GUÍA PROFESIONAL DE LA SALUD

Los signos, síntomas y ciencia de la

Colestasis intrahepática del embarazo (ICP)

La Colestasis Intrahepática del Embarazo es un grupo heterogéneo de trastornos hepáticos específicos del embarazo, caracterizado por los ácidos bi l iares elevados del suero. La condición se debe sospechar en casos de prurito que carecen de una erupción, aunque debe señalarse que una erupción puede desarrol lar secundariamente como consecuencia de un rascado intenso. La condición se puede desarrol larse tan pronto como 8 semanas de gestación, 1 pero más comúnmente se desarrol la en el segundo o tercer trimestre.2

PruritisPrurito moderado a severo es el síntoma distintivo de la condición y en muchos casos el único síntoma reportado. Ubicación y la gravedad del prurito pueden variar grandemente. La presentación más común es el prurito que es peor en las manos y los pies y se hace más intenso por la noche, sin embargo, algunas mujeres afectadas sufren de picor en otros lugares como los brazos, las piernas, el cuero cabelludo o sobre todo el cuerpo.3 En su forma más severa, puede causar prurito rascado tan intenso como para causar excoriaciones. Severidad del prurito no se correlaciona con la severidad de la enfermedad y puede preceder a cualquier resultado anormal del laboratorio.4 Ácido lisofosfatídico es aumentado como resultado de la actividad de autotaxin mayor en pacientes con la condición y puede ser un mediador del prurito ya que se correlaciona bien con la intensidad del prurito.5

Dolor en el Cuadrante Superior Derecho (CSD) con o sin la presencia de cálculos o lodo.6 Un estudio encontró que 13% de las mujeres con esta condición tienen cálculos biliares al mismo tiempo.7 Razones para el dolor en el CSD son todavía confusas.

Heces pálidas o esteatorrea8

Orina oscura3

Fatiga/malestar3

Náuseas/falta de apetito3

Depresión leve

síntoma principal

otros síntomas

La etiología de la Colestasis Intrahepática del Embarazo es compleja y no completamente entendido. Varios factores se saben o se sospecha que contribuyen.

Genética Varios genes han sido identificados que parecen contribuir a la condición. Muchos de los genes contribuyen a la funcionalidad de la proteína de exportación de sales biliares (PESP). Algunas formas de Colestasis Intrahepática del Embarazo parecen seguir un modo de herencia dominante mientras que algunos parecen seguir un modo recesivo.9,10, 1 1 Las mutaciones múltiples pueden causar una forma más severa del trastorno12 y el primer trimestre de inicio puede estar asociado con una mutación específica.13

Influencias hormonales Generalmente se ha asumido que los niveles elevados de estrógeno es responsable de contribuir a la ICP.14, 15 Sin embargo, investigaciones más recientes han encontrado que la progesterona puede ser tanto culpable.16, 17, 18 El papel de las hormonas también se apoya en la observación de que la tecnología de reproducción asistida y embarazos múltiples aumentan el riesgo de desarrollar ICP.19,20

Factores exógenos Ingesta de selenio insuficientes y embarazo durante los meses de invierno se han asociado con tasas más altas de ICP en algunas poblaciones.21 En estas poblaciones, mejoramiento de la nutrición ha sido acompañada por una disminución de la incidencia de la ICP en los meses de invierno, aunque no se ha establecido ninguna relación causal. Los pacientes con Colestasis Intrahepática del Embarazo tienen tasas más altas de colestasis.22

etiología

Total de ácidos biliares (TAB) / los ácidos biliares del suero TAB sobre 10 μmol/L indica Colestasis Intrahepática del Embarazo. Un extenso estudio de TAB en una población americana embarazada encontraron la gama superior de lo normal para ser 8.5 μmol/L.23 La sociedad de medicina materno-fetal (SMMF) estima más de 10 μmol/L a ser indicativo de ICP. Severidad del prurito no se correlaciona con la severidad de la enfermedad y puede preceder a cualquier resultado anormal del laboratorio.4 Los ácidos biliares normales no descartan una diagnosis del ICP. Si los síntomas persisten TAB debe repetirse semanalmente o quincenalmente.

Panel hepático Transaminasas están elevadas en aproximadamente el 60% de los casos y pueden dar más resultados oportunos.24 ALT se considera el más sensible de las transaminasas para el diagnóstico de la Colestasis Intrahepática del Embarazo, seguido por AST.25 Bilirrubina y GGT son normales en la mayoría de los pacientes.3

Diagnosis de la exclusión Deben excluirse otras causas de elevación de transaminasas y TAB antes de una diagno-sis de la Colestasis Intrahepática del Embarazo es confirmada. Independientemente de la causa de TAB elevada, supone un riesgo para el feto y requiere tratamiento.

diagnóstico

Colestasis Intrahepática del Embarazo parece tener un mayor riesgo de hemorragia materna.26 Las observaciones recientes de las poblaciones tratadas han demostrado que la coagulopatía es rara en este grupo,3,27 y epidural y anestesia espinal no necesariamente debe ser evitado. Todavía está acumulando evidencia, pero parece que los ácidos biliares pueden contribuir a las arritmias cardiacas maternas.28,29,30 La consecuencia materna más devastadora es prurito, la cual puede ser grave.

