¿Los nuevos fármacos antitumorales producen más o menos Hiponatremia que la quimioterapia?: Pautas de … · El papel de la vasopresina Hipotálamo Hipófisis La vasopresina es

¿Los nuevos fármacos antitumorales producen más o menos

Hiponatremia que la quimioterapia?: Pautas de actuación

Fernando Henao CarrascoHospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.

¿Debemos seguir teniendo en cuenta la hiponatremia pese a los nuevos

fármacos antitumorales?: Pautas de actuación

Fernando Henao CarrascoHospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.

Definición de hiponatremia

LEC, líquido extracelular; SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética1. Adrogue HJ, Madias NE. N Engl J Med. 2000;342:1581-1589. 2. Ellison DH, y cols. N Engl J Med. 2007;356:2064-2072.

3. Verbalis J, y cols. Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-S42.

La hiponatremia es un trastorno del agua corporal más que del sodio corporal, en que existe un exceso de agua corporal en relación con el sodio corporal existente1

En la mayoría de los casos, esto se debe a la presencia de enfermedades1:Que afectan a la excreción renal de agua: caracterizadas generalmente por un nivel elevado de vasopresina circulante (más frecuentes)Con un exceso de aporte hídrico (menos frecuentes)

La hiponatremia se define como un sodio [Na+] sérico <135 mmol/l2

La hiponatremia hipotónica se clasifica basándose en el estado del volumen de líquido extracelular (LEC) del paciente, que refleja el equilibrio de sodio y agua3:

Hipovolémica

Euvolémica

Hipervolémica

Los pacientes con hiponatremia secundaria al SIADH son euvolémicos2

El papel de la vasopresina

Hipotálamo

Hipófisis

La vasopresina es una hormona que se produce en el hipotálamo y se almacena en la hipófisis1

Se conoce también como arginina vasopresina (AVP) u hormona antidiurética (ADH)

1. Verbalis J. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003;17:471-503.2. Janicic N, y cols. Endocrinol Metab Clin N Am. 2003;32:459-481.

La vasopresina ayuda a mantener el equilibrio agua-sodio en el cuerpo1,2

Las funciones principales de la vasopresina comprenden la regulación de la excreción de agua por el riñón mediante la alteración de la permeabilidad del túbulo colector renal al agua1,2

1. Verbalis J. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003;17:471-503. 2. Janicic N, y cols. Endocrinol Metab Clin N Am. 2003;32:459-481.

Los osmorreceptores detectan un aumento de la

presión osmótica

Los barorreceptores detectan una disminución de la presión

arterial

Hipófisis posterior

Vaso sanguíneoRiñón

VasoconstricciónMayor

reabsorción de agua

Aumento de la volemiaAumento de la presión arterial

Vasopresina

Se libera vasopresina al torrente sanguíneo

El papel de la vasopresina

AQP, acuaporina; Gs, proteínas fijadoras de nucleótidos de guanina; cAMP, 3’-5’-adenosina monofosfato cíclico; PKA, proteína quinasa A 1. Greenberg A, Verbalis JG. Kidney Int. 2006;69:2124-2130. 2. Verbalis JG. Cleve Clin J Med.

2006;73(Suppl 3):S24-S33. 3. deGoma E, y cols. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2397-2409. 4. Hoorn E, Zietse R. Nephron Physiol. 2008;108:46-59.

La vasopresina controla directamente la excreción de agua en los riñones mediante su unión a los receptores V2

1

Acción de la vasopresina en el riñón

La vasopresina activa los receptores V2 de la vasopresina en los túbulos colectores renales, lo que lleva a un aumento de la reabsorción de agua a través de los riñones1-3

SangreCélula principal deltúbulo colector Túbulo colector

La vasopresina se une a los receptores V2 de la vasopresina

Esto estimula una cascada intracelular

Se sintetizan proteínas acuaporina-2y se insertan en la membrana apical, lo que aumenta la permeabilidad del túbulo colector renal

El agua se reabsorbe del túbulo colector renal y se devuelve al torrente sanguíneo, lo que reduce la osmolalidad plasmática2,4

SIADH: Definición

SIADH • Hiponatremia <135 mmol/l

• Hipoosmolalidad plasmática <275 mOsm/kg

• Osmolalidad urinaria >100 mOsm/kg

• Euvolemia clínica

• Ausencia de signos clínicos de hipovolemia (ortostasis, taquicardia, turgencia cutánea reducida, sequedad de las membranas mucosas)

• Ausencia de signos clínicos de hipervolemia (edema subcutáneo, ascitis)

