LSD

**0

ENFERMEDADES LISOSOMALES:

Características clínicas y diagnóstico

Dra. Paulina Mabe

Programa Enfermedades Metabólicas. Unidad de Neurología. Servicio de Pediatría. Hosp. de Niños Dr. Exequiel González Cortés

Servicio de Pediatría. Clínica Santa María

**0

DEFINICIÓN

▪ Errores innatos del metabolismo de los lisosomas

▪ Aproximadamente 50 enfermedades

▪ Por depósito progresivo de sustratos incompletamente

degradados

▪ Por deficiencia de las enzimas lisosomales

▪ Deficiencia de activadores enzimáticos

▪ Defectos del transporte intralisosomal

**0

FISIOPATOLOGÍA

**0

INCIDENCIA Y HERENCIA

▪ Incidencia: 1 : 4 000 a 7 700

▪ JAMA 1999; 281: 249-54

▪ Hum Genet 1999; 105: 151-6

▪ Eur J Hum Genet 2004; 12: 87-92

▪ Herencia autosómica recesiva

▪ Herencia ligada al cromosoma X

▪ Enf. de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II

▪ Enf. de Fabry

**0

CLASIFICACIÓNENF. POR DEFECTO DE GLUCOSIDASAS, FOSFOLIPASAS,

SULFATASAS, LIPASAS▪ MUCOPOLISACARIDOSIS▪ OLIGOSACARIDOSIS▪ ESFINGOLIPIDOSIS▪ MUCOLIPIDOSIS▪ GLICOGENOSIS (tipo II o enf. de Pompe)▪ ENF. WOLMAN Y ENF. POR DEPÓSITO DE ÉSTERES DE COLESTEROL

ENF. POR DEFECTO PROTEÍNAS MEMB. LISOSOMAL▪ DEFECTO LAMP2 o ENF. DE DANON

ENF. POR DEFECTO DE CATEPSINAS, PROTEASAS▪ PICNODISOSTOSIS▪ LIPOFUSCINOSIS

ENF. POR DEFECTO TRANSPORTE TRANSLISOSOMAL▪ CISTINOSIS▪ ENF. POR DEPÓSITO ÁCIDO SIÁLICO LIBRE, ENF. DE SALLA

**0

CLASIFICACIÓN CLÍNICA

RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO

▪ Con dismorfias y deformaciones óseas

▪ Con visceromegalia

▪ Con epilepsia

▪ Sin características anteriores

MIOPATÍA

VISCEROMEGALIA

DISPLASIA ÓSEA

▪ Con compromiso multisistémico

▪ Sin compromiso multisistémico

MIOCARDIOPATÍA

NEFROPATÍA

**0





▪ Con epilepsia


MIOPATÍA

VISCEROMEGALIA

DISPLASIA ÓSEA

▪ Con compromiso multisistémico

▪ Sin compromiso multisistémico

MIOCARDIOPATÍA

NEFROPATÍA

**0Retraso desarrollo sicomotor

Deterioro cognitivo y motor progresivos

Macrocefalia

Facie tosca característica

MUCOPOLISACARIDOSIS

Opacidades corneales

Infecciones respiratorias frecuentes

Miocardiopatía, valvulopatía

Hepatoesplenomegalia

Hernias umbilical e inguinales

Disostosis múltiple

CURSO PROGRESIVO

**0

MUCOPOLISACARIDOSIS: Fisiopatología

Depósito progresivo de glicosaminoglicanos por déficit enzimas

que los degradan

Heparán sulfato: sistema nervioso central

síntomas predominantemente neurológicos

MPS I, II y III

Queratán sulfato: córnea y cartílagos

opacidades corneales y alteraciones esqueléticas

MPS IV

Dermatán sulfato: miocardio, válvulas cardíacas

Valvulopatías y miocardiopatía

MPS I, II y VI

**0

MUCOPOLISACARIDOSIS: Tipos

Tipo de MPS Fenotipo Enzima deficiente GAG depositado Localización del gen

I

II

IIIA

IIIB

IIIC

IIID

IVA

IVB

VI

VII

IX

• Hurler (grave)

• Hurler-Scheie

(intermedio)

• Scheie (leve)

Hunter

Sanfilippo

Morquio

Maroteaux-Lamy

Sly

Déficit de hialuronidasa

α-Iduronidasa

Iduronato-L-sulfatasa

• Heparan-N-sulfatasa

• α-N-Ac-glucosaminidasa

• AcCoA: α-glucosamina-acetiltransferasa

• N-acetil-glucosamina-6- sulfatasa

• Galactosa-6-sulfatasa

• β-Galactosidasa

N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa

β-Glucuronidasa

Hialuronidasa

DS/HS

DS/HS

HS

QS

DS

DS/HS

Hialuronán

4p16.3

Xq28

17q25.3

17q21.1

14q o 21q?

