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fisiopatología de lupus
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LUPUS: ASPECTOS FISIOPATOLOGICOS
Dra. LILIAN SOTO SAEZ.
Jefe de Seccin de Reumatologa HCUH
Sntomas Sugerentes de Lupus
Sospecha de Presencia de Lupus: MUJER JOVEN
Fiebre
Poliartralgias/ poliartritis
Poliadenopatia
Raynaud
Lesiones cutneas o mucosas/
alopecia
Baja de peso
Alteraciones urinarias (orina espumosa o rosada)
Disnea y dolor torcico
Amenorrea
Sntomas Somticos
Mialgias
Debilidad muscular
Fatigabilidad
Depresion
Insomnio
Vision borrosa/nerviosismo/calofrios
Erupciones , habones, rash
Raynaud, fotosensibilidad, ojo seco
Zumbidos, mareos
Disnea, anorexia
Sintomas urinarios
Diarrea/constipacion
SII
Dolor/calambres abdominales
Epigastralgia
Nauseas, vomitos, pirosis
Ulceras orales, perdida del sabor
Dificultades en pensamiento
Perdida de memoria
Cefalea
Adormecimiento/prurito
Introduccin
Enfermedad autoinmune multisistmica caracterizada por la formacin de autoanticuerpos .
Autoanticuerpos Inflamacin Clnica
Prevalencia vara en los distintos grupos tnicos y raciales
Mundial 1/1000 1600 personas
Afroamericanos, Asiticos, Latinos 1:250-500
Predomina en las mujeres jvenes 15 a 40 aos (10 mujeres / 1 hombre)
Educational Review Manual in Rheumatology, 4edicin-2007
Factores Precipitantes Lupus
Exacerbacin en Lupus
Exposicin sol
Exposicin luz UV
Infeccin
Stress emocional
Ciruga
Embarazo
Abortos
Sulfonamidas
Anticonceptivos orales??
Educational Review Manual in Rheumatology, 4edicin-2007
Criterios ARA / LES
Criterios Clasificacin de LES
1.- Eritema malar / Lupus Agudo o subagudo
2.- Eritema discoide/ lupus cronico
3.- Fotosensibilidad/ incluido en criterio 1 como rash x fotosensib,
este criterio se reemplaza por Alopecia
4.- lceras orales
5.- Artritis / Sinovitis de 2 o mas articulaciones
6.- Serositis
Pleuritis
Pericarditis
7.- Renal
Proteinuria persistente > 0.5 g/24 horas +++
Cilindros
Criterios Clasificacin de LES
8.- Neurolgicos
Convulsiones
Psicosis
/ agrega mononeuritis, PNP, sd confusional ag, mielitis
9.- Hematolgicos
Anemia hemoltica con reticulocitosis
Leucocitopenia < 4.000 por dos veces
Linfocitopenia < 1.500 por dos veces / < 1000
Trombocitopenia < 100.000
10.- Inmunolgicos
Anti- DNA
Anti. SM
Antifosfolpidos
11.- Anticuerpos Antinucleares (ANA)
Con el propsito de identificar enfermos para estudios clnicos, se dice que una persona tiene LES si cuatro o ms de cualquiera de estos criterios estn presentes, ya sea seriada o simultneamente y durante cualquier intervalo o perodo de observacin.
Estos criterios tienen 96% de sensibilidad y de especificidad.
