

La variable primaria de eficacia en la fase 2 del estudio fue la ORR incluida la intracraneal (IC)-ORR seguacuten la revisioacuten central independiente (ICR por sus siglas en ingleacutes) y de acuerdo a los RECIST v11 modificados Las variables secundarias incluyeron la DOR IC-DOR el tiempo hasta la respuesta tumoral (TTR por sus siglas en ingleacutes) y la PFS

Los datos demograacuteficos de los 139 pacientes con CPNM avanzado ALK positivo tras el tratamiento con al menos un TKI ALK de segunda generacioacuten fueron un 56 mujeres un 48 blancos un 38 asiaacuteticos y la edad media fue de 53 antildeos (rango de 29 a 83 antildeos) con un 16 de los pacientes ge65antildeos de edad El estado funcional del ECOG por sus siglas en ingleacutes) al inicio del estudio fue 0 o 1 en el 96 de los pacientes Las metaacutestasis cerebrales estaban presentes al inicio del estudio en el 67 de los pacientes De los 139 pacientes el 20 recibioacute un TKI ALK previo excepto crizotinib el 47 recibioacute dos TKI ALK previos y el 33 recibioacute tres o maacutes TKI ALK previos

Los principales resultados de eficacia del estudio A se incluyen en las Tablas 4 y 5


Tabla 4 Resultados de eficacia global en el estudio A seguacuten el tratamiento previo

Variable de eficacia

Un TKI ALKa previo con o sin quimioterapia

previa(n = 28)

Dos o maacutes TKI ALK previos con o sin

quimioterapia previa(n = 111)

Tasa de respuesta objetivab

(IC del 95)Respuesta completa n Respuesta parcial n

429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242

Duracioacuten de la respuestaMediana meses(IC del 95)

56(42 - NA)

99(57 - 244)

Supervivencia libre de progresioacutenMediana meses(IC del 95)

55(29 - 82)

69(54 - 95)

Abreviaturas ALK = quinasa del linfoma anaplaacutesico IC = intervalo de confianza ICR = revisioacuten central independiente Nn = nuacutemero de pacientes NA = no alcanzado TKI = inhibidor de tirosina quinasaa Alectinib brigatinib o ceritinibb Seguacuten la ICR

Tabla 5 Resultados de eficacia intracraneal en el estudio A seguacuten el tratamiento previo


Un TKI ALKa previo con o sin quimioterapia previa

(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015

Duracioacuten de la respuesta intracraneal Mediana meses(IC del 95)

NA(41 - NA)

124(60 - NA)

Abreviaturas ALK = quinasa del linfoma anaplaacutesico IC = intervalo de confianza ICR = revisioacuten central independiente Nn = nuacutemero de pacientes NA = no alcanzado TKI = inhibidor de tirosina quinasaEn pacientes con al menos una metaacutestasis cerebral cuantificable al inicio del estudioa Alectinib brigatinib o ceritinibb Seguacuten la ICR

En la poblacioacuten de eficacia global de 139 pacientes 56 pacientes tuvieron una respuesta objetiva confirmada por la ICR y una mediana de la TTR de 14 meses (rango de 12 a 166 meses) La ORR para los asiaacuteticos fue del 491 (IC del 95 351 - 632) y del 315 para los no asiaacuteticos (IC del 95 211 - 434) Entre los 31 pacientes con una respuesta tumoral IC y al menos una metaacutestasis cerebral cuantificable al inicio del estudio confirmadas por ICR la media de la IC-TTR fue de 14 meses (rango de 12 a 162 meses) El IC de la ORR fue del 545 para los asiaacuteticos (IC del 95 322 - 756) y del 464 para los no asiaacuteticos (IC del 95 275 -661)

Poblacioacuten pediaacutetrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligacioacuten de presentar los resultados de los ensayos realizados con lorlatinib en todos los grupos de la poblacioacuten pediaacutetrica en caacutencer de pulmoacuten (caacutencer de ceacutelulas pequentildeas y caacutencer no microciacutetico) (ver seccioacuten 52 para consultar la informacioacuten sobre el uso en la poblacioacuten pediaacutetrica)