12q14

16q24.3

3p21.3

5q11-q13

7q21.11

3p21.3

Rev Chil Nut, 31 (1): 8-16, 2004

**0

MUCOPOLISACARIDOSIS: Disostosis múltiple

Macrocefalia

Talla baja

Manos en garra

Carpo y metacarpo corto y ensanchado

Cuello corto

Xifosis dorso-lumbar

Hiperlordosis

Pectum excavatum y carinatum

**0

MUCOPOLISACARIDOSIS: Disostosis múltiple

Cráneo: diploide engrosada, silla turca

alargada (en J)

Columna vertebral: vértebras en cuña

(L1 y L2)

Tórax: costillas en forma de remo

Caderas: subluxación, lesiones similares a

la enfermedad de Perthe's, coxa valga

Huesos largos: engrosamiento de las diáfisis

Metacarpos: cortos y ensanchados

**0

MUCOPOLISACARIDOSIS: Fenotipos

Tipo

MPS

Facie

tosca

RDSM Talla

baja

Displasia

esquelética

Opacidad

corneal

Comp.

cardíaco

Hepatoesplenomegalia

I-H

I-HS

I-S

II severa

II leve

III

IV

VI severa

VI leve

VII

+++

++

+/-

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+

+

+/-

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+

+

+

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+

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++

+

+/-

+

+

+

+

++

+

++

**0

MUCOPOLISACARIDOSIS: Diagnóstico

Rx cuerpo entero: columna lateral

Análisis de mucopolisacáridos en orina

Mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos son excretados por la

orina

**0• Reacción de carbazol no detecta queratán sulfato

(MPS IV o Morquio)

• Test de Azul de Alcian (AB)

• Test de Azul de dimetilmetilen (DMB)

• Valores normales son dependientes de la edad

• Sensibilidad 100 %

• Especificidad 74.5 %

Clin Chim Acta, 345: 135-140, 2004

Cuantificación de glicosaminoglicanos en orina

**0

Test de Berry

Débil positivo

Negativo

Positivo

• Sensibilidad 93.6 %

• Especificidad 53.9 %

Clin Chim Acta, 345: 135-140, 2004

**0

KS

HSCS 4

DS

CS 6

MPS IV St MPS VI MPS III MPS I , II N

Cromatografía de glicosaminoglicanos

**0

MUCOPOLISACARIDOSIS: Diagnóstico



Mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos son excretados por la

orina

Confirmación por estudio enzimático en leucocitos, plasma, gotas de

sangre en papel filtro o fibroblastos

Estudio de portadores con análisis de mutaciones:

MPS II o Enf. de Hunter: ligado al X

Diagnóstico prenatal en corion o amniocitos

**0

MUCOPOLISACARIDOSIS: Diagnósticos diferenciales

Ganliosidosis GM1

Mucolipidosis tipo II y III

Oligosacaridosis Mucolipidosis tipo II o enf. de I-Cell

Rev Med Chil, 131: 314-319, 2003

**0

MUCOPOLIPIDOSIS TIPO II

Mucolipidosis tipo II o enf. de I-Cell

Rev Med Chil, 131: 314-319, 2003

**0

GANGLIOSIDOSIS GM1

**0



MUCOPOLISACARIDOSIS: Diagnósticos diferenciales

GangliosidosisGM1

StN

Fondo de ojo: mancha rojo cereza en

gangliosidosis GM1

Oligosacáridos en orina

Enzimas lisosomales en suero:

en mucolipidosis tipo II y III

Confirmar con análisis enzimático

**0

CUADRO CLINICO SUGERENTE MUCOPOLISACARIDOSIS

ORINA 24 HRS.