Parto y parto prematuro La prevalencia de parto prematuro espontáneo puede ser tan alta como 20-40% sin tratamiento activo pero parece reducirse con la administración activa.26,31 ,32,33,34,35,36 El riesgo de parto prematuro se ha demostrado en algunos estudios ser aumentado cuando Colestasis Intrahepática del Embarazo se presenta antes de la semana 30 de gestación37 y en pacientes con ICP severa (definida como > 40 μmol/L TAB)38 y aumentó aún más cuando TAB excede 100 μmol/L.39 El aumento de la incidencia de parto prematuro puede deberse al menos en parte al aumento de la sensibilidad a la oxitocina como resultado de la exposición a los ácidos biliares.40

Tinción de meconio del líquido amniótico (TMLA) En 37 semanas de gestación la incidencia de TMLA es significativamente mayor que los controles a la misma edad gestacional (17.9 en comparación con el 2.9%).41 TAB mayor se asocia con mayor riesgo de TMLA y parece aumentar linealmente.36,38,42 TMLA está asociado con casi el 100% de mortinatalidad, llevando a algunos expertos a sugerir que descubrimiento debe ir seguido de atender el parto de inmediato.43

Síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y eventos asphyxial SDR y eventos asphyxial son más comunes en CIH ajustado para la edad gestacional.37,38,44,45,46,47 Principales predictores de riesgo son la edad gestacional al diagnóstico y TAB. Estos riesgos están presentes incluso en presencia de madurez pulmonar documentada.37,48,49 Los ácidos biliares pueden entrar en los pulmones, interfiriendo con surfactante en un proceso a veces denominado ácido biliar neumonía.50,51 Aumento de ácidos biliares también pueden inducir una respuesta inflamatoria en los tejidos del pulmón.52

enfermedad materna

enfermedad fetal

Anormalidades de la señal de socorro fetal/CTG Sufrimiento fetal es frecuente en los casos de ICP (21-44%) y no aparece correlacionar bien con TAB en la mayoría de los estudios.32,33,35,37,53,54,55,56 Las arritmias más comúnmente incluyen desaceleraciones, taquicardia y bradicardia.

Nacimiento de mortinatos (muerte fetal intrauterina) Lo más preocupante de las complicaciones potenciales de la Colestasis Intrahepática del Embarazo, muerte fetal, el riesgo y los mecanismos por el cual se produce no se entiende completamente. Se sabe que muerte fetal puede ocurrir sin ninguna advertencia y no se puede predecir siempre con vigilancia fetal.57,58,59,60 En un estudio de caso, muerte fetal intrauterina ocurrió en medio de tranquilizar al control.57 Un estudio de casos ICP exclusivamente severos (definido como > 40 μmol/L) encontraron un triple riesgo significativo (1.5%) de muerte fetal,38 y dos estudios han encontrado que es más pronunciado (9.5%) cuando los ácidos biliares llegan a 100 μmol/L,39,42 en todos los casos aún con tratamiento activo. Los riesgos de muerte fetal documentado antes de la administración activa generalmente oscilan entre 10-15%,26,35 con valores extremos de hasta un 24%. El estudio retrospectivo que definió originalmente formas graves y leves de la enfermedad no alcanzó significación estadística para el nacimiento de mortinatos (una muerte fetal se observó en el grupo leve y uno en el grupo grave) no se comparan los riesgos relativos a un grupo de control "normal" que no tenía picazón durante embarazo31 y no se han realizado suficientes estudios en los casos de Colestasis Intrahepática del Embarazo leve para definir el riesgo de muerte fetal, aunque mortinatalidad se han documentado en estos casos.34,58

Etiología de la muerte fetal es mal entendida. Los ácidos biliares se han demostrado para inducir arritmias en las células del corazón fetal,61 causa vasoconstricción de las venas coriónicas62 y causa cambios en la placenta como envejecimiento prematuro. Una placenta de 37 semanas en un embarazo ICP ha demostrado tener significativamente más nudos incítales que una placenta sin ICP.64 Colestasis Intrahepática del Embarazo también se asocia con niveles disminuidos de ADAMTS-12 placental65 y disminución de la expresión 11βHSD2 placentaria66 la cual se sabe que tiene un efecto protector, evitando exposición excesiva fetal al cortisol producido maternalmente.