Criterios SLICC 2012
1. ANA above laboratory reference range
2. Anti-dsDNA above laboratory reference range, except ELISA: twice above laboratory reference range
3. Anti-Sm
4. Antiphospholipid antibody: any of the following lupus anticoagulant false-positive RPR medium or high titer anticardiolipin (IgA, IgG or IgM) anti-2 glycoprotein I (IgA, IgG or IgM)
5. Low complement low C3 low C4 low CH50
6. Direct Coombs test in the absence of hemolytic anemia
Petri et al. Arthritis Rheum. 2012 August; 64(8): 26772686
Lesiones Cutaneas
http://images.google.cl/imgres?imgurl=http://www.uvs.sld.cu/clinica/galeria-de-imagenes/dermatologia/imagenes/enfermedades-del-tejido-conectivo/lupus-eritematoso/torax.jpg/fss_get/image&imgrefurl=http://www.uvs.sld.cu/clinica/galeria-de-imagenes/dermatologia/plonearticlemultipage.2006-11-07.3808142230/lupus-eritematoso-cutaneo-subagudo&usg=__Ij1ssnbSYJoPyAkRWWgKHEjHt4I=&h=480&w=640&sz=49&hl=es&start=25&um=1&tbnid=qYMlMnnJLgTafM:&tbnh=103&tbnw=137&prev=/images?q=lupus+discoide&ndsp=18&hl=es&sa=N&start=18&um=1http://www.vistamedica.com/userfiles/image/lupus-picture.gif
Lesiones Especificas
Cutneo crnico (28% de riesgo de LES sistmico) Discoide (localizado o generalizado)
Hipertrofico
Paniclitis
mucoso
Subcutneo (58%) Anular
Psoriasiforme
vesiculobulboso
Agudo (72%) Localizado (malar)
generalizado
Pronstico La tasa de sobrevida es de 75% a 90% los primeros 10 aos.
Esta en directa relacin con el grado de desarrollo y el gasto en salud de cada pas, pero las minoras tnicas de cada pas tienen peor PN
Las principales causas de muerte son la infeccin y la falla renal.
Reciente diagnstico: actividad de enfermedad
Muerte tarda: ATE, mujer 35-44 tiene 5 v IAM (Estudio Framingham)
Alta mortalidad se asocia: Dao renal
Trombocitopenia
Actividad de enfermedad (SLEDAI > 20)
Enfermedad pulmonar
Educational Review Manual in Rheumatology, 4edicin-2007
Etiologa
Gentica: 14 a 57% gemelos monocigticos
5 a 12% parientes
Factores hormonales:
mujer / hombre = 10/1
Anormalidades inmunolgicas:
LES es primariamente una enfermedad con anormalidades en la regulacin inmune. Estas
anormalidades son secundarias a una prdida de la tolerancia a lo propio, de modo que los pacientes afectados desarrollan una respuesta autoinmune
(contra antgenos propios = AUTOANTICUERPOS).
Factores ambientales:
Luz UV , VEB
Drogas: procainamida, hidralazina, isoniazida, hidantona
fenotiazinas
Cronica de hechos
Sujeto susceptible
Ambiente
Antgenos
Anormalidades del S. Inmune ( respuesta innata/ respuesta adaptativa)
SUSCEPTIBILIDAD: GENETICA , EPIGENETICA Y GENERO
LES es 10 a 20% mas frec paRientes LES
Gemelos monocigotos y deficit C1q desarrollan 90% LES, pero no el 100%
75% de todos los pactes LES todas las etnias tienen al menos un HLA que predispone a la enfermedad: HLA DR2, 3,4, 8
Tipo de Alteraciones Genticas
1. Defectos o dficit de genes (C1q, C4) Genes que aumentan la apoptosis y dficit de genes a cargo del aclaramiento de clulas y cuerpos apoptoticos (C1q)
2. Defectos en gen de C4 se relacionan a persistencia de Linfo B autoreactivos
3.Polimorfismo de nucleotido simple (SNPs) como genes cuya presencia puede contribuir a un funcionamiento anormal de cel T (ej .CD3-)
Tipo de Alteraciones
Genticas 4. Genoma Humano ha identificado varios loci con genes de susceptibilidad (de riesgo para LES) TNIP1,PRDM1,
JAZF1, UHRF1BP1, y IL10, pero solo explicaran el 15% de la heredabilidad del LES
5. Genes individuales causan mayor susceptibilidad a LES: receptores FcIIA/IIIA, IIB
6. Numero de copias de ciertos genes C4,FCGR3B y TLR7, se han asociado a expresin de LES
Genero : hechos
Cromosoma X, independiente de las Hormonas, cuando esta en doble copia, aumenta la severidad de LES (modelos Murinos)
Cromosoma X inactivo contiene residuos Hipometilados , lo que favorece la unin de regiones CpG a TLR9, activando inmunidad innata
Uno de los genes que contribuyen a LES, CD40L, se encuentra en Cromosoma X
Genero : hechos
Tanto Eg como Pg pueden contribuir
Estradiol prolonga la vida de linfo T y B autoreactivos
En 2do y 3er Trim de emb, los niveles de Eg y Pg son menores que en pactes sanas
Tratamiento con DHEA ha mostrado beneficio clnico
Epigenetica
Fenmenos ambientales que pueden modificar la expresin de los genes sin modificar la secuencia del DNA
FACTORES AMBIENTALES
Tanto la expresin gentica como el acceso de los F. de transcripcin al DNA dependen de la Metilacin del DNA y las modificaciones de las Histonas (acetilacin y metilacin)
Drogas que disminuyen la metilacin del DNA de cel T , estimulan su activacin por autoAg (hidralazina, procainamida)
Drogas que aumentan la produccin de IF
Inh de la Deacetilasa de las Histonas (Tricostatina A) puede controlar los sntomas
FACTORES AMBIENTALES
LUV altera DNA cel. Dermicas, induciendo apoptosis de
keratinocitos, permitiendo presentacin de autoAg va cpos. apoptoticos
Aumenta la unin de anticuerpos anti-Ro, anti-La y ant- RNP a los keratinocitos activados por UV.