Este medicamento se ha autorizado con una laquoaprobacioacuten condicionalraquo Esta modalidad de aprobacioacuten significa que se espera obtener maacutes informacioacuten sobre este medicamento


La Agencia Europea de Medicamentos revisaraacute la informacioacuten nueva de este medicamento al menos una vez al antildeo y esta ficha teacutecnica o resumen de las caracteriacutesticas del producto (RCP) se actualizaraacute cuando sea necesario

62 Propiedades farmacocineacuteticas

Absorcioacuten

Las concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de lorlatinib se alcanzan raacutepidamente con una mediana de Tmaacutex de 12 horas tras una dosis uacutenica de 100 mg y de 20 horas tras la administracioacuten muacuteltiple de 100 mg una vez al diacutea

Tras la administracioacuten oral de tabletas de lorlatinib la biodisponibilidad absoluta media es del 808 (IC del 90 757 - 862) en comparacioacuten con la administracioacuten intravenosa

La administracioacuten de lorlatinib con una comida alta en grasas y alta en caloriacuteas dio como resultado una exposicioacuten un 5 mayor en comparacioacuten con la administracioacuten en ayunas Lorlatinib se puede administrar con o sin alimentos

A una dosis de 100 mg una vez al diacutea la media geomeacutetrica de la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima ( del coeficiente de variacioacuten [CV]) fue de 577 (42) ngmL y el AUC24 fue de 5650 (39) nghmL en pacientes con caacutencer La media geomeacutetrica ( CV) del aclaramiento oral fue de 177 (39) Lh

Distribucioacuten

La unioacuten in vitro de lorlatinib a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas es del 66 con una unioacuten moderada a la albuacutemina o a la α1-glicoproteiacutena aacutecida

Biotransformacioacuten

En los seres humanos las principales viacuteas metaboacutelicas de lorlatinib son la oxidacioacuten y la glucuronidacioacuten Los datos in vitro indican que lorlatinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4 y la UGT1A4 con una contribucioacuten menor del CYP2C8 CYP2C19 CYP3A5 y la UGT1A3

En plasma se observoacute un metabolito de aacutecido benzoico de lorlatinib resultante de la escisioacuten oxidativa de los enlaces amida y eacuteter aromaacutetico de lorlatinib como un metabolito principal que representa el 21 de la radioactividad circulante El metabolito resultante de la escisioacuten oxidativa es farmacoloacutegicamente inactivo

Eliminacioacuten

La semivida plasmaacutetica de lorlatinib despueacutes de una dosis uacutenica de 100 mg fue de 236 horas La semivida plasmaacutetica efectiva estimada de lorlatinib en el estado estacionario tras la finalizacioacuten de la autoinduccioacuten fue de 1483 horas Tras la administracioacuten oral de una dosis de 100 mg de lorlatinib radiomarcada se recuperoacute una media del 477 de la radioactividad en orina y el 409 de la radiactividad se recuperoacute en heces con una recuperacioacuten media total global del 886

Lorlatinib inalterado fue el principal componente en el plasma y las heces en seres humanos lo que representa el 44 y el 91 de la radiactividad total respectivamente Menos del 1 de lorlatinib inalterado se detectoacute en la orina

Ademaacutes lorlatinib es un inductor a traveacutes del receptor X de pregnano (PXR) humano y el receptor constitutivo de androstano (CAR) humano

LinealidadNo linealidad

A una dosis uacutenica la exposicioacuten sisteacutemica a lorlatinib (AUCinf y Cmaacutex) aumentoacute en funcioacuten de la dosis en un rango de dosis de 10 a 200 mg Se dispone de pocos datos en el rango de dosis de 10 a 200 mg sin embargo


no se observoacute desviacioacuten de la linealidad en el AUCinf y la Cmaacutex tras una dosis uacutenica

Tras la administracioacuten de dosis muacuteltiples una vez al diacutea la Cmaacutex de lorlatinib aumentoacute proporcionalmente a la dosis mientras que el AUCΤ aumentoacute de una forma casi proporcional (ligeramente menor) en el rango de dosis de 10 a 200 mg una vez al diacutea