Medicamentos: ácido ursodesoxicólico (UDCA) se considera la primera línea de tratamiento para la ICP según lo indicado por la SMFM.24 Metaanálisis ha demostrado que la AUDC es superior a otros medicamentos para aliviar los síntomas maternos, que mejora los parámetros de laboratorio y mejora los resultados fetales.33,67,68 Hay varias investigaciones que proporcionan ideas sobre maneras en que el AUDC puede conferir beneficios para el feto. AUDC parece proteger a las células del corazón fetal de los cambios que pueden ser inducidos por ácidos biliares.61, previene cambios en la placenta que puede ser inducida por ácidos biliares63.64 y corrige la capacidad de la placenta para el transporte de los ácidos biliares del feto, por lo menos en parte vía la regulación ascendente de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP).69,70,71 AUDC también regula ascendentemente contra los efectos perjudiciales de los ácidos biliares y metabolitos de la progesterona.72 Además, AUDC confiere beneficios a la madre por proteger las células del hígado contra el daño del ácido de bilis y promueve la secreción de ácidos biliares.73 AUDC es una droga de clase B de embarazo. Se ha demostrado segura cuando es utilizada para el tratamiento de la ICP.68

Rifampin un pequeño estudio investigó el uso de rifampin en 28 casos de ICP. Cuando AUDC solo no redujo la TAB, rifampin fue introducida junto con AUDC, dando por resultado la mejora en los marcadores bioquímicos.74 Mientras que no hay efectos adversos fueron observados en este estudio, rifampin tiene un potencial para efectos secundarios graves y actualmente es una droga de clase C de embarazo.

S-adenosil-L-metionina (SAMe) se ha utilizado para tratar el ICP, pero no es tan eficaz como la AUDC. En casos donde el CIH es refractaria al tratamiento con AUDC solo, SAMe combinado con AUDC ha demostrado una eficaz combinación.75

La colestiramina no se recomienda para uso en ICP ya que no tiene ningún efecto sobre las anormalidades bioquímicas maternas y tiene una limitada efectividad en el alivio de los síntomas maternos.53,76

La colestiramina no se recomienda para uso en ICP ya que no tiene ningún efecto sobre las anormalidades bioquímicas maternas y tiene una limitada efectividad en el alivio de los síntomas maternos.53,76

tratamiento

Parto prematuro electivo ACOG y la SMFM consideran la ICP ser una indicación para la inducción temprana.24,77 En la mayoría de los casos se recomienda inducción a las 36-38 semanas dependiendo de la severidad de la enfermedad como la mayoría racimo de mortinatos entre 37-39 semanas de gestación.3,32,50,53,78 El riesgo de muerte fetal e infantil es menor con el principio de parto a las 36 semanas y el riesgo del manejo expectante sigue creciendo cada semana tras 36 semanas de gestación79. Meta-análisis encontró que la estrategia óptima para el manejo de la ICP fue entrega inmediata en la gestación de 36 semanas sin pruebas de madurez del pulmón fetal o administración de esteroides en comparación con entrega a varias edades gestacionales de 35-38 semanas con y sin pruebas de madurez del pulmón fetal o administración de esteroides.80 Un metaanálisis de 2014 concluyó que el manejo activo no es necesario en los casos de ICP dibujó escrutinio pesado para omitir un número de estudios que cumplieron los criterios de inclusión y demostró sustancialmente y significativamente mayor riesgo de parto muerto debido a la ICP y para el uso de criterios de inclusión inadecuado para el grupo control.82,83 Embarazos de gemelos complicados por ICP fueron encontrados estar en mayor riesgo de muerte fetal en gestaciones anteriores, lo cual lleva a los autores a sugerir que un parto adelantado debe considerarse.84 Dado el importante riesgo de mortinatalidad en casos donde la TAB alcanza 100 μmol/L, se ha sugerido que se debe considerar adelantar el parto en las 34-38 semanas. Un estudio de una población americana encontró que tanto moderada (definida como TAB 20-40 μmol/L) y casos graves de ICP (definidos como más de 40 μmol/L) tuvieron tasas similares de complicaciones, pero ambos grupos experimentadas bajas tasas de complicaciones cuando se acompaña de la entrega de parto en la semana.37,36 Un estudio de casos ICP exclusivamente graves en una población británica encontró que estos embarazos corren un mayor riesgo de mortinatalidad y abogar por la consideración de entrega de la semana.37,38 En Resumen, entrega de partos durante las semanas 36-37 se recomienda en la mayoría de los casos. En los casos donde los ácidos biliares son monitoreados y ICP es leve, se puede considerar entrega de parto a las 38 semanas. En casos donde hay un riesgo más alto conocido como en embarazos múltiples o pueden considerarse TAB ≥100 μmol/L, entrega de partos adelantados durante las 34-37 semanas es recomendado.