Altera el metabolismo de los fosfolipidos de membrana celular.
Aumenta la liberacin de IL-1 desde keratinocitos y clulas de Langerhans cutneos.
FACTORES AMBIENTALES
Infecciones VEB (Molecular Mimicry con molcula Ro) activa cel B con gran produccin de Abs, sobrepasando mecanismos reguladores
Otras infecciones estimulan la produccin de grandes cantidades de IF y IF
Infecciones pueden romper algunas barreras y permitir ingreso de Abs generando reacciones cruzadas con Ags propios
IMPORTANCIA DE LOS ANTIGENOS
AutoAg pueden ser expuestos fuera de su ambiente protegido
Pactes LES presentan gran cantidad de cel. apoptoticas, cpos. apoptoticos o estos perduran mas en el tiempo (defectos de aclaramiento)
Un AutoAg es presentado en gran cantidad o en forma Inmunogenica
Molecular Mimicry
ALTERACIONES INMUNOLOGICAS : INMUNIDAD INNATA
Inmunidad innata se encuentra en tejidos que vigilan el contacto con ambiente
Sus molculas (TLR) reconocen y unen PAMPs (patrones moleculares asociados a patgenos)
Algunos fragmentos DNA bacterianos, que poseen nucleotidos CpG y de C. Inmunes, se unen a TLR9
Cel. Dendriticas Plasmocitoides, secretan gdes cant. De IF Tipo I (alfa) en infecciones virales, por la activacion de TLR7 y TLR9 (reducidas en sangre y muy aumentadas lesiones cutaneas y renales)
DNA/ antiDNA pueden unir a TLR9
ALTERACIONES INMUNOLOGICAS : INMUNIDAD INNATA
Esta Unin genera liberacin de IF desde C. Dendritica plasmocitoide, lo que aumenta la expresin de MHC I y II en monocitos, convirtindolos en CPA y liberando IL10 y BlyS que promueve maduracin de cel. B y secrecin de Ig
Estas potenciales CPA actan en activacin de cel. T
Macrfagos activados liberan citokinas Th1 que promueven la activacin de LT y LB, con secrecin de Ig (subclase patogenica )
i.e estmulos externos o internos pueden llevar a formas de cel. T autoreactivas
Trends inmunol today , sept 2010
NETosis: Neutrophil Extracelular Traps
NETosis
Neutrophil Extracel Traps
Estructuras de cromatina con pptidos antimicrobianos formados en neutrofilos con capacidad de atrapar microorganismos
Un proceso de muerte diferente a necrosis y apoptosis, resulta en liberacin de NETs
NETs contienen Ag, con ac. Nucleicos propios, por lo que pueden activar PDC y seria un mecanismo probable en LES, implicado en progresion de dao endotelial y enf. renal
Villanueva. J Inmunol 2011
Guerra et al. ART 2012
ALTERACIONES INMUNOLOGICAS: INMUNIDAD ADAPTATIVA
CPA (linfoB y MM) internalizan Ag externos o internos para procesarlos y exponer en la superficie los pptidos con MHC
La activacin LT requiere una 1 seal : unin TCR con MHC/ peptido y una 2 seal: CD86 (esta puede ser bloqueada naturalmente por CTLA4)
LT helper secretan IF, IL6, IL10, estimulando a LB a producir Abs
Wallace , NRR 2012
Autoanticuerpos
La mayor parte de los AutoAbs en el LES se dirigen contra componentes del ncleo celular y se encuentran en el 95% o ms de los enfermos. Estos son los anticuerpos antinucleares (ANA)
Algunos Abs se unen directamente al blanco (antiplaquetarios o actinina del glomrulo)