CROMATOGRAFIA DE MPSTEST DE DMB

PACIENTESIN MPS NORMAL MPS I, II

VI o VIIMPS III MPS IV

ESTUDIO ENZIMÁTICO SEGÚN PATRÓN

CONFIRMA MPSCROMATOGRAFIA DE OLIGOSACÁRIDOS

MEDICIÓN 2 ENZIMAS LISOSOMALES EN SUERO

NEGATIVO

**0





▪ Con epilepsia


**0

GAUCHER TIPO II Y III

Déficit glucocerebrosidasa

Depósito progresivo

glucocerebroside

RDSM

Deterioro neurológico progresivo

Visceromegalia moderada a severa

Apraxia oculomotora horizontal

Convulsiones

Muerte entre 1er y 2do año

en tipo II

Entre 2da y 3era década en tipo III

HIDROPS FETAL

Pancitopenia

Aumento fosfatasa ácida

Células espumosas de Gaucher en

mielograma

Confirmación por estudio

enzimático

en leucocitos o gotas de sangre

**0

NIEMANN PICK TIPO A

Déficit esfingomielinasa

Depósito progresivo esfingomielina

RDSM

Deterioro neurológico progresivo

precoz (1er año de vida)


Mancha rojo cereza 50 % casos

Ocasional antecedente de

hiperbilirrubinemia prolongada en

período RN

Muerte entre 2do y 3er año

Pancitopenia o anemia microcítica

Células espumosas de Niemann -

Pick

en mielograma

Confirmación por estudio

enzimático

en leucocitos o gotas de sangre

**0

NIEMANN PICK TIPO C

Defecto transporte intracelular de

colesterol

Depósito 2dario de esfingomielina

RDSM


Deterioro neurológico cognitivo y

motor en preescolares

Paresia mirada vertical

Convulsiones

Antecedente de hiperbilirrubinemia

prolongada en período RN

Muerte entre 1era a 2da década

**0

NIEMANN PICK TIPO C: diagnóstico

Células espumosas en mielograma

(no siempre)

Biopsia hepática: puede mostrar

signos compatibles con hepatitis de

células gigantes, colestasia, depósito

esfingomielina

Confirmación por análisis del

tráfico de colesterol en fibroblastos

(test de filipina)

**0





▪ Con epilepsia


**0

LAS LIPOFUSCINOSIS

Grupo de enfermedades neurodegenerativas producidas por

acumulación progresiva de lipofuscina, un lipopigmento

autofluorescente, en neuronas y otros tejidos

Herencia autosómica recesiva

Se presentan principalmente en la infancia y adolescencia

Incidencia 0.1 - 7 / 100.000 RN vivos. Población finlandesa 1 /

12.500

Sintomatología variable:

epilepsia de difícil manejo, deterioro cognitivo, pérdida visual

y/o atrofia cerebral

**0

LIPOFUSCINOSIS: CLASIFICACIÓN

Según edad de comienzo, curso clínico y morfología ultraestructural:

LCN1 o LCN infantil o enf. de Haltia-Santavuori

LCN2 o LCN infantil tardía o enf. de Jansky-Bielschowsky:

parece ser la forma más frecuente en Chile

LCN3 o LCN juvenil o enf. de Batten o de Spielmeyer-Vogt-Sjorgen:45 a 52% de los casos USA

LCN4 o LCN del adulto o enf. de Kufs

LCN5 o LCN infantil tardía variante finlandesa

LCN6 o LCN infantil tardía variante checa o gitana o india

LCN7 o LCN infantil tardía variante turca

LCN8 o LCN infantil tardía o epilepsia del norte

**0

LCN2 o INFANTIL TARDÍA

deficiencia de tripeptidil-peptidasa o TPP1

inicio entre los 2 y 4 años con crisis tónico-clónicas gralizadas., ausencias o crisis parciales gralizadas.

Se agrega epi mioclónica (característica)

Pérdida cognitiva

Ataxia, mioclonías

Signos piramidales y extrapiramidales

Pérdida rápidamente progresiva de la visión por atrofia óptica

Pronóstico: fallecen gralmente. 8 - 12 años

**0

LCN3 O LCN JUVENIL

2 formas

Forma clásica:

Inicio 4 a 7 años con ↓ progresiva de la capacidad visual (retinopatía pigmentaria y atrofia óptica)

Posteriormente deterioro intelectual y trastornos del habla

Crisis convulsivas tónico-clónicas gralizadas. o parciales complejas, menos frecuente mioclónicas

Forma tardía:

Inicio en la 2da década

Destacan las alteraciones del comportamiento, signos extrapiramidales y trastornos del sueño

**0

Niña, 1er hijo padres no consanguíneos, sin

antecedentes perinatales relevantes

Retraso del lenguaje

3 años crisis de ausencia prolongada. EEG

compatible con epilepsia gralizada. Inició tto.

anticonvulsivante, con buena respuesta

Simultáneo deterioro de la marcha, con

caídas frecuentes

Examen: marcha atáxica, dismetría, sind.

piramidal

LCN2 o INFANTIL TARDÍA: CASO CLÍNICO

**0Biopsia de piel axilar

Células endoteliales con

inclusiones citoplasmáticas tipo

cuerpos curvilineos laminillares y

depósitos osmiofílicos granulares

Actividad tripeptidil-peptidasa ↓↓ en

sangre en papel filtro

Evolución: epilepsia mioclónica dfícil

manejo.