Monitoreo de TAB la mayoría laboratorios de Estados Unidos tienen una vuelta alrededor de tiempo de 4 a 7 días para los ácidos biliares, que hace difícil basar las decisiones de gestión basadas exclusivamente en TAB. Sin embargo, pruebas de TAB semanales o quincenales pueden proporcionar información útil que se puede utilizar en muchos casos a la guía de gestión, ajustar dosis de medicamentos o ajustar la entrega de parto recomendada,85 y este enfoque se ha encontrado para reducir la angustia neonatal en un estudio.86

Vigilancia fetal la efectividad de la vigilancia fetal sigue siendo objeto de considerable debate. Está bien documentado que vigilancia no puede prevenir todo mortinato.57,58,59,60 Sin embargo, vigilancia con frecuencia puede detectar sufrimiento fetal en los casos de ICP, en cuyo caso la intervención oportuna puede ocurrir.87 En la mayoría de los casos la vigilancia fetal se realiza dos veces por semana.

Complicaciones concurrentes ICP es un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional o preeclampsia.31,88 Proteinuria precede generalmente la presión arterial elevada en los casos de preeclampsia secundaria a ICP, y se sugiere la investigación rutinaria de pacientes con ICP moderado y severo.89

Cuidado de seguimiento En la mayoría de los casos los síntomas desaparecen dentro de 48 horas de entrega de parto. Hay reportes de casos donde los síntomas han durado mucho tiempo, tanto como de 82 semanas de postparto.90 Seguimiento de pruebas se recomienda para todos los pacientes a los 3-6 meses postparto.91 Si los parámetros de laboratorio no vuelven a la normalidad dentro de 6 meses, las investigaciones deben ser perseguidas para determinar si hay una condición subyacente que puede haber contribuido al desarrollo del ICP.92 Pronóstico para la mayoría de las mujeres afectadas es muy bueno. Recientemente se ha sugerido que las mujeres que sufrieron de ICP pueden ser un riesgo ligeramente mayor de desarrollar cáncer del árbol biliar, la diabetes y enfermedades autoinmunes.93 El riesgo de cáncer es probablemente una consecuencia de la relación entre la hepatitis C y el desarrollo de ICP y no un proceso de ICP en sí mismo. Un estudio grande encontró que enfermedades relacionadas con el hígado a largo plazo eran raras, con la excepción de colelitiasis y colecistitis.92 Un estudio examinó a 18 mujeres y 27 hijos varones de las mujeres que fueron afectadas por ICP en sus embarazos.

Colestasis Intrahepática del Embarazo parece tener un mayor riesgo de hemorragia materna.26 Las observaciones recientes de las poblaciones tratadas han demostrado que la coagulopatía es rara en este grupo,3,27 y epidural y anestesia espinal no necesariamente debe ser evitado. Todavía está acumulando evidencia, pero parece que los ácidos biliares pueden contribuir a las arritmias cardiacas maternas.28,29,30 La consecuencia materna más devastadora es prurito, la cual puede ser grave.

Parto y parto prematuro La prevalencia de parto prematuro espontáneo puede ser tan alta como 20-40% sin tratamiento activo pero parece reducirse con la administración activa.26,31 ,32,33,34,35,36 El riesgo de parto prematuro se ha demostrado en algunos estudios ser aumentado cuando Colestasis Intrahepática del Embarazo se presenta antes de la semana 30 de gestación37 y en pacientes con ICP severa (definida como > 40 μmol/L TAB)38 y aumentó aún más cuando TAB excede 100 μmol/L.39 El aumento de la incidencia de parto prematuro puede deberse al menos en parte al aumento de la sensibilidad a la oxitocina como resultado de la exposición a los ácidos biliares.40

Tinción de meconio del líquido amniótico (TMLA) En 37 semanas de gestación la incidencia de TMLA es significativamente mayor que los controles a la misma edad gestacional (17.9 en comparación con el 2.9%).41 TAB mayor se asocia con mayor riesgo de TMLA y parece aumentar linealmente.36,38,42 TMLA está asociado con casi el 100% de mortinatalidad, llevando a algunos expertos a sugerir que descubrimiento debe ir seguido de atender el parto de inmediato.43

Síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y eventos asphyxial SDR y eventos asphyxial son más comunes en CIH ajustado para la edad gestacional.37,38,44,45,46,47 Principales predictores de riesgo son la edad gestacional al diagnóstico y TAB. Estos riesgos están presentes incluso en presencia de madurez pulmonar documentada.37,48,49 Los ácidos biliares pueden entrar en los pulmones, interfiriendo con surfactante en un proceso a veces denominado ácido biliar neumonía.50,51 Aumento de ácidos biliares también pueden inducir una respuesta inflamatoria en los tejidos del pulmón.52

En este estudio un riesgo pequeño pero significativo de trastornos metabólicos tales como el aumento circunferen-cial de cadera o diabetes se encontró. Los embarazos en este estudio no recibieron medicación ni tratamiento acti-vo.94 Sin embargo, los dos estudios más grandes que examinaron 187 mujeres95 y 138 hombres96 nacidos de mujeres que fueron afectadas por el ICP, no encontraron ningún impacto en la salud a largo plazo de la descendencia.