Otros Abs forman C. Inmunes patognicos con la configuracin exacta para unir al tejido blanco (piel, vasos, plaquetas, glomrulos)
Autoanticuerpos
Tambin pueden daar por ADCC (toxicidad celular dependientes de Abs) o activacin del complemento
Tienen mayor carga catinica y avidez por Ags como Laminina de glomrulo o Receptor del Glutamato en cerebro
Reconocimiento de idiotipos como patogenicos y activacin de redes I- antiI que exacerban la produccion de Abs
Autoanticuerpos
Al mismo tiempo las redes reguladoras encargadas de apagar el proceso estn defectuosas (fagocitosis de C Inmunes y cel apoptoticas)
Defecto en accin de LT CD8+ supresores y reguladores
Al activarse la inflamacin se liberan Citokinas y Ez proteoliticas , que aumenta el dao tisular
Los AutoAbs preceden inicio de sntomas entre 2 a 9 aos, apareciendo en un orden: ANA-antiDNA y SAF , por ultimo SM y RNP
Autoanticuerpos Manifestacin clnica
AntiAntinuclear Muy sensible >95%
Poco especfico: otras ETC, procesos
inflamatorios crnicos, tumores y
envejecimiento
AntiDNA doble hebra Especfico 50% a 75%. Ttulos altos
correlacionan con actividad y sugieren riesgo
de nefritis
Anti-Ro LES, sjogren, Lupus neonatal, LES cutneo
Anti-Sm Especfico para LES
Antiribonucleoprotena (RNP) S. Sobreposicin , EMTC
Anticardiolipina 30-50% LES. Se asocia trombosis y prdida
fetal recurrente
Anticoagulante lpico Dirigido contra fosfolpidos de la cascada de
coagulacin. Se asocia con trombosis y
prdida fetal recurrente.
Antihistonas Se asocia con Lupus inducido por drogas
Anti protena P ribosomal Se ha asociado con Psicosis lpica
Dao Renal
Los CI se acumulan primero en reas subendotelial y mesangial, seguido del deposito en la Mb. Basal y reas subepitaliales
CI que contienen Abs antiDNA catinicos y Abs contra C1q son muy afines al rin
Los CI pueden causar un Influjo celular que activa la cascada del C`
Dao SNC
Algunos AntiDNA tienen Reaccin cruzada con Receptores NMDA, ampliamente distribuidos en todo el Cerebro, sp, Hipocampo y Amgdala
Disrupciones de la BHE pueden permitir a estos Abs unir neuronas y destruirlas
Mayores niveles de Abs. Anti-NMDAR en LCR se ha relacionado con dficit cognitivos
CK proinflamatorias (IL-6; IF alfa; IL-1) pueden afectar la BHE
Dao Endotelial en LES
Entre las razones de mayor frec de eventos CV en LES : Abs. antiLipoproteinas, LipoProt oxidadas, HTA y Sd metablico
Cel endoteliales pueden sufrir ataque por CI y Molec inflamatorias
Cel. endoteliales injuriadas expresan molec. de Adhesin que atraen linfo y monocitos, los que infiltran espacio subendotelial
Dao Por Acs. Antifosfolipidos Estos AAF estn relacionados a perdidas fetales y
eventos tromboticos
AAF interfieren con la coagulacin a nivel de Prot C y alteran la funcin de cel. endoteliales, aumentando la expresin de Molec. de Adh, inducen Produccin de Factor Tisular y activan la agregacin plaquetaria
Las perdidas fetales estaran relacionadas a activacin de C por parte de AAF q se unen a cel. del trofoblasto (inh. del C con bajas dosis de AAS puede reducir el riesgo obsttrico en SAF)
Blancos Terapeuticos
Los blancos teraputicos
Gregersen y Jane:. NRN 2012
NEJM . Dec 1.2011