Responde a lamotrigina

LCN2 o INFANTIL TARDÍA: CASO CLÍNICO

**0

LCN2 o LCN infantil tardía: Diagnóstico

EEG se altera precozmente

disfunción lenta difusa, asociada a actividad epileptiforme

multifocal y descargas de punta-onda y poliespiga-onda ictales e interictales

Fotoestimulación de baja frecuencia (1 a 2 Hz):

Regiones occipitales con puntas de alto voltaje (mayor a 200 mV), seguidas de una onda lenta que corresponde a un potencial evocado visual gigante.

Alteración desaparece con avance de patología

Electrorretinograma es anormal desde el inicio del cuadro

extinción precoz de la respuesta por alteración de conos y bastones

**0

LCN2 o LCN infantil tardía: Fondo de ojo

Retinopatía pigmentaria

Atrofia óptica

**0





▪ Con epilepsia


**0

GANGLIOSIDOSIS GM2

Esfingolipidosis producidas por

déficit de la hexosaminidasa A Tay Sachs

déficit de hexosaminidasa A y B Sandhoff

déficit activador GM2 Variante AB

Depósito progresivo gangliosido GM2 y GA2 en SNC

Herencia autosómica recesiva

Forma infantil clásica: se presentan durante 1er semestre

Rápidamente progresiva. Muerte 2do o 3er año de vida

**0

GANGLIOSIDOSIS GM2 infantil : Clínica

Se presentan durante 1er semestre

Cefaloparesia

Respuesta exagerada a los estímulos auditivos (hiperacusia)

Contacto visual pobre

Convulsiones de tipo tónico-clónicas, mioclónicas o parciales alrededor de los

12 meses

Macrocefalia pesada llamativa desde los 12 meses

Rápidamente progresiva Muerte 2do o 3er año de vida

**0

GANGLIOSIDOSIS GM2 infantil : Clínica

Gangliosidosis GM2

Gangliosidosis GM1

Sialidosis

Galactosialidosis

Niemann Pick A, B y C

Krabbe

**0

Niña, 1er hijo padres no consanguíneos,

sin antecedentes perinatales relevantes

3 meses: consulta por cefaloparesia e

irritabilidad

Examen: Muy irritable, sin contacto

visual, tendencia al opistótono, reacción

exagerada a los ruidos

Fondo de ojo: normal

EEG: hipsarritmia

Sindrome de West

ENFERMEDAD DE KRABBE: CASO CLÍNICO

**0

Aminoácidos en sangre, amonemia y ácido

láctico normales

LCR: • proteína 120 mg / dl

↑

• glucosa 60 mg / dl N

• a. Láctico 15 mg / dl N

• aminoácidos normales

Deficiencia de galactocerebrosidasa en

leucocitos

Paciente falleció a los 18 meses

ENFERMEDAD DE KRABBE: CASO CLÍNICO

**0

ENFERMEDAD DE KRABBE INFANTIL: CLÍNICA

Leucodistrofia rápidamente progresiva, autosómica recesiva

Deficiencia de galactocerebrosidasa y depósito progresivo de

galactosilcerebrósido y psicosina

Inicio 3 a 6 meses, irritabilidad marcada, dificultad para alimentarse

Sobresalto exagerado ante los sonidos, tendencia al opistótono

RDSM, pérdida de habilidades

Convulsiones, síndrome piramidal

Normocefalia o microcefalia

Contacto visual pobre

**0

ENFERMEDAD DE KRABBE INFANTIL: CLÍNICA

DIAGNÓSTICO

LCR proteína ↑↑

↓↓ galactocerebrosidasa

**0 Fenotipo mucopolisacaridosis

Rx esqueleto

Mucopolisacáridos en orina

Oligosacáridos en orina

Enzimas lisosomales en suero: mucolipidosis

En resumen....

Deterioro neurológico y visceromegaliaFondo de ojoMielograma, biopsia hepática

Deterioro neurológico y epilepsiaFondo de ojoEEGRNM cerebralBiopsia piel axilar

**0

Deterioro neurológico precoz, sin elementos específicos

Gangliosidosis GM1, Krabbe, leucodistrofia metacromática,

mucolipidosis tipo IV

Fondo de ojo

LCR

RNM cerebral

Biopsia piel axilar

En resumen....

**0

¡ Gracias !

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