Para más información, autoayuda o apoyo, por favor visite www.icpcare.org/esRevisado en Jul io del 2016 por la junta de asesoría médica de ICP Care.

referencias 1 . Berg B, Helm G, Petersohn L, Tryding N: Cholestasis of pregnancy. Clinical and laboratory studies. Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65:107-1132. Kenyon AP, Piercy CN, Girling J, et al: Obstetric cholestasis, outcome with active management: a series of 70 cases. Br J Obstet Gynecol 2002;109:282-288.3. Geenes V, Will iamson C: Intrahepatic Cholestasis of pregnancy. World J Gastro 2009;15:2049-2066.4. Kenyon et al. Pruritus may precede abnormal liver function tests in pregnant women with obstetric cholestasis: a longitudinal analysis. Br J Obstet Gynaec 2001;108:1 190-1192.5. Kremer AE, Martens JJWW, Kulik W, et al: Lysophosphatidic acid is a potential mediator of cholestatic pruritis. Gastroeneterology 2010;139:1008-1018.6 Pusl T, Beuers U: Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Diseases 2007;2:26.7. Will iamson et al: Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. Br J Obstet Gynecol 2004;1 1 1:676-681.8. Reyes et al. Steatorrhea in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 1987;93:584-590.9. Hirvioja ML, Kivinen S: Inheritance of intrahepatic cholestasis of pregnancy in one kindred. Clinical Genetics 1993;43:315-317.10. Dixon PH, Wadsworth CA, Chambers J, et al: A Comprehensive Analysis of Common Genetic Variation Around Six Candidate Loci for Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Am J Gastro 2014;109:76-84.1 1 . Savander M, Rapponen A, Avela K, et al: Genetic evidence of heterogeneity in intrahepatic cholestasis of preg-nancy. Gut 2003;52:1025-1029.12. Keitel V, Vogt C, Haussinger D, Kubitz R: Combined mutations of canalicular transporter proteins cause severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2006;131:624-629.e study. 13. Johnston RC, Stephenson ML, Nageotte MP: Novel heterozygous ABCB4 gene mutation causing recurrent first-trimester intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Perinat 2014;34:711-712.14. Reyes H: Sex hormones and bile acids in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hepatology 2008;47:376-378.15. Steiger B, Fattinger K, Madon J, et al: Drug- and Estrogen-induced cholestasis through inhibition of the hepato-cellular bile salt export pump (Bsep) of rat liver. Gastroenterology 2000;1 18:422-430.16. Bacq Y, Sapey T, Brechot MC, et al: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a French prospective study. Hepatol-ogy 1997;26:358-364.17. Bacq Y, Myara A, Brechot MC, et al: Serum conjugated bile acid profile during intrahepatic cholestasis of preg-nancy. Journal of Hepatology 1995;22:66-70.18. Abu-Hayyeh S, Ovadia C, Lieu T, et al: Prognostic and mechanistic potential of progesterone sulfates in intra-hepatic cholestasis of pregnancy and pruritis gravidarum. Hepatology, 2015;doi:10.1002/hep.2826519. Pacella G, Salsi G, Archangeli T, et al: The impact of assisted reproductive technology and chorionicity in twin pregnancies complicated by obstetric cholestasis. J Matern Fetal Neonatal Med, 2015 doi:10.3109/14767058.2015. 1051954.

Medicamentos: ácido ursodesoxicólico (UDCA) se considera la primera línea de tratamiento para la ICP según lo indicado por la SMFM.24 Metaanálisis ha demostrado que la AUDC es superior a otros medicamentos para aliviar los síntomas maternos, que mejora los parámetros de laboratorio y mejora los resultados fetales.33,67,68 Hay varias investigaciones que proporcionan ideas sobre maneras en que el AUDC puede conferir beneficios para el feto. AUDC parece proteger a las células del corazón fetal de los cambios que pueden ser inducidos por ácidos biliares.61, previene cambios en la placenta que puede ser inducida por ácidos biliares63.64 y corrige la capacidad de la placenta para el transporte de los ácidos biliares del feto, por lo menos en parte vía la regulación ascendente de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP).69,70,71 AUDC también regula ascendentemente contra los efectos perjudiciales de los ácidos biliares y metabolitos de la progesterona.72 Además, AUDC confiere beneficios a la madre por proteger las células del hígado contra el daño del ácido de bilis y promueve la secreción de ácidos biliares.73 AUDC es una droga de clase B de embarazo. Se ha demostrado segura cuando es utilizada para el tratamiento de la ICP.68

Rifampin un pequeño estudio investigó el uso de rifampin en 28 casos de ICP. Cuando AUDC solo no redujo la TAB, rifampin fue introducida junto con AUDC, dando por resultado la mejora en los marcadores bioquímicos.74 Mientras que no hay efectos adversos fueron observados en este estudio, rifampin tiene un potencial para efectos secundarios graves y actualmente es una droga de clase C de embarazo.