• Aumento de la excreción de sodio urinario >20–30 mmol/l con aporte hidrosalino normal

• Ausencia de otras posibles causas de hipoosmolalidad euvolémica

• Excluir hipotiroidismo e hipocortisolismo graves

• Función renal normal y ausencia de uso de diuréticos, en particular tiazídicos

Hiponatremia

hipotónica

Hiponatremia

isotónica o

hipertónica

Dilución renal

inapropiada

Dilución renal

apropiada

Hipovolemia

Euvolemia

Hipervolemia

Pérdida de sodio renal(Na

urinario>20 mEq/L)

Pérdida extrarenal de Na

(Na urinario <10 mEq/L)

SIADH

Hipotiroidismo

Adisson

(Sodio orina >40 mEq/L)

Fallo renal

Trastornos edematosos

(ICC, cirrosis)

Exceso de toma de aguaHiperglucemia

Hipertrigliceridemia

Retención de manitol

>280

mOsm/kg

>100m Osm/kg

<100mOsm/kg

<280

mOsm/kg

Paso 2

Medir osmolalidad urinariaPaso 3

Determinar el volucmen

extracelular

Paso 1

Medir osmolalidad

plasmática

Castillo J. Oncologist 2012;17(6):756-765

SNC, sistema nervioso central; LCR, líquido cefalorraquídeo1. Adroguè HJ, Madias EN. N Engl J Med. 2000;342:1581-1589. 2. Ellison DH, Berl T. N Engl J Med. 2007;356:2064-

2072. 3. Thajudeen B, Salahudeen AK. Cancer Manag Res. 2016;8:105-114.

Las manifestaciones neurológicas de la hiponatremia sintomática varían y están relacionadas principalmente con la disfunción del SNC1–3

El grado de sintomatología es un marcador indirecto de

la duración de la hiponatremia

Leves

Graves

Cefalea

Irritabilidad

Náuseas / vómitos

Lentitud mental

Marcha inestable / caídas

Desorientación

Confusión / delirio

Estupor / coma

Convulsiones

Parada respiratoria

Sintomáticos pero menos afectados;

habitualmente crónica

Potencialmente mortal;

habitualmente aguda

Hiponatremia crónica:Hay tiempo suficiente para que los osmolitos se desplacen de las células cerebrales al LCR, evitando así el edema cerebral; la mayoría de los pacientes están asintomáticos3

Hiponatremia aguda:Los síntomas se deben principalmente al edema cerebral causado por el desplazamiento intracelular del agua3

Síntomas de la hiponatremia

• El SIADH es la causa más frecuente de hiponatremia1

– El SIADH está asociado a una multitud de causas2

– El riesgo de padecer hiponatremia secundaria al SIADH aumenta con la edad2

Cirugía/lesión3,4

Edad avanzada4,5

Incidencia de hiponatremia: ~7% (ancianos sanos)

>40% (ancianos hospitalizados)6

SIADH1,3,4 Polidipsia primaria1,3

Insuficiencia suprarrenal1,4 Hipotiroidismo3,4

Insuficiencia cardíaca4

Incidencia de hiponatremia: 20–25%7

Cirrosis4

Hipervolemia1 Hipovolemia1

Fármacos1,3,4

Incidencia de hiponatremia: ISRS: 0,06–40%8

Antiepilépticos: ≤50%9

Diuréticos: 11%10

Quimioterapia ≤63,4%11

MDMA (‘Éxtasis’): 3–26,712

Deporte de resistencia3

Incidencia de hiponatremia: ≤51%

(ultramaratonianos)13

MDMA, 3,4-metilendioximetanfetamina; SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina1. Fenske W, y cols. Am J Med. 2010;123:652-657. 2. Ellison DH, Berl T. N Engl J Med. 2007;356:2064-2072. 3. Sahay M, Sahay R. Indian J Endocrinol Metab. 2014;18:760–771. 4. Palmer BF, y cols. Ann

Pharmacother. 2003;37:1694-1702. 5. Hawkins RC. Clinica Chimica Acta. 2003;337:169-172. 6. Hanotier P. Rev Med Brux. 2015;36:475-484. 7. Bettari L, y cols. Heart Fail Rev. 2012;17:17-26. 8. De Picker L, y cols. Psychosomatics. 2014;55:536-547. 9. Berghuis B, y cols. Eur J Neurol. 2016;23:1393-1399. 10. Egom EE, y cols. Clin Med. 2011;11:448-451. 11. Berardi R, y cols. PLoS ONE. 2016;11:e0152079. 12. van Dijken GD, y

cols. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:2277-2283. 13. Urso C, y cols. J Clin Med. 2014;3:1258-1275. 14. Resumen de las características del producto de Samsca de 2014.