Ademaacutes las exposiciones plasmaacuteticas de lorlatinib en el estado estacionario son inferiores a las esperadas a partir de la farmacocineacutetica de dosis uacutenica lo que indica un efecto de autoinduccioacuten dependiente del tiempo neto

Insuficiencia hepaacutetica

Dado que lorlatinib se metaboliza en el hiacutegado es probable que la insuficiencia hepaacutetica aumente las concentraciones plasmaacuteticas de lorlatinib Los estudios cliacutenicos que se llevaron a cabo excluyeron a pacientes con AST o ALT gt25 times LSN o si padeciacutean una neoplasia maligna subyacente gt50 times LSN o con bilirrubina total gt15 times LSN Los anaacutelisis farmacocineacuteticos poblacionales han demostrado que la exposicioacuten a lorlatinib no se alteroacute cliacutenicamente de manera significativa en pacientes con insuficiencia hepaacutetica leve (n = 50) No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepaacutetica leve No se dispone de informacioacuten en pacientes con insuficiencia hepaacutetica moderada o grave

Insuficiencia renal

Menos del 1 de la dosis administrada se detecta como lorlatinib inalterado en la orina Los anaacutelisis farmacocineacuteticos poblacionales han demostrado que la exposicioacuten plasmaacutetica a lorlatinib en el estado estacionario y los valores de la Cmaacutex aumentan ligeramente con el empeoramiento de la funcioacuten renal inicial Seguacuten los resultados de un estudio en pacientes con insuficiencia renal no se recomienda ajustar la dosis inicialen pacientes con insuficiencia renal leve o moderada [TFGe ajustado a variables de la ecuacioacuten de Modificacioacuten de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD por sus siglas en ingleacutes) donde la TFGe (en mLmin173 m2) times aacuterea de superficie corporal medida173 ge30 mlmin] En este estudio el AUCinf de lorlatinib aumentoacute en un 41 en sujetos con insuficiencia renal grave (TFGe absoluta lt30 mlmin) en comparacioacuten con sujetos con funcioacuten renal normal (TFGe absoluta ge90 mlmin) Se recomienda una dosis reducida de lorlatinib en pacientes con insuficiencia renal grave por ejemplo una dosis inicial de 75 mg una vez al diacutea por viacutea oral (ver seccioacuten 52) No se dispone de informacioacuten para pacientes en diaacutelisis renal

Edad sexo raza peso corporal y fenotipo

Los anaacutelisis farmacocineacuteticos poblacionales en pacientes con CPNM avanzado y voluntarios sanos indican que no existen efectos cliacutenicamente relevantes de la edad el sexo la raza el peso corporal y los fenotipos para el CYP3A5 y el CYP2C19

Electrofisiologiacutea cardiacuteaca

En el estudio A 2 pacientes (07) tuvieron valores de QTc con la correccioacuten de Fridericia (QTcF) absolutos gt500 ms y 5 pacientes (18) tuvieron un cambio en el QTcF desde el inicio del estudio gt60 ms

Ademaacutes se evaluoacute el efecto de una dosis oral uacutenica de lorlatinib (50 mg 75 mg y 100 mg) con y sin 200 mg de itraconazol una vez al diacutea en un estudio cruzado de 2 direcciones en 16 voluntarios sanos No se observaron incrementos en la media del QTc a las concentraciones medias observadas de lorlatinib en este estudio

En 295 pacientes que recibieron lorlatinib a la dosis recomendada de 100 mg una vez al diacutea y a los que se les realizoacute un ECG en el estudio A el estudio con lorlatinib excluyoacute a aquellos con un intervalo QTc gt 470 ms En la poblacioacuten de estudio el cambio medio maacuteximo desde el inicio del estudio para el intervalo PR fue de 164 ms (liacutemite superior del IC bilateral del 90 194 ms) (ver las secciones 52 54 y 58) De ellos 7 pacientes teniacutean un intervalo PR inicial gt200 ms Entre los 284 pacientes con intervalo PR lt200 ms el 14 tuvo una prolongacioacuten del intervalo PR ge200 ms despueacutes de comenzar el tratamiento con lorlatinib La prolongacioacuten del


intervalo PR se produjo de una manera dependiente de la concentracioacuten Se produjo bloqueo auriculoventricular en el 10 de los pacientes