S-adenosil-L-metionina (SAMe) se ha utilizado para tratar el ICP, pero no es tan eficaz como la AUDC. En casos donde el CIH es refractaria al tratamiento con AUDC solo, SAMe combinado con AUDC ha demostrado una eficaz combinación.75

La colestiramina no se recomienda para uso en ICP ya que no tiene ningún efecto sobre las anormalidades bioquímicas maternas y tiene una limitada efectividad en el alivio de los síntomas maternos.53,76

La colestiramina no se recomienda para uso en ICP ya que no tiene ningún efecto sobre las anormalidades bioquímicas maternas y tiene una limitada efectividad en el alivio de los síntomas maternos.53,76

20. Gonzalez MC, Reyes J, Arrese M, et al: Intrahepatic cholestasis of preganancy in twin pregnancies. J Hepatology 1989;9:84-90.21. Reyes H, Maez ME, Gonzalez MC, et al: Selenium, zinc and copper plasma levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy, in normal pregnancies and in healthy individuals, in Chile. J Hepatology 2000;32:542-549.22. Johnston WG, Baskett TF: Obstetric Cholestasis. A 14 year review. Am J Obstet Gynecol. 1979;133:299-301.23. Lee RH, Ouzounian JG, Goodwin TM, et al: Bile acid concentration reference ranges in a pregnant Latina population. Am J Perinatology 2013;30(5):389-393.24. Studio B: Understanding Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy - Publications SMFM.org - The Society for Maternal-Fetal Medicine. Smfmorg. 2015. Available at: https://www.smfm.org/publications/96-understanding- intrahepatic-cholestasis-of- pregnancy. Accessed January 6, 2017.25. Davies MH, Silva RCMA, Jones SR et al: Fetal mortality associated with cholestasis of pregnancy and the potential benefit of therapy with ursodeoxycholic acid. Gut 1995;37:580-584.26. Reid R, Ivey KJ, Rencoret RH, Storey B: Fetal complications of obstetric cholestasis. Br Medical J 1976;1:870-872.27. DeLeon A, De Oliveira GS, Kalayil M et al: The incidence of coagulopathy in pregnant patients with intrahepatic cholestasis: should we delay or avoid neuraxial analgesia? J Clinical Anesthesia 2014;26(8):623-627.28. Ranier PP, Primessniq U, Harencamp S, et al: Bile acids induce arrhythmias in human atrial myocardium-- implications for altered serum bile acid composition in patients with atrial fibril lation. Heart 2013;99(22):1685-1692.29. Mesai MS, Penny DJ: Bile acids induce arrhythmias: old metabolite, new tricks. Heart 2013;99(22):1629.30. Biberoglu EH, Kirbas A, Kirbas O, et al: Prediction of cardiovascular risk by by electrocardiographic changes in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med 2015;28(18):2239-2243.31. Wikstrom SE, Marschall HU, Ludvigsson JF, Stephansson O: Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetal outcomes: a 12-year population-based cohort study. Br J Obstet Gynaec 2013;120:717-723.32 Fisk NM, Storey GN: Fetal outcome in obstetric cholestasis. Br J Obstet Gynaec 1988;95:1 137-1143.33. Bacq Y, Sentilhes L, Reyes HB, et al: Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. Gas-troenterology 2012;143:1492-1501.34. Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004;40:467-474.35. Recoret R, Aste H: Jaundice during pregnancy. Med J Australia. 1973;1:167-169.36. Lee RH, Kwok KM, Ingles S, et al: Pregnancy outcomes in an era of aggressive management for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Perinatology 2008;25:341-345.37. Madazli R, Yuksel MA, Oncul M: Pregnancy outcomes and prognostic factors in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Obstet Gynaec. 2015;35(4).38. Geenes V, Chappell, LC, Seed PT, et al: Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study. Heptatology. 2014;59(4):1482-1491.39. Brouwers L, Koster MPH, Page-Christiaens GCML, et al: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acids. Am J Obstet Gynec 2015;212(1);100.e1-100.e7.