Causas y factores de riesgo de la hiponatremia

• Está asociada a un mayor riesgo de muerte1

• Está asociada a inestabilidad de la marcha, un mayor riesgo de caídas y un mayor riesgo de fracturas óseas1

• Es un factor pronóstico de osteoporosis1

• Está asociada a deterioro cognitivo1

La hiponatremia representa una alta carga asistencial como consecuencia de:•Mayor duración de la estancia hospitalaria2

•Tasas más altas de rehospitalización3

•Costes médicos directos más altos4

•Mayor probabilidad de alta a un centro asistencial de largo o corto plazo5

¿Por qué es clínicamente importante la hiponatremia?

SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética1. Runkle I, y cols. Rev Clin Gerontol. 2015;25:31-52. 2. Doshi SM, y cols. Am J Kidney Dis. 2012;59:222-228. 3. Gisby M, y cols. Int J Clin Pract. 2016;70:319-29.

4. Shea AM, y cols. J Am Soc Nephrol. 2008;19:764-770. 5. Wald R, y cols. Arch Intern Med. 2010;170:294-302. 6. Resumen de las características del producto de Samsca de 2014.

• Está asociada a anorexia y estado nutricional deficiente en el anciano1

Diferentes tumores producen vasopresina

• SIADH ocurre en muchos tumores siendo más frecuente en cáncer de pulmón de células pequeñas (del 11 al 46%).

Tipos de cáncer asociados con SIADH:

- Pulmón de células pequeñas

- Cabeza y cuello

- Cerebral (primario y metastásico)

- Hematológico (LLC, MM, LNHK...)

- Piel (melanoma)

- Gastrointestinal (esófago, gástrico, pancreático,

colon)

- Ginecológico

- Mama

- Próstata

- Vejiga

- Sarcoma

-Timoma

- Adrenal

Raftopoulos H. Support Care Cancer 2007;15:1341–1347.

Estudio retrospectivo de registro conjunto realizado en 1.758 pacientes diagnosticados de cáncer que fueron evaluados por si presentaban episodios de hiponatremia durante el seguimiento:

•La hiponatremia se asoció negativamente a la supervivencia global en el cáncer de mama (HR 3,7), colorrectal (HR 2,4), de pulmón (HR 2,4) y el linfoma (HR 4,5) (todos p<0,01)

La hiponatremia es un indicador pronóstico negativo de supervivencia en muchas neoplasias malignas

Supervivencia global a 5 años

(%)

Supervivencia global a 3 años

(%)

Supervivencia global a 1 año

(%)

Supervivencia global durante el seguimiento en pacientes con cáncer evaluados por si presentaban hiponatremia

Sin

Con

Hiponatremia

*

*n≤10 tamaño efectivo de la muestra para el año en cuestiónCastillo JJ, y cols. BMC Cancer. 2016;16:564.

Factores de riesgo que pueden causar o agravar la hiponatremia en los pacientes con cáncer

Factores de riesgo1

Quimioterapia•Ciclofosfamida•Vincristina•Vinblastina•Cisplatino•Melfalán

Inmunomoduladores•Inmunoglobulinas•Interferón•Interleuquina-2•Levamisol

Morfina y otros analgésicos opiáceos Anticuerpos monoclonales

Hidratación Vómitos

Insuficiencia cardíaca Náuseas

Dolor Estrés físico y emocional

SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética

1. Adaptado de Raftopoulos H. Support Care Cancer. 2007;15:1341-1347. 2. Resumen de las características del producto de Samsca de 2014.


Factores de riesgo1









• El cisplatino disminuye la función renal1 y se recomiendan estrategias de hidratación para evitar la nefrotoxicidad4


Factores de riesgo1









• Los antineoplásicos y los analgésicos opiáceos pueden estimular la secreción de vasopresina1


Factores de riesgo1









• Los inmunomoduladores y los anticuerpos monoclonales pueden inducir hiponatremia1

• Los vómitos liberan vasopresina y provocan una pérdida directa de Na+1

• Las náuseas liberan vasopresina y, junto con el dolor y el estrés, son factores de riesgo de hiponatremia1

Antidepresivos: tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la monoaminoxidasa1-3

Diuréticos: de asa, tiazídicos1,2

Antipsicóticos tioridazina, haloperidol1,3

Antiepilépticos: carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, barbitúricos1-3

