making Alzheimer’s history - Seminari Permanent de

making Alzheimer’s history

CURS DE NORMALITAT

COGNITIVA I DEMÈNCIES

Seminari Permanent de

Ciències Naturals

Fundació ACE, Febrer 2019


LA IMPORTÀNCIA DE LA

RECERCA EN LES

DEMÈNCIES

Dr. Agustín Ruiz

&

Dra. Adela Orellana



A. GENÉTICA DE LAS

ENFERMEDADES

NEURODEGENERATIVAS


• Proyecto Genoma Humano

• Genética de las Demencias

• Genómica Traslacional

• Prácticas o Portal del Genomao GeneCardso WebGestalt


Proyecto Genoma Humano

ADN: una historia que comienza hace 4500 Ma…


El martillo de Dios. AC Clarke



Schrödinger introduce la idea de un cristal

aperíodico que contiene la información

genética.


Max Delbrück y el grupo fago


R. Frankling Photo 51


El reto de la Medicina genética es la predicción de quien padecerá una patología neurodegenerativa de

antemano.

Oráculo de Delfos. Antigua Grecia

USAMOS EL ADN como base de nuestros estudios.


Proyecto Genoma Humano (HGP)

OBJETIVO

“Adquirir la informaciónfundamental concerniente a

nuestro material genético para

profundizar en el conocimiento

de la genética humana y el

papel de los distintos genes en

la salud y la enfermedad”


El sueño del Genoma

Humano

15/02/2001

Francis S. Collins, 2001


La promesa del genoma

Individualización de la praxis.

Mayor precisión diagnóstica.

Conocimiento de la etiopatogenia de las

enfermedades.

Estratificación genética de la población basada en

los factores de susceptibilidad de las

enfermedades comunes. Programas de detección

precoz, profilaxis o intervenciones presintomáticas

en poblaciones de riesgo.

Mejora de la respuesta y optimización de las dosis durante los tratamientos.


Stephen Hawking: “Dios no es necesario para la

creación del cosmos”.


Francis Collins: “Creo que Dios tuvo un plan para

crear unas criaturas con las que pudiera

relacionarse”.

Los resultados

3.000 millones de pares de bases.

33.000 genes.

Herramientas de análisis de alta

productividad.

Mapas físicos y genéticos de

máxima resolución.

>6.000 marcadores microsatélites,

6x106 SNPs (0,2% de variabilidad

interindividual).

El final del principio


Hacia una aplicación ética del conocimiento derivado de la

investigación genómica

“Diagrama del Taiji", que no siempre se ha dibujado de la misma manera. En su forma actual más conocida, la parte oscura, normalmente negra, representa el yin y la parte clara, normalmente blanca, el yang.

Yang Negación del Ser

humano desde el

arranque del programa.

Eugenesia, supresión de

caracteres y clonación.

Segregación y

discriminación de

personas en base a los

genes.

Test Fraudulentos.

Yin Reconocimiento del

programa genético

humano.

Conservación de la

diversidad y

corrección de

mutaciones.

Medicina Predictiva,

etiológica y

personalizada.

-Revolución

Terapéutica.


Genética del Alzheimer y otras

patologías neurodegenerativas


1. Herencia familiar: la mayoría de los genes

desconocidos.

2. Edad.

3. Género.

4. Nivel educativo.

5. Traumatismos craneoencefálicos.

6. Accidentes cerebrovasculares.

7. Patologías cardiovasculares.

8. etc


¿De qué factores depende el riesgo

personal de padecer un trastorno

cognitivo?


Riesgo de recurrencia en familiares

Mayor : 20-50% Menor : 20%

Componente genético

Alto Bajo

Frecuencia

1-5% de los casos 95% de los casos

Edad

Antes de los 60-65 años Después de los 65 años

DOS TIPOS DE TRASTORNOS BIEN DIFERENCIADOS

Comienzo Precoz Comienzo Tardío


Bekris et al. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010 December; 23(4): 213–227.

Cazando genes de Alzheimer en familias


El riesgo de padecer Alzheimer a lo largo de la vida está modulado por el genotipo

APOE

Genin et alia. 2011


A B

El gen APOE esta conectado con el proceso de

progresión del deterioro cognitivo ligero hasta la

demencia

Alelol rs429358 C (locus APOE), (HR=1.84 [1.64-2.04], I2=0, p=1.35 x 10-27)

CLUSTERIN rs933188:

HR 1.187 [1.054-1.32];p=0.0035

Lacour et alia. Molecular Psychiatry 2016


El gen APOE está conectado con el proceso de progresión del deterioro cognitivo ligero hasta la demencia

Buscando genes de la enfermedad de

Alzheimer

GWAS


La era de los rastreos geneticos

buscando nuevos genes de Alzheimer

comienza a dar resultados hace diez

años (2009)


n=16675

n=7360

n=9777

n=2470

Adapted from Seshadri et al 2010, JAMA.