Para aquellos pacientes que presentan prolongacioacuten del intervalo PR puede ser necesaria una modificacioacuten de la dosis (ver seccioacuten 52)

63 Datos precliacutenicos sobre seguridad

Toxicidad a dosis repetidas

Las principales toxicidades observadas fueron inflamacioacuten en muacuteltiples tejidos (piel y cuello uterino de ratas y pulmoacuten traacutequea piel ganglios linfaacuteticos yo la cavidad oral incluyendo el hueso mandibular de perros relacionada con aumentos en los gloacutebulos blancos fibrinoacutegeno yo globulina y disminuciones en la albuacutemina) y cambios en el paacutencreas (con aumentos de amilasa y lipasa) sistema hepatobiliar (con aumentos de enzimas hepaacuteticas) sistema reproductivo masculino sistema cardiovascular rintildeones y tracto gastrointestinal nervios perifeacutericos y sistema nervioso central (con potencial para deterioro cognitivo funcional) a una dosis equivalente a la exposicioacuten cliacutenica en humanos a la posologiacutea recomendada Tambieacuten se observaron cambios en la tensioacuten arterial y la frecuencia cardiacuteaca y el complejo QRS y el intervalo PR en animales despueacutes de una dosis alta (aproximadamente 26 veces la exposicioacuten cliacutenica en humanos a 100 mg tras una dosis uacutenica seguacuten la Cmaacutex) Todos los hallazgos en el oacutergano diana con la excepcioacuten de la hiperplasia del conducto biliar hepaacutetico fueron parcial o totalmente reversibles

Genotoxicidad

Lorlatinib no es mutageacutenico pero es aneugeacutenico in vitro e in vivo sin efecto observado para la aneugenicidad a aproximadamente 165 veces la exposicioacuten cliacutenica en humanos a 100 mg seguacuten el AUC

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con lorlatinib

Toxicidad para la reproduccioacuten

Se observoacute degeneracioacuten de los tuacutebulos seminiacuteferos yo atrofia en los testiacuteculos asiacute como cambios en el epidiacutedimo (inflamacioacuten yo vacuolacioacuten) en ratas y perros En la proacutestata se observoacute atrofia glandular de miacutenima a leve en perros a una dosis equivalente a la exposicioacuten cliacutenica en humanos a la posologiacutea recomendada Los efectos sobre los oacuterganos reproductivos masculinos fueron parcial o totalmente reversibles

En los estudios de toxicidad embriofetal realizados en ratas y conejos respectivamente se observoacute aumento de la embrioletalidad asiacute como bajo peso fetal y malformaciones fetales Las anomaliacuteas morfoloacutegicas fetales incluyeron miembros rotados dedos supernumerarios gastrosquisis rintildeones malformados cabeza abombada paladar ojival y dilatacioacuten de los ventriacuteculos cerebrales La exposicioacuten a las dosis maacutes bajas con efectos embriofetales en animales fue equivalente a la exposicioacuten cliacutenica en humanos a 100 mg seguacuten el AUC

7 DATOS FARMACEacuteUTICOS

71 Lista de excipientes

Celulosa microcristalina Hidrogenofosfato de calcio glicolato soacutedico de almidoacuten (tipo A) Estearato de magnesio Hipromelosa Lactosa monohidrato Macrogol Triacetina Dioacutexido de titanio (E171) Oacutexido negro de hierro (E172) Oacutexido de hierro rojo (E172)

72 Incompatibilidades

No procede


73 Tiempo de vida uacutetil

No exceda la fecha de vencimiento que se indica en el empaque

74 Precauciones especiales de conservacioacuten

Consulte las condiciones de almacenamiento que se indican en el empaque

75 Precauciones Especiales para Desecho y Otras Manipulaciones

La eliminacioacuten del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con eacutel se realizaraacute de acuerdo con la normativa local