40. Germain AM, Kato S, Carvajal JA, et al: Bile acids increase response and expression of human myometrial oxytocin receptor. Am J of Obstet Gynecol 2003;189:577-58241. Roncaglia N, Arreghini A, Locatelli A, et al: Obstetric cholestasis: outcome with active management. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;100(2):167-170.42. Kawakita T, Parikh LI, Ramsey PS, et al: Predictors of adverse neonatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynec. 2015;213(4):570.e1-570.e2.43. Mays JK: The active management of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Current Opinion Obstet Gynecol 2010;22:100-108.44. Rook M, Vargas J, Caughey A, et al: Fetal outcomes in pregnancies complicated by intrahepatic cholestasis of pregnancy in a Northern Califor-nia cohort. PLoS ONE 2012;7: e28343.45. Zecca E, De Luca D, Marras M, et al: Intrahepatic cholestasis of pregnancy and neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics 2006;1 17:1669-1673.46. Bacq Y, Sentilhes L, Reyes HB, et al: Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. Gastro-enterology 2012;143:1492-1501.47. Kowalski A, Janosz-Galdys I, Olejek A, et al: Correlation between serum levels of bile acids in pregnant women with intrahepatic cholestasis of pregnancy and condition of their newborns. Ginekol Pol 2014;85(2):101-104.48. Zecca E, De Luca D, Barbato, G, et al: Predicting respiratory distress syndrome in neonates from mothers with intrahepatic cholestasis of preg-nancy. Early Human Development 2008;84:337-341.49. Oztekin D, Aydal I , Oztekin O, et al: Predicting fetal asphyxia in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Archives Gynecol Obstet 2009;280:975-979.50. Zecca E, Costa S, Lauriola V, et al: Bile acid pneumonia: A “new” form of neonatal respiratory distress syndrome? Pediatrics 2003;1 14:269-272.51. Zecca E, De Luca D, Baroni S, et al: Bile acid-induced injury in newborn infants: a bronchoalveolar study. Pediatrics 2008;121:e146-149.52. Herraez E, Lozano E, Poli E, et al: Role of macrophages in bile acid-induced inflammatory response of fetal lung during maternal cholestasis. J Molec Medicine 2014;92(4):359-372.53. Shaw D, Frohlich J, Wittmann BA, Willms M: A prospective study of 18 patients with cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1982;142:621-625.54. Sheibani L, Urinak ABS, Lee RH et al: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: the effect of bile acids on fetal heart rate tracings. Obstet Gynec 2014;123:78S-79S.55. Henry A, Welsh AW: Monitoring intrahepatic cholestasis of pregnancy using the fetal myocardial performance index: a cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;46:571-578.56. Floreani A, Caroli D, Lazzari R et al: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: new insights into its pathogenesis. J Matern Fetal Neonatal Med 57 Lee RH, Incerpi MH, Miller D, et al: Sudden fetal death in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol 2009;1 13:528-531.58. Laatikainen T, Tulenheimo A: Maternal serum bile acid levels and fetal distress in cholestasis of pregnancy. Internat J Gynaecol Obstet 1984;22:91-94. 59. Alsulyman OM, Ouszounian JG, Ames-Castro M, Goodwin TM: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: perinatal outcome associated with expectant management. Am J Obstet Gynecol 1996;175:957-960.