Antiarrítmicos: amiodarona1,2

Antidiabéticos: clorpropamida, tolbutamida3

Analgésicos: opiáceos, antinflamatorios no esteroideos1,3

Quimioterapia: vincristina, metotrexato, ciclofosfamida, vinblastina, cisplatino, melfalán, inhibidores del receptor de la tirosina quinasa/inhibidores de la angiogénesis (p. ej., brivanib, cetuximab, gefitinib, pazopanib, sorafenib)1,3,4

Psicoactivos: 3,4-metilendioximetanfetamina (‘Éxtasis’)2

Fármacos que pueden causar hiponatremia

1. Ledoux MR, Perkin RM. Hyponatremia. Octubre de 2013. Disponible en: https://www.ahcmedia.com/articles/63773-hyponatremia (accedido en febrero de 2017). 2. Goh KP. Am Fam Physician. 2004;69:2387-2394. 3. Castillo JJ, y cols. Oncologist. 2012;17:756-765;

4. Berardi R, y cols PLoS ONE. 2016;11:e0152079. 5. Resumen de las características del producto de Samsca de 2014.

https://www.ahcmedia.com/articles/63773-hyponatremia

Mecanismo: aumento de la

producción hipotalámica de

vasopresina

Mecanismo: potenciación de las

acciones de la vasopresina

Anticancer agents- Vinca alkaloids (vincristine, vinblastine)

- Platinum compounds (cisplatin,

carboplatin)

- Alkylating agents (cyclophosphamide,

ifosfamide, melphalan)

- Others (methotrexate, interferon)

Anticancer agents- Alkylating agents (cyclophosphamide)

Palliative medications- Opioid analgesics

- Antidepressants (tricyclics, selective

serotonin reuptake inhibitors, monoamine

oxidase inhibitors)

- Antipsychotics (phenothiazines,

haloperidol)

- Anti-epileptics (carbamazepine,

oxcarbazepine, sodium valproate)

Palliative medications- Non-steroidal anti-inflammatory drugs

- Anti-epileptics (carbamazepine,

lamotrigine)

- Antidiabetic agents (chlorpropramide,

tolbutamide)

Castillo J, et al. Oncologist 2012;17:756–765.

Tratamientos clásicos y actuales

• Cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer

• Terapia personalizada en base a tratamientos dirigidos

• Inmunoterapia

• Revolución en el presente y futuro

• Tratamiento convencional sigue teniendo su papel

Tratamientos clásicos

Tratamientos actuales

El único remedio definitivo para la hiponatremia secundaria al SIADH es el tratamiento o la eliminación de la causa subyacente1,2

• Esto no siempre es posible o práctico, y puede ser necesario tratamiento farmacológico para resolver la hiponatremia

Hiponatremia crónica

Solución salina al 3%

±furosemida Solución salina al 3%

±furosemida

Restricción de líquidos ±tratamiento farmacológico*

Inicio gradualAguda 24–48 h >48 h

Síntomas graves Asintomática/síntomas leves

*Incluidos tolvaptan, demeclociclina, urea

Si se desconoce la velocidad de inicio, la hiponatremia debe tratarse como si fuera de inicio gradual1


1. Verbalis JG, y cols. Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-S42. 2. Ellison DH, Berl T. N Engl J Med. 2007;356:2064-2072.

Tratamiento de la hiponatremia secundaria al SIADH

Vía de administración: Oral

Antagonista selectivo de los receptores V2

Mecanismo de acción

Bloquea la acción de la AVP a nivel de los

túbulos colectores del riñón

Efecto Acuarético:

➢ Vorina

➢ Osmolalidadorina

➢ [Na+]sérica

Antagonista de receptor de angiotensina. Vaptanes.

Guía de práctica clínica para el

diagnóstico y tratamiento del

SIADH asociado al cáncer

Escobar Álvarez Y, et al. Sociedad Española de Oncología Médica. 2014.

Manejo en Hospital de Día

Conclusiones• La hiponatremia es el trastorno HE más frecuente en

el paciente oncológico• Los nuevos tratamientos frente al cáncer siguen

produciendo hiponatremia (aparte de la conocida por los tratamientos convencionales)

• Existen pautas eficaces para el manejo de la hiponatremia en el paciente oncológico.

• SIADH seguirá existiendo pese a la mejoría del pronóstico de nuestros enfermos

Documents

¿Los nuevos fármacos antitumorales producen más o menos Hiponatremia que la quimioterapia?: Pautas de … · El papel de la vasopresina Hipotálamo Hipófisis La vasopresina es