Investigación genética en marcha:

40 genes descubiertos

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

Pre-GWAS 1st.Gen.GWAS

2009 (GWAS) 2010-2013 IGAP

Moreno-Grau & Ruiz. Expert Rev. Mol Med (2016)

Tamaño Muestral


Nuevas ideas que ha aportado la investigación genética

ATP5H/KCTD2

TRIP4

ZNF3?

MTCH2?

NDUFS3?

Energyphysiology

and deprivation

PLD3?

SORL1

PTKB2

SLC24A4/RIN3

KCTD2

TREM2

HLA-DRB5

INPPD5

IGHV1-67

Cytoskeketonand cellular

adhesion

BIN1

CD2AP

CASS4

FERMT2

PTKB2

NME8

Ion ChannelFunctions

TranscriptionProteins

CELF1

TRIP4

ZCWPW1

or ZNF3?

Neuronal Development

&Cell Survival

MEF2C

EPHA1

INPP5D

TP53INP1

X

X

Seshadri et al. 2010. JAMA

Lambert et al. 2013. Nature genetics

Scott Price et al. 2014. PLoS One Fundació ACE, Febrer 2019

30

(Kunkle et alia. Nature Genetics en prensa)

Resultados emergentes del consorcio IGAP: Meta-

analysis of genetic association with diagnosed

Alzheimer's disease identifies novel 2 risk loci and

implicates Abeta, Tau, immunity and lipid processing


Medicina Traslacional: del gen al

tratamiento


Documento EUPATY sobre Medicinatraslacional

https://www.jasondavies.com/wordcloud/https://www.eupati.eu/es/estudios-no-clinicos/medicina-traslacional/

“La medicina traslacional promoverá el flujo deinformación del laboratorio a la clínica y, de la mismaforma, debería promoverse de la clínica de vuelta allaboratorio.” Esto significa que la medicinatraslacional es un concepto bidireccional.


https://www.jasondavies.com/wordcloud/

https://www.eupati.eu/es/estudios-no-clinicos/medicina-traslacional/

“La medicina traslacional transforma los

descubrimientos científicos que surgen del

laboratorio, los estudios clínicos o de población

en nuevas herramientas y aplicaciones clínicas

que mejoren la salud de las personas reduciendo

la incidencia de la enfermedad, la morbilidad y

la mortalidad”.

Hutton J. “Transforming Translation – Harnessing Discovery for

Patient and Public Benefit”. NCI. NIH. USA.


T1: abarca el desarrollo de nuevas pruebas

diagnósticas o intervenciones en la clínica. 98%

T2: evalúa la utilidad clínica del candidato.

Aplicaciones genómicas en la práctica clínica.

T3: incluye estudios que evalúan la implementación e

integración de la genómica en la práctica clínica

habitual.

T4: evalúa la población. Impacto en la salud de la

medicina genómica. Ejemplo: Estaría realizando

vigilancia a nivel nacional para evaluar cómo el la

implementación de una prueba genómica particular ha

afectado a la población. Schully & Khoury, Applied & Translational Genomics 3 (2014) 82–83

Etapas propuestas


¿Preparados para unainvestigación traslacional efectiva?


Del gen CFTR a los correctores de mutaciones. 28 años

de investigación traslacional en Fibrosis Quística

Roemens et. al. Science. 1989 Sep 8;245(4922):1059-65

Riordan et al. Science. 1989 Sep 8;245(4922):1066-73

Kerem et al. Science. 1989 Sep 8;245(4922):1073-80.

2017


Del gen SMN a Nusinersen: 22 años de medicina traslacional

Finkel et al. N Engl J Med 2017; 377:1723-1732


Genómica y Demencias. ¿Preparados para una

investigación traslacional efectiva?

Heterogeneidad, complejidad y también una

historia de dogmatismos. La madre del cordero…

D. J. Selkoe, Neuron 6, 487,1991.

J. A. Hardy, G. A. Higgins, Science 256, 184, 1992.

Hardy & Selkoe, Science 297, 353-356, 2002

Goate et al. Nature. 1991 Feb 21;349(6311):704-6.