60. Sentilhes L, Verspyck E, Pia P, Marpeau L: Fetal death in a patient with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol 2006;107:458-460.61. Will iamson C, Miragoli M, Kadir SSA et al: Bile acid signaling in fetal tissues: implications for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Digestive Diseases 2011;29:58-61.62. Sepulveda WH, Gonzalez C, Cruz MA, Rudolph MI et al: Vasoconstrictive effect of bile acids on isolated human placental chorionic veins. Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 1991;42(3):211-215.63. Shemer EW, Thorsell M, Ostlund E, et al: Stereological assessment of placental morphology in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Placenta 2012;33:914-918.64. Geenes VL, Lim YH, Bowman N, et al: A placental phenotype for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Placenta 2011;32: 1026-1032.65. Oztas E, Ozler S, Ersoy AO et al: Placental ADAMTS-12 levels in the pathogenesis of preeclampsia and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Reproductive Sciences 2015;doi:10.1 177/193371 1 1560473066 Martineau M, Papcleovoulou G, Abu-Hayyeh SA et al: Cholestatic pregnancy is associated with reduced placental 1 1βHSD2 expression. Placenta 2014;35(1):37-43.67. Carey E, White P: Ursodeoxycholic acid for intrahepatic cholestasis of pregnancy: good for the mother, not bad for the baby. Evid Based Med 2013;18(6):e55.68. Grand'Maison S, Durand M, Mohone M: The effects of Ursodeoxycholic acid treatment for intrahepatic cholestasis of pregnancy on mater-nal and fetal outcomes: a meta-analysis including non-randomized studies. J Obstet Gynaec Can 2014;36(7):632-641.69. Serrano MA, Brites D, Larena MG, et al: Beneficial effect of ursodeoxycholic acid on alterations induced by cholestasis of pregnancy in bile acid transport across the human placenta. J Hepatology 1998;28:829-839.70. Geenes V, Lovgren-Sandblom A, Benthin L, et al: The reversed feto-maternal bile acid gradient in intrahepatic cholestasis of pregnancy is corrected by ursodeoxycholic acid. Plos One 2014;9(1):e83828.71. Azzaroli F, Raspanti ME, Simoni P, et al: High doses of ursodeoxycholic acid up-regulate the expression of placental breast cancer resistance protein in patients affected by intrahepatic cholestasis of pregnancy. Plos One 2013;8:e64101.72. Estiu MC, Monte MJ, Rivas L: Effect of ursodeoxycholic acid on the altered progesterone and bile acid homeostasis in the mother-placenta- foetus trio during cholestasis of pregnancy. Br J Clinical Pharm 2015;79(2):316-329.73. Paumgartner G, Beuers U: Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology 2002;36:525-531.74. Geenes V, Chambers J, Khurana R: Rifampicin in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015;189:59-63.75. Nicastri PL, Diaferia A, Tartagni M, et al: A randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine in the treat-ment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1998;105(1 1):1205-1207.76. Heikkinen J, Maentausta O, Ylostalo P, et al: Serum bile acid levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy during treatment with phenobarbital or cholestyramine. Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 1982;14:153-162.77. ACOG.org: Nonmedically indicated early-term deliveries – ACOG. 2015. Web 10 Dec. 2015.78. Davies MH, Silva RCMA, Jones SR et al: Fetal mortality associated with cholestasis of pregnancy and the potential benefit of therapy with ursodeoxycholic acid. Gut 1995;37:580-584.

79. Puljic A, Kim E, Page J, et al: The risk of infant and fetal death by each additional week of expectant management in intrahepatic choelstasis of pregnancy by gestational age. Am J Obstet Gynecol 2015;212(5):667.e1-5.80. Lo JO, Shaffer BL, Allen AJ, et al: Intrahepatic cholestasis of pregnancy and timing of delivery. J Matern Fetal Neonatal Med 2015;28(18):2254-2258.81. Henderson CE, Shah RR, Gottimukkala S, et al: Primum non nocere: how active management became modus operandi for intrahepatic cholesta-sis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2014;211(3):189-196.82. Lee RH, Geenes VL, Will iamson C: Primum non nocere: stil lbirth rate in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2014;212(3):414.83. Will iamson C, Geenes V: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: In reply. Obstet Gynecol 2014;124(6)1210.84. Liu X, Landon MB, Chen Y, and Cheng W: Perinatal outcomes with intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. J Matern Fetal Neo-natal Med 2015;doi:10.3109/14767058.2015.1079612.85. Bull L,Vargas J: Serum bile acids in intrahepatic cholestasis of pregnancy: not just a diagnostic test. Hepatology 2014;59(4):1220-1222.86. Kowalski A, Janosz-Gladys I, Olejek A, and Bodzek P. Correlation between serum levels of bile acids in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy and condition of their newborns. Ginekologia Polska 2014;85(2):101-104.87. Ammala P, Kariniemi V: Short-term variability of fetal heart rate in cholestasis of pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1981;141:217-220.88. Martineau M, Raker C, Powrie R, Will iamson C: Intrahepatic cholestasis of pregnancy is associated with an increased risk of gestational diabe-tes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014;176:80-85.89. Raz Y, Lavie A, Vered Y, et al: Severe intrahepatic cholestasis of pregnancy is a risk factor for preeclampsia in singleton and twin pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2015;213(3)395.e1-395.e890. Aytac S, Kargili A, Turaky C: A prolonged gestational intrahepatic cholestasis: a case report. Turk J Gastroenterology 2006;17:206-208.91. Hardikar W, Kansal S, Elferink RPJO, Angus P: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: when should you look further? World J Gastroent 2009;15:1 126-1129.92. Ropponen A, Sund R, Riikonen S, et al: Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy as an Indicator of Liver and Biliary Diseases: a Population-Based Study. Hepatology 2006;43:723-729.93. Serge E: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: A risk factor for cancer, autoimmune and cardiovascular disease? Clinical Research Hep Gastro 2015;doi:10.1016/j.clinre.2015.09.00394. Papacleovoulou G, Abu-Hayyeh S, Nikolopoulou E, et al: Maternal cholestasis during pregnancy programs metabolic disease in offspring. J Clinic Invest 2013;123(7):3172-3181.95. Vimpeli T, Turunen K, Helander K, et al: Mother's intrahepatic cholestasis does not affect her daughter's health. Health 2013;5(6A):28-33.96. Hamalainen S, Turunen K, Kosunen E, et al: Men's health is not affected by their mother's