Teleacutefono +511-615-2100 (Peruacute)

LLD_Per_EU_27Ene2022_v1


Posologiacutea

La dosis recomendada es de 100 mg de lorlatinib por viacutea oral una vez al diacutea

Duracioacuten del tratamientoEl tratamiento con lorlatinib se debe continuar hasta la progresioacuten de la enfermedad o hasta que se presente una toxicidad inaceptable

Dosis retrasadas u olvidadasSi se olvida una dosis de LORBRENA el paciente deberaacute tomarla en cuanto se acuerde a menos que falten menos de 4 horas para la siguiente dosis en cuyo caso el paciente no debe tomar la dosis olvidada Los pacientes no deben tomar una dosis doble para compensar una dosis olvidada

Modificaciones de dosisEs posible que se requiera la interrupcioacuten o la reduccioacuten de la dosis seguacuten la seguridad y tolerabilidad individual Los niveles de reduccioacuten de la dosis de lorlatinib se resumen a continuacioacuten

Primera reduccioacuten de dosis 75 mg por viacutea oral una vez al diacutea Segunda reduccioacuten de dosis 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea

Lorlatinib se debe suspender de forma permanente si el paciente no puede tolerar la dosis de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea

Las recomendaciones de modificacioacuten de dosis para toxicidades y para pacientes que presenten bloqueo auriculoventricular (AV) se proporcionan en la Tabla 1

Tabla 1 Modificaciones recomendadas de la dosis de lorlatinib debido a reacciones adversasReaccioacuten Adversaa Pauta posoloacutegica de lorlatinibHipercolesterolemia o hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia leve(colesterol entre el LSN y 300 mgdL o entre el LSN y 775 mmolL)

O

Hipercolesterolemia moderada(colesterol entre 301 y 400 mgdL o entre 776 y 1034 mmolL)

O

Hipertrigliceridemia leve(trigliceacuteridos entre 150 y 300 mgdL o 171 y 342 mmolL)

O

Hipertrigliceridemia moderada(trigliceacuteridos entre 301 y 500 mgdL o 343 y 57 mmolL)

Inicie o modifique el tratamiento hipolipemianteb seguacuten la ficha teacutecnica correspondiente continuacutee el tratamiento con lorlatinib a la misma dosis

Hipercolesterolemia grave(colesterol entre 401 y 500 mgdL o entre 1035 y 1292 mmolL)

O

Hipertrigliceridemia grave

Inicie el tratamiento hipolipemianteb si el paciente ya recibe tratamiento hipolipemiante aumente la dosis de este tratamientob seguacuten la ficha teacutecnica correspondiente o cambie a un nuevo tratamiento hipolipemianteb Continuacutee con lorlatinib a la misma dosis sin interrupcioacuten