Saunders et al. Neurology 43: 1467-1472, 1993.

Serrington et al. Nature 375: 754-760, 1995.

Levy-Lahad et al. Science 269: 973-977, 1995.

Rogaeva et al. Nature Genetics. 39: 168-177, 2007.

Seshadri et al. JAMA. 12;303(18):1832-40, 2010.

Jonsson et al. New Eng. J. Med. 368: 107-116, 2013.

Lambert et al. Nature Genetics. 45(12):1452-8, 2013.

Sims et al. Nature Genetics. Sep;49(9):1373-1384, 2017

Salloway et al. N Engl J Med 2014; 370:322-333


El paradigma de la mutación ártica de APP. (E693G)

Tal vez tengamos que revisitar el mecanismo de las mutaciones, la

función fisiológica de APP o priorizar el factor genético más común que

afecta a los pacientes con Alzheimer (APOE).

“Clinical history was typical for AD, with a slow,insidious progression and decline in memory forrecent events as the first presenting symptom. Signs ofstrokes or vascular lesions were not found on brainimaging in seven investigated patients”Nilsberth et al. Nat Neurosci. 2001 Sep;4(9):887-93

“In conclusion, the Arctic APP mutation generated aunique type of AB neuropathology which differed fromother intra-AB mutations. Some neuropathologicallesions of AD were found, but not neuritic plaques.Instead there was an abundance of targetoid plaqueswhich did not appear to elicit much tissue reaction.Perhaps, considering their sheer abundance, suchlesions could still partly contribute to neuronaldysfunction…Thus, the formation of neuritic plaqueswith an amyloid core is not a prerequisite for thedevelopment of Alzheimer’s disease”.Philipson et al. Neurobiol Aging. 2012 May;33(5):1010.e1-13

¿Preparados para hacer un cambio de paradigma efectivo?


¿Preparados para hacer un cambio de paradigma efectivo?

El consorcio BRAINSTORM


Datos de enriquecimiento tisular

obtenidos por el consorcio BRAINSTORM



Hacia una medicina traslacional efectiva de los datos genómicos obtenidos de demencias

Buscando Genes: 40 regiones del genoma disponibles.

APP, APOE, PS1, PS2, SORL1, CLU, PICALM, CR1, MS4A cluster, ABCA7, EPHA1, BIN1,

TREM2, PLCG2, ABI3…

Buscando mecanismosmoleculares

Buscandofenotipos celulares

y modelostraslacionales

TRATAMIENTO


Buscando Genes: el paradigma de FTO


Buscando mecanismos moleculares: identificando las

redes funcionales de causalidad.

La bioinformática como herramienta esencial


Kleideinam et al. (en preparación)

Identificando mecanismos causales de la Enfermedad de Alzheimer


Mensajes para una audiencia inquieta

1. La revolución genómica de la medicina está en marcha.

2. Existen un número indeterminado de loci por descubrir vinculados a

demencia.

3. Sólo comprendiendo los defectos moleculares que generan las

variantes genéticas se puede hacer una investigación traslacional

efectiva.

4. La traslación más efectiva se consigue corrigiendo los genes más

frecuentes.

5. La bioinformática, la multiómica y el análisis integrativo pueden

ayudar a descubrir las rutas causales más importantes asociadas a la

demencia.

6. Se necesitan modelos biológicos que se trasladen correctamente

durante los ensayos clínicos. Los desarrollos en modelos transgénicos

no parecen estár funcionando bien.

7. El uso de la edición genética y de las células totipotentes inducidas

puede producir una revolución en la modelización de la demencia.


Práctica 1

Usamos el portal del genoma humano.

https://genome.ucsc.edu/

https://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway


https://genome.ucsc.edu/

https://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway

Práctica 2

Usamos GeneCards para acceder a métodos,

tecnologías y reactivos para buscar información

enlazada y profundizar en la función de los genes.

https://www.genecards.org/


https://www.genecards.org/

Práctica 3

Usamos Webgestalt para saber si un grupo de genes tienen una función predominante (estudios de

enriquecimiento y relaciones entre genes). APP

PSEN1

PSEN2

SORL1

MAPT

PICALM

CLU

MS4A4A

SORL1

APOE

PLCG2

TREM2

ABI

ADAM10

ACE

ATP5H

TRIP4

CR1

PLD3

CD33

TP53INP1

EPHA1

ABCA7

CD2AP

CASS4FERMT2

http://www.webgestalt.org/


http://www.webgestalt.org/

Gracias por su atención


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