O






O

Grado 3 Grave





O




Grado 1 Leve

O

Grado 2 Moderado



Grado 3 Grave

O














Bloqueo AV completo













Hiperglucemia

Grado 3

o





o

Grado 2 Moderado





















Hiperlipidemia
















Hiperglucemia











Sodio en dietas



















Sustratos de la UGT














Embarazo



Lactancia



Fertilidad















Grados 3-4




Hiperglucemia


Frecuentes

81167292

18319332





2106520

150417





Frecuentes

27743717982

29270606





Grados 3-4



229176174

150602



235193

0802



557273

2713



30912411308

10169270










59 Sobredosis


















N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede













O






O

Grado 3 Grave





O




Grado 1 Leve

O

Grado 2 Moderado



Grado 3 Grave

O














Bloqueo AV completo













Hiperglucemia

Grado 3

o





o

Grado 2 Moderado





















Hiperlipidemia
















Hiperglucemia











Sodio en dietas



















Sustratos de la UGT














Embarazo



Lactancia



Fertilidad















Grados 3-4




Hiperglucemia


Frecuentes

81167292

18319332





2106520

150417





Frecuentes

27743717982

29270606





Grados 3-4



229176174

150602



235193

0802



557273

2713



30912411308

10169270










59 Sobredosis


















N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede




















Bloqueo AV completo













Hiperglucemia

Grado 3

o





o

Grado 2 Moderado





















Hiperlipidemia
















Hiperglucemia











Sodio en dietas



















Sustratos de la UGT














Embarazo



Lactancia



Fertilidad















Grados 3-4




Hiperglucemia


Frecuentes

81167292

18319332





2106520

150417





Frecuentes

27743717982

29270606





Grados 3-4



229176174

150602



235193

0802



557273

2713



30912411308

10169270










59 Sobredosis


















N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede
















Hiperglucemia

Grado 3

o





o

Grado 2 Moderado





















Hiperlipidemia
















Hiperglucemia











Sodio en dietas



















Sustratos de la UGT














Embarazo



Lactancia



Fertilidad















Grados 3-4




Hiperglucemia


Frecuentes

81167292

18319332





2106520

150417





Frecuentes

27743717982

29270606





Grados 3-4



229176174

150602



235193

0802



557273

2713



30912411308

10169270










59 Sobredosis


















N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede






















Hiperlipidemia
















Hiperglucemia











Sodio en dietas



















Sustratos de la UGT














Embarazo



Lactancia



Fertilidad















Grados 3-4




Hiperglucemia


Frecuentes

81167292

18319332





2106520

150417





Frecuentes

27743717982

29270606





Grados 3-4



229176174

150602



235193

0802



557273

2713



30912411308

10169270










59 Sobredosis


















N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede




















Hiperglucemia











Sodio en dietas



















Sustratos de la UGT














Embarazo



Lactancia



Fertilidad















Grados 3-4




Hiperglucemia


Frecuentes

81167292

18319332





2106520

150417





Frecuentes

27743717982

29270606





Grados 3-4



229176174

150602



235193

0802



557273

2713



30912411308

10169270










59 Sobredosis


















N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede

















Sodio en dietas



















Sustratos de la UGT














Embarazo



Lactancia



Fertilidad















Grados 3-4




Hiperglucemia


Frecuentes

81167292

18319332





2106520

150417





Frecuentes

27743717982

29270606





Grados 3-4



229176174

150602



235193

0802



557273

2713



30912411308

10169270










59 Sobredosis


















N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede




















Sustratos de la UGT














Embarazo



Lactancia



Fertilidad















Grados 3-4




Hiperglucemia


Frecuentes

81167292

18319332





2106520

150417





Frecuentes

27743717982

29270606





Grados 3-4



229176174

150602



235193

0802



557273

2713



30912411308

10169270










59 Sobredosis


















N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede




















Embarazo



Lactancia



Fertilidad















Grados 3-4




Hiperglucemia


Frecuentes

81167292

18319332





2106520

150417





Frecuentes

27743717982

29270606





Grados 3-4



229176174

150602



235193

0802



557273

2713



30912411308

10169270










59 Sobredosis


















N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede






















Grados 3-4




Hiperglucemia


Frecuentes

81167292

18319332





2106520

150417





Frecuentes

27743717982

29270606





Grados 3-4



229176174

150602



235193

0802



557273

2713



30912411308

10169270










59 Sobredosis


















N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede













Grados 3-4



229176174

150602



235193

0802



557273

2713



30912411308

10169270










59 Sobredosis


















N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede
















59 Sobredosis


















N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede























N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede












N = 149Crizotinib


18(16 20)

15(13 18)


































previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede























previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede














previa(n = 28)





429(245 - 628)

111

396(305 - 494)

242


56(42 - NA)

99(57 - 244)


55(29 - 82)

69(54 - 95)





(n = 9)





667(299 - 925)

24

521(372 - 667)

1015


NA(41 - NA)

124(60 - NA)









Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede













Absorcioacuten





Distribucioacuten





Eliminacioacuten












Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede
















Insuficiencia renal














Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede
















Genotoxicidad


Carcinogenicidad









No procede



















Documents

LORBRENA Tableta recubierta Excipiente con efecto conocido